右美托咪定用于神经病理性疼痛治疗的研究进展.pdf

临临床床医医学学右美托咪定用于神经病理性疼痛治疗的研究进展林颖崔淑侠徐梦颖李敬宇燕兴梅武利栓(.内蒙古医科大学研究生院呼和浩特 .内蒙古医科大学第二附属医院麻醉科呼和浩特):/基金项目:内蒙古自治区自然科学重点项目()通信作者:崔淑侠:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:神经病理性疼痛()是最强烈的慢性疼痛类型之一也是临床上亟待解决的一大难题主要表现为针刺样、烧灼样或电击样疼痛严重影响患者的生活质量 目前临床上多采用阿片类药物进行治疗但由于其耐药性和普遍存在的不良反应其治疗效果甚微 右美托咪定()是一种高选择性 受体激动剂可通过多种机制发挥神经保护作用如抗交感活性、抑制细胞凋亡、抑制氧化应激及减轻炎症反应等 深入研究 协同治疗 的相关机制可为进一步治疗 提供新思路关键词:神经病理性疼痛右美托咪定镇痛 .:.:().().:神经病理性疼痛()是由于躯体感觉系统原发性损害或功能障碍所致的一种慢性、致残性疼痛属于慢性疼痛的一种在临床上也较为常见 右美托咪定()是一种高效、高选择性 受体激动剂可有效减少麻醉剂用量维持血流动力学稳定且具有轻度的呼吸抑制作用能够提高患者术后认知能力成为临床上广泛应用的麻醉辅助类药物 年 因其优越的镇静能力被批准用于非气管插管患者和围手术期治疗 的镇痛作用显著在临床上用于多种复杂性疼痛的治疗以及多模式镇痛 可通过多种机制对炎症以及急性伤害性和神经性疼痛发挥镇痛和抗炎作用 随着对其作用机制的深入研究 神经保护的特性也逐渐被学者们关注发现其可用于辅助治疗 研究表明在 常规治疗的基础上复合 不仅可以达到较为满意的镇痛效果还能减少阿片类药物不良反应的发生从而缓解患者的临床症状提高患者的生存质量 现就 用于 治疗的研究进展进行综述医学综述 年 月第 卷第 期 的药理作用.药动学 可通过肌内注射、静脉注射、滴鼻等方式给药但由于首过效应明显口服利用度低因此常用的给药途径是静脉注射或肌内注射 几乎完全被生物转化极少以原型从尿液和粪便中排出 肝功能受损患者的 清除率低于正常者在应用时应适当减量 虽然肾功能受损不会影响 的清除率但由于其大多数代谢产物经尿液排出长期输注可能会造成蓄积 在治疗剂量范围内呈现剂量依赖性低白蛋白血症、终末期器官损伤、血流动力学改变及心排血量减少均可能导致药物在个体间的差异.作用机制 是 肾上腺素能受体和咪唑受体激动剂其受体选择性()为 而可乐定的受体选择性()为 且 的受体亲和力比可乐定强避免不良反应的同时其药动学也更易预测 因此选择半衰期短且对 肾上腺素能受体高效高选择的 具有更广阔的应用前景 人体内的 肾上腺素能受体包括、和肾上腺素能受体广泛分布于中枢神经系统、外周神经系统、自主神经节和其他器官组织 不同亚型的 肾上腺素能受体具有不同的功能肾上腺素能受体参与镇静、镇痛、癫痫调节和抗交感活性等 肾上腺素能受体主要分布于血管平滑肌在外周产生静脉收缩的作用进而升高血压 肾上腺素能受体参与应激反应、调节儿茶酚胺的释放 是 肾上腺素能受体的高效激活剂两者结合后可抑制 物质的释放可起到直接镇痛作用 的概念及发生机制 是由于躯体感觉系统原发性损害或功能障碍而导致的一种慢性和致残性疼痛 可伴随各种慢性疾病如病毒感染(带状疱疹)、自身免疫性疾病、癌症和代谢紊乱(糖尿病)根据潜在病因和特定病变的解剖位置 主要可分为中枢 和周围 周围 是由于伤害性感受传递相关的外周无髓 纤维和有髓 纤维的缺血性、创伤性、炎症性、感染性、代谢性或压迫性损伤引起的如三叉神经痛、糖尿病周围神经痛、带状疱疹后神经痛和肿瘤压迫引起的神经病变 中枢性疼痛综合征的特征是由中枢神经系统疼痛传导通路功能障碍或损伤引起的原发性疼痛主要涉及脑血管病、脊髓创伤等 不同类型的 存在相同或相似的发病机制 目前 的发生机制尚未完全阐明被广泛接受的 产生和维持的机制包括神经损伤后引起的中枢敏化和外周敏化持续性外周伤害刺激输入可使脊髓释放兴奋性神经递质包括 物质、兴奋性氨基酸及 等兴奋性氨基酸作用于 甲基天冬氨酸受体致使神经元过度兴奋诱发中枢敏化同时当神经出现病变或损伤后脊髓背角抑制中间神经元活动减弱对伤害性反应增强促进中枢敏化 有研究发现脊髓背角的小胶质细胞和神经元可通过膜表面的 样受体触发免疫应答活化后产生的白细胞介素()、肿瘤坏死因子 和 趋化因子配体 等能够介导中枢敏化从而诱发 的痛觉过敏外周敏化指伤害性神经元对传入信号的敏感性增强是 发生的重要机制 在神经损伤后的相应部位会产生自发放电这种大量的异常电位与、等离子通道的异常活动相关 研究发现外周神经损伤后交感神经末梢会出现出芽增生并形成篮状结构成为 的形态学基础 神经损伤后芽生部位会出现自发同步簇状激活的独特电活动引发疼痛行为 另外组织发生损伤后会刺激免疫细胞释放促炎性细胞因子同时兴奋交感神经两者均可直接增强痛觉敏感性 非编码 是 的重要调节因子 实验研究发现周围神经在损伤或刺激后可见广泛的非编码 异常表达这些异常表达与慢性疼痛发展过程中的 密切相关 治疗 的相关机制及临床证据 的镇痛机制尚未完全明确但主要机制可能为蓝斑是疼痛产生的重要部位可被不良刺激激活 能通过激活蓝斑的下行抑制系统发挥镇痛作用经 处理过的小鼠其机械痛和热痛阈值明显升高且剂量不同镇痛机制也不同 脊髓 受体也参与疼痛的产生 作用于脊髓后角的突触前、中间神经元突触后膜的 受体抑制信号转导的动作电位减少伤害性神经信号传递 从而减轻患者疼痛 还可通过抑制脊髓背角胶质细胞肥大和激活胞外信号调节激酶信号通路以及下调卫星胶质细胞的激活等发挥镇痛作用医学综述 年 月第 卷第 期 炎症反应是神经损伤的重要机制 能够通过抑制炎症反应发挥神经保护作用 等发现 可通过激活 肾上腺素能受体信号通路降低炎症细胞因子水平 有研究证实 可通过上调 尼古丁乙酰胆碱受体和下调 样受体 的表达减轻神经损伤 还可直接抑制交感神经从而减少促炎性细胞因子的释放此外还可以通过下调核因子 信号通路降低脓毒症患者肿瘤坏死因子、的水平从而发挥抗炎作用 研究证实 可以作用于细胞膜离子通道抑制 内流减轻神经损害临床上 的治疗手段较多包括药物、微创、针灸、理疗、手术以及心理治疗等方法但最基本、最主要的治疗手段还是药物治疗 在新版的治疗指南中将去甲肾上腺素再摄取抑制药、通道调节剂、三环类抗抑郁药等作为治疗的一线用药将阿片类药物和曲马多作为二线用药 虽然目前文献报道 对疼痛治疗仅起到支持作用但 联合其他镇痛药物的应用方式带来了新的启发可有效促进疼痛的治疗和改善.联合治疗癌性 癌性 多是由于肿瘤本身、合并症及相关治疗造成的神经直接损伤 晚期癌症患者 发生率极高使患者长期处于极大的痛苦中在严重影响生活质量的同时也对治疗造成了干扰 癌痛的机制是多方面的因此单一用药往往不能起到良好的镇痛效果 近年来多模式镇痛在疼痛控制中广泛应用联合不同作用机制的镇痛药物在发挥有效镇痛的同时还可以减少单一用药的剂量减少不良反应发生 万利芹等进行了 复合亚麻醉剂量氯胺酮静脉自控镇痛治疗癌症患者 的临床观察表明 联合其他镇痛药物对晚期癌性患者是安全有效的 有研究发现 联合吗啡静脉自控镇痛能够有效缓解晚期癌痛患者疼痛 应用低剂量 既可避免大剂量应用导致的过度镇静又可减少镇痛药的剂量间接减少药物副作用发生同时增强患者的舒适度 这些研究为改善晚期癌痛患者生存质量提供了重要的理论依据.联合治疗带状疱疹后神经痛带状疱疹由水痘带状疱疹病毒再活化引起发病率为.其中 遗留有神经痛表现为受累神经区域的剧烈疼痛 带状疱疹后神经痛是一种病因明确但发病机制尚不明确的疼痛综合征其发病机制可能与周围或中枢神经发生生理性病变以及免疫功能下降等因素有关 神经阻滞和药物治疗是临床上常用的治疗手段但不良反应较多治疗效果甚微 对于带状疱疹后神经痛的治疗效果已有论证 赵戈等研究分析了椎旁阻滞联合 治疗带状疱疹后神经痛的临床效果将 例带状疱疹后神经痛患者分为对照组和 组对照组采用椎旁阻滞进行治疗 组在对照组药液的基础上增加(/)结果显示与对照组相比 组的视觉模拟评分法评分明显降低且/显著升高 由此可见 有效减轻患者疼痛的同时还有助于恢复患者的免疫功能从而达到快速康复的目的 钟可等将 例带状疱疹后神经痛患者随机分为对照组和观察组对照组进行神经阻滞和加巴喷丁等常规治疗观察组于常规治疗后静脉泵入 预给量(./)后连续 持续静脉泵入泵入速度./()结果显示观察组视觉模拟评分法评分低于对照组 评分高于对照组同时观察组 水平低于对照组亮氨酸脑啡肽水平高于对照组 提示 可能通过降低 水平提高亮氨酸脑啡肽水平起到镇痛作用 联合常规治疗在增强治疗效果的同时还能减少药物不良反应的发生改善患者生活质量.联合治疗三叉神经痛 已有临床病例报道在治疗三叉神经痛的术中或术后应用 联合其他镇痛药物可起到良好的镇痛镇静效果同时还可减少不良反应的发生 动态痛觉超敏是一种非伤害性轻微触碰刺激作用于皮肤即产生疼痛的病理反应也是临床上 患者常见的诱发因素动态痛觉超敏的典型病例为三叉神经痛患者在吹风、刷牙、穿衣时与皮肤接触即可引发剧烈的疼痛 目前临床一线药物在治疗动态痛觉超敏方面效果欠佳因此迫切需要新的应对策略 内侧前额叶皮质是大脑皮质一高度异质化结构参与慢性疼痛的调控和形成 三叉神经痛动物模型研究发现单次 腹腔注射可有效缓解小鼠三叉神经分支眶下神经进行选择性结扎后画刷轻触刺激诱导的双侧原发性和继发性动态痛觉超敏反应并有效抑制医学综述 年 月第 卷第 期 伴随的双侧内侧前额叶皮质神经元兴奋性增加因此 有望成为缓解三叉神经痛患者动态痛觉超敏的一种新型效治疗方式.联合治疗糖尿病()是临床上常见的 也是困扰糖尿病患者的诸多慢性并发症之一 临床上以远端对称性多发性神经病变最具代表性同时也可以表现为双侧肢体疼痛、感觉异常、麻木以及腱反射减弱等 发病机制复杂且相互作用患者血糖的不稳定变化也是发病的重要因素 治疗 的相关动物实验研究较多 可改善神经细胞损伤减轻 模型大鼠的疼痛可通过抑制脊髓胶质细胞活化减少炎性物质释放还能抑制嘌呤受体/核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 通路的激活该通路参与促炎性细胞因子 的产生 神经损伤后周围神经系统中的微(/)表达模式证明 在疼痛机制中发挥重要作用 在高葡萄糖诱导的 细胞损伤期间以剂量依赖性方式发挥神经保护作用其可恢复细胞活力并抑制高糖处理的 细胞中的乳酸脱氢酶、胱天蛋白酶 活性以及活性氧产生和细胞凋亡在高糖处理后 在 细胞中显著上调并被证明是 的作用靶点 通过调节/维生素 受体轴在高血糖下对 细胞显示出神经保护作用 配体及其激活 信号通路也参与 型糖尿病的发生发展及相关并发症发生的重要调节过程 小 结 具有镇静镇痛、器官保护等优势且可有效缓解患者的应激反应维持呼吸循环的稳定在临床实践中具有广泛的应用前景 同时 在治疗 方面的优势也逐渐显露为临床实践提供了新的选择 然而该药物在治疗 方面的研究主要局限于动物实验未来基于大量临床前实验可以准确评估该药物的有效镇痛机制和对人体神经保护的确切治疗效果 同时应密切关注 临床使用中的相关不良反应及时评估镇痛效果加强随访应用循证医学证据进行论证为 治疗 积累宝贵的临床经验指导临床治疗确保合理用药参考文献 杜涛袁文茜曹伯旭等.慢性神经病理性疼痛.中国疼痛医学杂志():.:.():./.():./.():.:.():.张应涛张庆田杰利等.七氟烷联合右美托咪定对腹腔镜下子宫肌瘤切除术患者生命体征、血清炎性因子和疼痛介质 物质、前列腺素 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