鼻咽癌化疗药物与分子靶向药物治疗规范及指导原则.doc

鼻咽癌化疗药物与分子靶向药物治疗规范及指导原则
治疗规范
鼻咽癌大部分病理类型对放射线敏感，放疗为其首选的治疗方法。1、2期患者单纯放射治疗。3、4期患者采用放疗+化疗综合治疗，化疗方案采用含顺铂为主的方案，可选用同步啊放化疗或放疗前新辅助化疗，必要时配合辅助化疗。
任何T，任何N，M1患者，采用化疗+姑息放疗。放疗后残留或复发病例可行手术挽救性治疗。对中晚期患者或治疗失败的鼻咽癌可在放化疗同时配合靶向治疗。
【临床病理分期】
采用中国鼻咽癌2023分期标准
1、 分类
T：原发肿瘤
T1：局限于鼻咽
T2：侵犯鼻腔、口咽、咽旁间隙
T3：侵犯颅神经、鼻窦、翼外肌及以外的咀嚼肌间隙颅内（海绵窦、脑膜等）。
N：区域淋巴结转移
N0：影像学及体检无淋巴结转移证据
N1a：咽后淋巴结转移
N1b：单侧Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa区淋巴结转移且直径≤3cm
N2：双侧Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa区淋巴结转移，或直径>3cm，或淋巴结包膜外侵犯
N3：Ⅳ、Ⅴb区淋巴结转移
备注：淋巴结大小在MRI上测量
M：远处转移
M0：无远处转移
M1：有远处转移
2、分期
Ⅰ期：T0N0M0
Ⅱ期：T1N1a-1bM0，T2N0-1bM0
Ⅲ期：T1-2N0M0，T3N0-2M0
Ⅳa期：T1-3N3M0，T4N0-3M0
Ⅳb期：任何T、N和M1

一、治疗原则：
初期（T1-2N0-1）–单纯放疗
–针对咽旁侵犯（T2b ）的联合化疗
局部进展期（T3-4N0-1）–联合放化疗
–超分割、调强放疗
局部进展期（T1-4N2-3）–联合放化疗
–诱导化疗
远处转移期（TxNxM1）–姑息化疗
–靶向治疗
二、化疗的类型：
（一）.同期放化疗
1.同期放化疗的特点
理论依据：放疗增敏；消灭微小转移灶。
优点：改善局控；减少远处转移；延长生存。
缺陷：毒性增长（局部和全身）。
美国INT 0099实验：147例Ⅲ/Ⅳ鼻咽癌，单纯放疗（69例）与同期放化疗（78例）（放疗：70 Gy，化疗：顺铂100 mg/m2 第1, 22, 43 天）进行比对分析，辅助化疗：顺铂80 mg/m2，第1天。5-FU 1000 mg/m2，连续滴注第1- 4 天，每4 周反复，连用3 个疗程。同步放化疗组5 年无进展生存率及5 年总生存率均明显优于单纯放疗组。
2.同期化疗方案：
顺铂+5-FU 方案
顺铂 20 mg/m2/ 天第1-4, 29-32天CIV
5-FU 400 mg/m2/ 天第1-4, 29-32天CIV
§
3周单次顺铂方案
顺铂 100 mg/m2 第1, 22, 43 天
§
3周分次顺铂方案
顺铂 25 mg/m2 第1-4, 22-25, 43-46 天
§
每周顺铂方案
顺铂 40 mg/m2/ 周§

每周奥沙利铂方案
奥沙利铂 70 mg/m2/ 周
（二）.诱导化疗（新辅助）
1.优点和担忧
优点：血管分布完好，保证药物浓度；缩小照射野，有助于器官功能保存。
担忧：导致局部治疗延迟；化疗毒性影响放疗的耐受性或疗效；引起耐药细胞克隆的加速再增殖。
2.研究现状
与单纯放疗相比，采用传统方案的多项Ⅲ期临床实验的结果证明诱导化疗并无明显优越性，目前的研究重点在于同期放化疗前采用包含紫杉类药物的诱导化疗方案。（多西紫杉醇75 mg/m2 第1天；顺铂75 mg/m2 第1天每3周反复，连用2个疗程）(PF方案（Oh JL 2023）DDP 80~100mg/m2 dl;5-FU 800~1000mg/m2 dl-5每21天反复一次)
（三）.辅助化疗
1.研究现状：
在局部治疗以后，常规以顺铂为主的辅助化疗并未显示出明显优势，目前还缺少包含紫杉类、吉西他滨等新药的辅助化疗研究。局部治疗特别是同期放化疗后，其毒性往往连续较长时间，一定限度上影响了辅助化疗的进行，患者的依从性较差。
–美国INT 0099：55%的患者完毕辅助化疗
–新加坡Wee：65%的患者完毕辅助化疗
辅助化疗方案：顺铂20 mg/m2；5-FU 2200mg/m2 连续滴注，亚叶酸钙120 mg/m2
每周1次，连用9 周
Taxel+DDP方案（Au E1998） Taxel 135~175mg/m2 dl;DDP 80~100mg/m2 dl 每21天反复一次
可选择采用每周期14天方案，如病人无法耐受上述化疗方案，允许更换其他方案。
结论：
–与单纯放疗相比，联合化疗改善了4%的5 年总生存率（95% CI 0.71-0.95, P=0.01)
亚组分析：
–同期放化疗改善了20%的5 年总生存率
–诱导化疗和辅助化疗对总生存没有帮助
（四）姑息化疗
1.研究现状：鼻咽癌是对化疗最敏感的头颈部肿瘤，目前尚缺少标准的姑息化疗方案，顺铂联合5-FU（PF方案）最为常用。联合紫杉类、吉西他滨等新药是目前的研究方向，但一线治疗的地位尚缺少Ⅲ期随机对照实验的验证。
2.一线化疗：
吉西他滨+顺铂：
方案：吉西他滨1000 mg/m2 第1, 8, 15天；顺铂50 mg/m2 第1, 8 天；每4周反复。
紫杉醇+吉西他滨+卡铂：
方案：紫杉醇70 mg/m2 第1, 8 天；吉西他滨1000 mg/m2 第1, 8 天；卡铂AUC 5 第1天；每3周反复
卡培他滨+顺铂：
方案：卡培他滨1000 mg/m2 BID 第1-14 天；顺铂100 mg/m2 第1天；每3周反复
吉西他滨+长春瑞滨（Foo KF 2023）
方案：吉西他滨1000 mg/㎡，ivgtt，第1、8天；长春瑞滨20 mg/㎡,ivgtt，第1、8天
【说明】（1）该方案可以作为复发或转移性鼻咽癌经铂类药物治疗失败后的二线化疗方案。（2）II期临床实验显示，该方案的肿瘤缓解率为36%，中位总生存期为11.9个月。III/IV度的中性粒细胞缺少比例为44%，贫血和血小板减少比例分别为13%和18%。
造血干细胞支持下的大剂量化疗治疗晚期鼻咽癌（Head Neck 2023 23（9）799～803 Airoldi M Italy）：
治疗过程：
DDP+EPI 三周期
1周期EPI，然后收集外周血造血干细胞
大剂量化疗 ICE方案
1、IFO 2.5 g/m2/d
2、CBP 300 mg/m2/d
3、VP-16 300 mg/m2/d 第1～4天
4、造血干细胞回输
平均 7.2 x 106/kg (4.5～18) CD34+ 细胞

（五）解救化疗：
吉西他滨+长春瑞滨：
方案：吉西他滨1000 mg/m2 第1, 8 天；长春瑞滨20mg/m2 第1, 8 天；每3周反复
（六）靶向治疗
西妥昔单抗+卡铂：
方案：西妥昔单抗400 mg/m2 第1周；250 mg/m2 每周1次卡铂AUC 5 第1天，每3周反复。
吉非替尼
方案：吉非替尼500 mg；天天1次，连续口服
Avastin+同期放化疗（Nancy Lee 2023.12）(美国)
（七）免疫治疗（获得性）
1.理论依据：鼻咽癌（WHO Ⅱ/Ⅲ型）均表达EB病毒；表达抗原较为有限，涉及EB病毒核抗原-1（EBNA1），潜在膜蛋白-1 和2（LMP1 和LMP2 ）；鼻咽癌患者外周血中存在LMP1 和LMP2 特异性T细胞。前期实验证明EB病毒特异性细胞毒T淋巴细胞可以作为获得性免疫的治疗手段。
方案：自身外周血中分离并且体外倍增EB病毒特异性细胞毒T淋巴细胞，其后给予定期回输。
【随访】
随访时间：治疗结束2~3月初次复查，2年内每3月复查一次。2~5年后每半年一次，5年后每年一次。
检查内容：每次复查检查电子鼻咽镜，每6-12月复查鼻咽CT或MRI、胸片、肝B超、血清VCA-IgA、EB-DNA。