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659中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5结核疫苗及免疫策略研究进展徐海丽，毛俊杰*，刘红梅*，秦 刚关键词：结核疫苗；治疗；预防；结核病中图分类号：R378.911 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 （2023）05-0659-08DOI:10.16718/j.1009-7708.2023.05.022Research advances of tuberculosis vaccine and immunization strategyXU Haili,MAO Junjie,LIU Hongmei,QIN Gang（Department of Infectious Diseases,Affiliated Hospital of Nantong University,Nantong Jiangsu 226001,China）综述 基金项目：中国学位与研究生教育学会研究课题（2020ZDB55）。作者单位：南通大学附属医院感染科，江苏南通 226001；*公共卫生学院；*研究生院。第一作者简介：徐海丽（1997），女，硕士研究生，住院医师，主要从事传染病基础和临床研究。通信作者：秦刚，E-mail：。世界卫生组织（WHO）发布的2022 年全球结核病报告，预计 2021 年全球约 1 060 万人感染结核病；我国新发结核病患者为 78 万，发病率为 55/10 万，在 30 个结核病高负担国家中，我国位居第三 1。作为高发病率国家，我国应充分做好结核病防治工作。但多重耐药、广泛耐药和全耐药菌株的出现，大大增加了我国结核病负担。为早日根除结核病，研发多效的疫苗包括预防感染（POI）、预防疾病（POD）、预防复发（POR）、缩短治疗时间的治疗疫苗2至关重要。1 疫苗抗原靶点由 T 细胞介导的细胞免疫（CMI）对结核病的发病、演变及转归有着决定性的影响，因此疫苗设计的靶点应集中在激活结核分枝杆菌（Mtb）特异性 CMI。巨噬细胞与树突状细胞吞噬 Mtb 后通过主要组织相容复合体和呈递抗原，产生不同类型的细胞因子以激活 CMI。Mtb 输出不同毒性因子破坏细胞的抗菌反应，其分泌蛋白如早期分泌性抗原靶 6（ESAT-6）、MPT64、CFP-10、TB10.4、Mtb8.4、Hsp 复合体等起着重要作用。可诱导宿主特异性 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、细胞毒性 T 细胞的增殖及大量 IFN-、TFN-等细胞因子在 CMI 中发挥作用，能介导持久的免疫反应。抗原 Ag85 复合物由 3 种相对分子质量十分接近、抗原性有交叉的蛋白质 Ag85A、Ag85B 和 Ag85C组成，在 Mtb 细胞壁合成过程中发挥重要作用，还能黏附于 T 细胞表面，可作为细胞毒作用的靶抗原。PE/PPE 家族蛋白与 Mtb 的毒力相关，影响抗原呈递和宿主细胞凋亡，如 Rv1813、Rv2608、Rv3619 等；Mtb 感染在缺乏必需营养物质时，转变到无复制的“休眠”状态，在休眠操纵子（DosR）的调节下表达 DosR 家族蛋白以维持潜伏感染（LTBI），如 Rv2660、Rv1913 等。抗原是疫苗中的重要组分，也是疫苗开发成功的重要因素 3-6。2 疫苗2.1 减毒活疫苗减毒活疫苗是指病原体经过一系列处理之后，失去或明显降低毒力，但保留免疫原性。目前临床阶段的有卡介苗（BCG）、rBCGVPM1002 及MTBVAC，后两者已进入了期临床试验，其中VPM1002 表现出与 BCG 相同的免疫原性，是最有希望取代 BCG 的疫苗。BCG 由牛分枝杆菌连续传代培养，是最经典的结核疫苗。过去第 9 版传染病学描述 BCG 尚不足以预防感染7，但一项660中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5研究发现在 1 011 名 BCG 初免儿童中有 123 名、393 名未接种 BCG 组中有 116 名发展为 LTBI，估计 BCG 预防 LTBI 的有效率（VE）为 59%（P 0.000 1），证明可以预防 Mtb 感染 8，一项荟萃分析指出 BCG 对所有结核病的总 VE 为 18%（aOR 0.82，95%CI 0.740.91）。在有死亡率数据的四项研究中，BCG 对死亡有显著保护作用（aOR 0.25，95%CI 0.130.49）9。1995 年，WHO 发布声明认为 BCG 再接种的效果无法得到证实，不予提倡，我国在 1997 年停止了 BCG 的再接种政策，只有南非和印度等国家还在实施。一项 BCG 再接种试验发现 H4：IC31 组的结核感染 T 细胞检测（QFT）持续转化率为 8.1%，BCG 组为 6.7%，而对照组为 11.6%。H4：IC31 疫苗和 BCG 均未阻止初始 QFT 转化，有效点估计分别为 9.4%（P=0.63）和 20.1%（P=0.29）。但 BCG 降低了 QFT 的持续转化率，VE 为 45.4%（P=0.03）10；现还有一项试验进行中。近几年，BCG 不同接种方式的免疫原性研究是一个研究热点，一项动物实验表明静脉注射 BCG 显著提高全身和肺组织特异性 T 细胞，与未接种组相比，BCG 组的生存率显著提高而肺部病灶明显减少11。另一研究热点是 rBCGVPM1002 疫苗，由马克斯 普朗克（Max Planck）感染生物学研究所开发，在 BCG 的基础上，将可触发细胞自噬和凋亡，限制细菌生长的单核李斯特菌的溶血素 O 编码基因取代尿素酶 C 编码基 因12。一项试验发现 BCG 和 VPM1002 产生细胞因子的细胞谱相似，VPM1002 组的 IFN-水平中位数在第 6、12 周（112.284 ng/L 对 338.893 ng/L，P=0.000 5；48.226 ng/L 对 170.425 ng/L，P 0.000 1），第 6、12 月（14.135 ng/L 对 35.994 ng/L，P=0.0033；0 ng/L 对 29.970 ng/L，P=0.000 8）时低于 BCG 组，BCG 组在接种 6 周后所有时间点，IFN-水平较基线增加的幅度高于 VPM1002（P0.01）；但两者都具有良好的免疫原性与安全性，与其他几项实验结果相同13-14。目前两项评估 VPM1002 在不同人群中不同效应（POI、POR、治疗）的试验进行中。MTBVAC 疫苗由萨拉戈萨大学巴斯德研究所（University of Zaragoza，Pasteur Institute）研发，包含除毒力基因 phoP 和 fadD26之外 BCG 中的所有 Mtb 基因 15。作为 POI 疫苗，一项试验发现 MTBVAC 在婴儿中诱导了长达一年的特异性 CD4+T 细胞免疫，且在最高剂量组显著高于BCG组。第180天时，低剂量组有3名（38%），中剂量组有 6 名（75%），而 9 名高剂量组有 7 名（78%）出现 IGRA 转化，而 7 名 BCG 组中没有出现 IGRA 转化，说明 MTBVAC 具有可接受的反应原性，支持更大的安全性和有效性试验 16。2.2 灭活分枝杆菌疫苗包 括 VaccaeTM、Mycobacterium indicus pranii（MIP）、DAR-901 及 RUTI。其中我国研发的灭活母牛分枝杆菌 Vaccae 现已成为第二个在我国上市的结核疫苗。由美国达特茅斯希区柯克（Dartmouth-Hitchcock）医学中心研发的灭活非结核分枝杆菌 DAR-901，作为 POI 候选疫苗，停留在一项期临床试验，证实了 3 剂系列 DAR-901 的安全性和耐受性，但发现 6.0%DAR-901组和 5.8%对照组出现为 IGRA 阳性，两组新发感染的主要终点没有差异（P=0.89），而后发现10 名 DAR-901 组与 5 名对照组 IGRA 持续性阳性。两组持续性感染时间的次要终点也没有差异（P=0.20），证明 DAR-901 不能阻止初始或持续的IGRA 转化，能否预防感染有待思考 17。由印度国家免疫研究所（National Institute of Immunology）开发的治疗疫苗 MIP 已完成期临床试验，发现MIP 与对照组相比，第 4 周痰培养转化率为 67.1%（P=0.000 2，95%CI 1.312.64），且后续访视中发现有显著增加的趋势。第 39 周时 94.2%的患者出现痰培养转阴，而对照组为 89.17%。即使在校正 P 值后，这种差异仍有统计学意义（P=0.02，95%CI 1.063.75），提 示 MIP 可 持 续 清 除 细 菌 18。RUTI由缺氧或应激条件下生长的 Mtb 解毒片段与脂质体制成，是基于 Mtb 提取的多抗原疫苗，与短期抗结核化疗结合共同治疗结核病。一项试验纳入正在接受预防性治疗的 LTBI，伴和不伴 HIV 感染，证明了 RUTI的合理耐受性，不同的剂量组都具有良好的免疫原性，不影响 HIV病毒载量和 CD4+T 细胞计数变化趋势 19。目前探讨接种 RUTI与药物治疗疗效的试验进行中。作为 POD 和治疗疫苗的 Vaccae 在促进吞噬、调节双向免疫反应和减少病理损伤方面发挥了重要作用。一项纳入 25 项研究涉及 2 281 例患者的荟萃分析表明痰涂片转阴率总 OR 为 3.84（95%CI 3.844.73），病 灶 吸 收 率 OR 为 4.08（95%CI 3.085.45），空 洞 闭 合 率 OR 为 3.42（95%CI 2.684.37）20。在纳入 10 000 名受试者的期临661中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5床试验发现无论是初发、复治还是难治，试验组的痰涂片和痰培养转阴率均高于对照组，预防初发 VE 为 54.7%（95%CI 29.8%70.8%）。复治患者治疗结束后，试验组病灶完全吸收率为 18.9%、对照组为 5.4%。难治组治疗 9 个月后痰涂片和培养菌转阴率分别达到44.1%和41.2%。治疗结束后，试验组空洞闭合率、病灶吸收率及总有效率均高于对照组（P0.05），以上数据来自 Vaccae 的药品说明书。2.3 病毒载体疫苗病毒载体疫苗是通过基因工程技术将外源基因插入病毒基因组中，表达外源抗原以诱导机体产 生 特 异 性 CMI。包 括 AD5-Ag85A、TB/FLU-04L、ChAdOx185A、RhCMV/TB、SeV85AB，除RhCMV/TB、SeV85AB 仍在开展动物实验外，其他疫苗正在进行期或期临床试验。由麦克马斯特大学（McMaster）研发的腺病毒血清型 5AD5-Ag85A，作为 POD 疫苗在动物实验中发现其可大幅提高 BCG 初免后肺部再感染 Mtb 的豚鼠长期存活率21。一项期临床试验表明其具有良好的安全性与耐受性22，但人体内往往存在大量抗 AdHu5 的抗体，疫苗接种后很快被清除，不足以产生所需的免疫记忆细胞，所以需更多的试验去评估免疫原性。TB/FLU-04L 由圣彼得堡（St Peters-burg）研发，是减毒流感病毒载体疫苗。作为 POD 疫苗，动物实验表明其在小鼠体内可诱导长期 CMI，降低 LTBI 小鼠发生 Koch现象的风险 23。2015 年完成的期临床试验未公布结果。牛津大学研发的黑猩猩腺病毒载体疫苗 ChAdOx185A，现处于期临床试验，作为治疗性疫苗，有证据表明在抗生素治疗的基础上使用 ChAdOx185A 有可能加速疾病控制并缩短常规治疗的时间 24，一项期试验说明在整个观察期间 ChAdOx185A 单独给药或与 MVA85A 联合使用时耐受性良好，并且诱导有效的 Ag85A 特异性 CD4+和 CD8+T 细 胞 反 应，而 MVA85A 会 增强这些应答 25，目前还有一项试验正在进行。此外，重组仙台病毒（SeV）载体疫苗 SeV85AB与 RhCMV/TB 是新研发疫苗，处于动物实验阶段。与呼吸道病原体相比，SeV 不会使人类致病，且人体血清抗体水平低26。使用小鼠模型验证了其针对 Mtb 的免疫原性和保护效力，通过皮下注射在黏膜组织中建立了高水平的 CMI 27。可以在感染早期建立抵抗 Mtb 侵袭的第一道防线。相反，BCG 接种通常仅在感染数周后才会产生反应 28。在恒河猴皮下接种 2 剂 RhCMV/TB 或BCG，1 年后用 Mtb 攻击，与未接种组相比，可降低 68%的总体感染程度，与 BCG 相比，在激发后 27 周，总体细菌负荷也显著降低（P0.05）。其中 41%的动物通过影像学或尸检评估未显示结核病 29。但是，CMV 感染 PTB 和 LTBI 的一个重要风险因素，在免疫功能低下的个体中容易出现严重并发症和高死亡率 30，因此，需要进行更多试验去探讨 CMV 载体在结核疫苗中的作用，特别是 PTB 和 LTBI。目前 Vir 生物技术公司正在进行RhCMV/TB 前期研发31。2.4 亚单位、佐剂疫苗佐剂通过识别和结合病原体相关损伤分子模式的受体，如抗原呈递细胞（APC）表面的Toll 样受体（TLR）、C 型凝集素受体（CLR）和NOD 样受体（NLR），激活这些受体并诱导下游信号通路，进而激活 CMI。目前，临床阶段的亚单位、佐剂疫苗主要有 M72+AS01E、H56：IC31、ID93+GLA-SE、GamTBVac、AEC/BC02 32。其 中 M72+AS01E、H56：IC31 是 POD 疫 苗；ID93+GLA-SE 与 H56：IC31 是 POR 和治疗疫苗；AEC/BC02 是 POR 疫苗；GamTBVac 是进入期临床试验的 POI 疫苗，其他都在或期。M72+AS01E 由 英 国 葛 兰 素 史 克 生 物 公 司（Glaxo-SmithKline Biologicals）研发33。一项期临床试验 36 个月随访后评估 M72+AS01E 预防 PTB 的 VE 为 54%（90%CI 2.9%78.2%，P=0.04），特异性抗体和 CD4+T 细胞计数在第一次给药后增加，并在整个随访期间持续存在，证实了 M72+AS01E 的有效性34。目前，还有一项期临床试验正在进行。H56：IC31 可诱导多功能的 Th1 细胞免疫，以对抗复制活跃和休眠的杆菌，已被证明可以抑制 Mtb 在猕猴体内的重新激活35。一项试验发现 LTBI 受试者接种后 CD4+T 细胞计数迅速增加，第 14 天达到峰值；对照组需第 70 天第二次接种后才能达到峰值，表明该疫苗具有良好免疫原性且预先存在的 Mtb 特异性 T 细胞反应较强，与其他试验结果相同36-37。还发现低剂量诱导的 CMI 水平更高，但样本量少，需进行更大规模的试验去测试 H56：IC31 的安全性，一项纳入 900 名受试者的试验正在进行。ID93+GLA-SE662中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5由美国传染病研究所（American Infectious Disease Research Institut）研发，在动物模型中，通过肌注 ID93+GLA-SE 显著减少了肺部细菌负荷、病灶和提高生存率 38。一项期临床试验发现不同剂量 ID93+GLA-SE 诱导了持久的抗体反应相似，第二次注射后 2 周，所有疫苗组的 VE 为 100%，并在 6 个月后仍然保持在 100%，而对照组为 0%（P0.000 1）；2 g ID93+5 g GLA-SE 组诱导的抗原特异性 IgG 和 CD4+T 细胞应答明显高于对照组（P=0.025），具有良好的安全性和免疫原性，与其他试验结果相同 39-40。目前还有一项期临床试验正在进行。GamTBVac 由俄罗斯伽马莱亚流行病学和微生物学研究所（Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology）研发，一项试验比较 GamTBvac 组接种前后 IFN-水平、特异性抗体与 T 细胞，证实了 GamTBvac 的免疫原性。在两次刺激后第 21 天检测到 INF-的最高中位水平，诱导了特异性和持久的 Th1 和体液免疫 41，为一项正在进行的期临床试验奠定基础。AEC/BC02 由中国智飞研发，一项动物实验在抗结核治疗 4 周后接种 AEC/BC02，并观察器官中的细菌负荷及病理变化。结果显示 AEC/BC02 组肺部细菌负荷明显低于对照组（P0.01），表明 AEC/BC02 免疫疗法可以有效保护化疗后 Mtb 感染小 鼠 42。目前，一项纳入 LTBI 与健康受试者的试验预防刚刚开始。3 总结与展望综上所述，共 16 种结核疫苗已进入不同的临床试验阶段，4 种疫苗处于期临床试验，8 种处于期试验，4 种疫苗（VPM1002、MTBVAC、MIP、GamTBvac）进入期临床试验，有些疫苗不同作用处于不同阶段（见图 1）。VPM1002 在实验中证明与 BCG 一样具有良好的免疫原性，是最有希望取代 BCG 的疫苗；除此之外，BCG 不同接种途径的免疫原性研究是一个研究热点，期待早日进入临床试验。以前认为 BCG 预防 Mtb 感染的证据不足，但近几年研究发现 BCG 与 LTBI 之间存在相关性，预防 Mtb 感染的有效性高达 59%，提示 BCG 不仅可以预防疾病，还可以预防感染；图 1 结核病疫苗临床研发过程MTBVAC 在新生儿中的安全性和免疫原性研究处于期临床试验，在新生儿中的疗效、安全性和免疫原性研究处于期临床试验；ID93+GLA-SE 在健康医护人员研究安全性、免疫原性和有效性处于期临床试验，在青少年中研究安全性、免疫原性处于期临床试验。动物实验期临床试验期临床试验期临床试验上市663中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5作为 POD 和辅助治疗性疫苗的 Vaccae 现已在国内上市。新型疫苗 SeV85AB 与 RhCMV/TB 虽未进入临床试验，但在动物实验中证明能有效诱发高水平的 CMI，研究前景可观。既往结核疫苗临床试验表明很多候选疫苗都具有良好的免疫原性与安全性，说明用来预防感染或疾病是可行的（见表 1），但缺乏对不同结局事件有效率的证据（见表 2），比如 POI 疫苗缺乏目标事件为 Mtb 感染的保护率证据，POD 疫苗缺乏发展为 PTB 的有效率证据，相信随着科技进步、资金投入与更多的临床试验证据链的完善，满足不同目的的疫苗接种只是时间问题，让我们拭目以待。表 2 结核疫苗临床试验一览表种类名称接种目的成分受试者BCGHIV 抗体针剂阶段减毒活疫苗BCGPOI、POD牛分枝杆菌连续传代760 名 1875 岁的健康男性 已/未接种阴1989 名 1217 岁的健康人已接种阴21 820 名 1018 岁的健康人已接种阴1VPM1002POI、POR、治疗将李斯特菌溶血素 O（LLO）编码基因取代卡介苗脲酶 C编码基因（UreC）416 名 012 d 的新生儿未接种阴148 名 08 d 的新生儿未接种阴16 940 名 014 d 的新生儿未接种阴22 000 例类结核成年患者未告知阴1/480 名 814 岁的健康人已接种阴/阳1/MTBVACPOI缺 失 phoP 和 fadD26 的 结 核分枝杆菌1 d50 岁 18 名成人（IGRA）36 名婴儿成人已接种，婴儿未接种阴3/99 名 04 d 的新生儿未接种阴16 960 名 07 d 的新生儿未接种阴1灭活分枝杆菌疫苗MIP治疗灭活非结核分枝杆菌300 例新发诊断肺结核患者未告知阴61 020 例既往诊断为肺结核现痰涂片+未告知阴6DAR-901POI灭活非结核分枝杆菌59 名 1865 岁的受试者（IGRA+/）已接种阴/阳3625 名 1315 岁的健康人已接种阴3 bRUTI治疗Mtb 解毒片段与脂质体95 例潜伏性感染者已接种阴/阳2140 例结核病患者未告知阴144 例结核病患者未告知阴1病毒载体疫苗AD5-AG85A POD表达抗原 Ag85A 的腺病毒血清型 5 型36 名 1855 岁的健康人已接种阴2TB/FLU-04L POD、治疗 表达抗原 ESAT-6 的甲型流感病毒44 名 1850 岁的健康人已接种阴1 或 2C h A d O x 1 85A治疗表达抗原 Ag85A 的黑猩猩腺病毒72 例 1249 岁的受试者（ELISPOT）已接种阴142 例 1855 岁的受试者（ELISPOT）已接种阴1 或 2亚单位/佐剂疫苗M72+AS01E POD抗原 MTB32A 和 MTB39A 组成的融合蛋白与佐剂 AS01E3 575 例潜伏性感染者未告知阴2 b20 名 1850 岁的健康人已接种阴2402 例 HIV 患者未告知阳237 例 HIV 患者未告知阳2/240 例 HIV 患者未告知阳2表 1 疫苗试验有效表POIPODPOR治疗BCG89NANAVPM1002NANANANAMTBVAC16NANANAvaccaeTMNANAMIPNANANA18DAR-90117NANANVRUTINANANANAAD5-Ag85ANANANANATB/FLU-04LNANANANAChAdOx1 85ANANANANAM72+AS01ENANANANAH56：IC31NANANANAID93+GLA-SENANANANAGamTBvacNANANANAAEC/BC02NANANANA表示有统计学意义，表示无统计学意义，NA 表示未做或进行中。POI：预防感染；POD：预防疾病，POR：预防复发。664中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5表 2（续）种类名称接种目的成分受试者BCGHIV 抗体针剂阶段亚单位/佐剂疫苗H56:IC31POD、POR、治疗抗原 ESAT6、Ag85B 和Rv2660 组成的融合蛋白与佐剂 IC31900 例结核病患者未告知阴222 例结核病患者未告知阴28 名健康人，17 例潜伏性感染者未告知阴3ID93+GLA-SEPOR、治疗 抗原 RV1913、Rv2608、Rv3619、Rv3620 组成的融合蛋白和佐剂 GLA-SE60 例成功治疗的结核病患者未告知阴2 或 3 a66 名 1850 岁的健康人已接种阴136 名 1418 岁的健康人已接种阴3107 名 1964 岁的健康人已接种阴348 名 1855 岁的健康人未告知阴2GamTBvacPOI抗原 Ag85A 和 ESAT6-CFP10融合蛋白与佐剂 CpGODN180 名 1849 岁的健康人已接种阴27 180 名 1845 岁的受试者（TST）已接种阴2AEC/BC02POR抗原 Ag85A 和 ESAT6-CFP10融合蛋白与佐剂 BCG CpG25 名 1845 岁的健康人未告知阴630 名 1845 岁的健康人未告知阴6180 例潜伏性感染者，20 名成人（EC、PPD）未告知阴6种类名称进展起止时间国家试验号结果减毒活疫苗BCG进行中202212-巴西NCT05541952NA完成201402-201710南非NCT02075203卡介苗再接种的 QFT 转化率 6.7%，降低持续 转 化 的 有 效 率 为 45.4%（P=0.01;95%CI 6.4%68.1%)10进行中201910-南非NCT04152161NAVPM1002完成201506-201711南非NCT02391415BCG 与 VPM1002 都具有良好的免疫原性与安全性，但 VPM1002 的免疫水平较低13完成201111-201211南非NCT01479972BCG 与 VPM1002 都具有良好的免疫原性与安全性14招募202009-肯尼亚、南非、坦桑尼亚NCT04351685NA招募201712-孟加拉NCT03152903NA尚未招募202303-南非NCT05539989NAMTBVAC完成201509-201803南非NCT02729571最高剂量组诱导的免疫反应水平超过等剂量的卡介苗组16完成201911-202203南非NCT03536117未公布结果尚未招募202209-南非NCT04975178NA灭活分枝杆菌疫苗MIP完成200703-201203印度NCT0034132860 d 治疗中痰液转化率最晚 30 d 达到18完成200503-201103印度NCT00265226MIP 组 94.2%的患者出现痰培养转化，而安慰剂组为 89.17%，差异有统计学意义（P=0.02，OR=1.97，95%CI 1.063.75）18DAR-901完成201402-201606美国NCT02063555具有良好的的安全性和耐受性15完成201603-202001坦桑尼亚NCT02712424DAR-901 有良好的安全性，但与对照组之间新发感染与持续感染的时间差异无统计学意义（P=0.89 与 0.20）17RUTI完成201006-201105南非NCT01136161具有良好的的安全性和免疫原性，不影响 HIV病毒载量与 CD4+细胞计数19招募202109-印度NCT04919239NA尚未招募202208-阿根廷NCT05455112NA病毒载体疫苗AD5-AG85A完成201705-202109加拿大NCT02337270不同途径接种疫苗均有良好的的安全性和免疫原性，但吸入接种诱导的免疫反应水平更高22TB/FLU-04L完成201310-201502NCT02501421未公布结果ChAdOx1 85A完成201907-202105乌干达NCT03681860未公布结果665中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5种类名称进展起止时间国家试验号结果病毒载体疫苗完成201307-201604英国NCT01829490单独给药或与 MVA85A 联用都具有良好的耐受性25亚单位/佐剂疫苗M72+AS01E完成201208-201305南非NCT01755598防止发展为活动性肺结核的保护率约 54%（95%CI 2.9%78.2%，P=0.04）34完成201307-201606比利时NCT01669096具有良好的的安全性和免疫原性33进行中202011-南非NCT04556981NA完成200806-200905瑞士NCT00707967具有良好的的安全性和免疫原性33完成201101-201506印度NCT01262976具有良好的的安全性和免疫原性33H56:IC31招募201901-南非NCT03512249NA完成201411-201610南非NCT02375698具有良好的的安全性和免疫原性37完成201111-201306南非NCT01967134在中剂量试验组中诱导的细胞免疫水平最高，所有剂量都具有安全性和免疫原性36ID93+GLA-SE完成201309-201507南非NCT02465216所有剂量均具有良好的的安全性和免疫原 性39完成201506-201702南非NCT01927159具有良好的的安全性和免疫原性40进行中201904-韩国NCT03806699NA进行中201805-韩国NCT03806686NA完成201810-202006美国NCT03722472未公布结果GamTBvac完成201812-202005俄罗斯NCT03878004具有良好的的耐受性和免疫原性41招募202201-俄罗斯NCT04975737NAAEC/BC02完成201804-201910中国NCT03026972未公布结果进行中202005-202206中国NCT04239313NA招募202202-中国NCT05284812NA1.健康人：指 IGRA 试验阴性的受试者；2.受试者中“+”指阳性，“-”指阴性；3.结果中“NA”指试验未完成。表 2（续）参考文献1 World Health Organization.Global tuberculosis report 2022R.Geneva：World Health Organization，20222 GARCIA-BASTEIRO A L，WHITE R G，TAIT D，et al.End-point definition and trial design to advance tuberculosis vaccine development J.Eur Respir Rev，2022，31（164）：220044.3 ATES L S.New insights into the mycobacterial PE and PPE proteins provide a framework for future research J.Mol Microbiol，2020，113（1）：4-21.4 KROESEN V M，MADACKI J，FRIGUI W，et al.Mycobacterial virulence：impact on immunogenicity and vaccine research J.F1000Res，2019，8.5 MEIER N R，SUTTER T M，JACOBSEN M，et al.Machine learning algorithms evaluate immune response to novel Mycobacterium tuberculosis antigens for diagnosis of tuberculosis J.Front Cell Infect Microbiol，2020，10：594030.6 LI H，LIU L，ZHANG W J，et al.Analysis of the Antigenic properties of membrane proteins of Mycobacterium tuberculosis J.Sci Rep，2019，9（1）：3042.7 李兰娟，任红.传染病学 M.9 版.北京：人民卫生出版社，2018.8 TROLLFORS B，SIGURDSSON V，DAHLGREN-ARONSSON A.Prevalence of latent TB and effectiveness of BCG vaccination against latent tuberculosis：An observational study J.Int J Infect Dis，2021，109：279-282.9 MARTINEZ L，CORDS O，LIU Q，et al.Infant BCG vaccination and risk of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis throughout the life course：a systematic review and individual participant data meta-analysis J.Lancet Global Health，2022，10（9）：e1307-e16.10 NEMES E，GELDENHUYS H，ROZOT V，et al.Prevention of M.tuberculosis infection with H4：IC31 vaccine or BCG revaccination J.N Engl J Med，2018，379（2）：138-149.11 DARRAH P A，ZEPPA J J，MAIELLO P，et al.Prevention of tuberculosis in macaques after intravenous BCG immunization J.Nature，2020，577（7788）：95-102.12 SABLE S B，POSEY J E，SCRIBA T J.Tuberculosis vaccine development：Progress in clinical evaluation J.Clin Microbiol Rev，2019，33（1）：e00100-19.13 COTTON M F，MADHI S A，LUABEYA A K，et al.Safety and immunogenicity of VPM1002 versus BCG in South African newborn babies：a randomised，phase 2 non-inferiority double-blind controlled trial J.Lancet Infect Dis，2022，22（10）：1472-1483.14 LOXTON A G，KNAUL J K，GRODE L，et al.Safety and immunogenicity of the recombinant Mycobacterium bovis BCG vaccine VPM1002 in HIV-unexposed newborn infants in South Africa J.Clin Vaccine Immunol，2017，24（2）：e00439-16.15 HATHERILL M，WHITE R G，HAWN T R.Clinical development of new TB vaccines：Recent advances and next steps J.Front Microbiol，2019，10：3154.16 TAMERIS M，MEARNS H，PENN-NICHOLSON A，et al.Live-attenuated Mycobacterium tuberculosis vaccine MTBVAC versus BCG in adults and neonates：a randomised controlled，double-blind dose-escalation trial J.Lancet Respir Med，2019，666中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.57（9）：757-770.17 MUNSERI P，SAID J，AMOUR M，et al.DAR-901 vaccine for the prevention of infection with Mycobacterium tuberculosis among BCG-immunized adolescents in Tanzania：A randomized controlled，double-blind phase 2b trial J.Vaccine，2020，38（46）：7239-7245.18 SHARMA S K，KATOCH K，SARIN R，e