学位论文-—研究生原发性扩张型心肌病继发肺动脉高压的影响因素分析.doc

No.20132173 河北医科大学河北医科大学 硕士研究生毕业论文硕士研究生毕业论文 科学学位科学学位 原发性原发性扩张型心肌病扩张型心肌病继发肺动脉高压的继发肺动脉高压的影响因素影响因素分分析析 研研 究究 生生 李李 一一 导导 师师 谷新顺谷新顺 教授教授 傅向华傅向华 教授教授 专专 业业 内科学内科学(心血管病学心血管病学)二二 级级 学学 院院 河北医科大学第二医院河北医科大学第二医院 研究起止日期研究起止日期 20201515 年年 2 2 月月-20201616 年年 2 2 月月 提提 交交 日日 期期 20201616 年年 3 3 月月 河北医科大学河北医科大学 学位论文使用授学位论文使用授权及知识产权归属承诺权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。的法律责任。研究生签名：研究生签名：导师签章：导师签章：二级学院签章：二级学院签章：年年 月月 日日 河北医科大学河北医科大学 研究生学位论文独创性声明研究生学位论文独创性声明 本论文是在导师指导下进行的本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：研究生签名：导师签章：导师签章：年年 月月 日日 目目 录录 中文摘要.1 英文摘要.4 英文缩写9 研究论文 原发性扩张型心肌病继发肺动脉高压的影响因素分析 前言.10 材料与方法.11 结果.13 附图.15 附表.16 讨论.20 结论.26 参考文献.27 综述 左心疾病继发肺动脉高压的诊治进展.31 致谢.51 个人简历.52 中中 文文 摘摘 要要 1 原发性原发性扩张型心肌病扩张型心肌病继发肺动脉高压的影响因素继发肺动脉高压的影响因素分析分析 摘摘 要要 目的目的：分析原发性扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy,DCM）患者继发肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）的临床危险因素。方法方法：入选2015年2月至2016年2月就诊于河北医科大学第二医院心内科的原发性扩张型心肌病患者68例。入院24小时内行超声心动图检查，明确DCM诊断，根据超声心动图估测的肺动脉压力（pulmonary artery pressure,PAP），将患者分为扩张型心肌病继发肺动脉高压组30例和扩张型心肌病肺动脉压力正常组38例。记录两组患者基本临床资料包括年龄、性别、体重指数、吸烟史、饮酒史、心电图、高血压、糖尿病、脑血管病、心功能分级情况，同时，行血常规、脑钠肽（B-type natriuretic peptide,BNP）、内皮素1（Endothelin1,ET-1）及其他生化检测，记录所有患者左心室射血分数(LVEF)、左心室腔径 LV)、左房腔径（LAD）、肺动脉收缩压(SPAP)、左室舒张末期容积（EDV）、左室收缩期容积(ESV)、舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值(E/e)，行动态心电图监测，记录所有患者24h内心律失常情况。分析两组基本临床资料及基线实验室检测结果、超声心动图、动态心电图、BNP、ET-1等指标，采用多因素Logistic回归分析PAH发生的危险因素。所有统计数据应用SPSS20.0完成，以P0.05认为有统计学意义。结果：结果：总共入选了68例患者，分为DCM-PAH组（30例）和DCM组（38例）。1.两组病例年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、脑血管病史、体重指数、心率、心房颤动、短阵室性心动过速及完全性左束支传导阻滞比例均无统计学差异（P0.05）；2.HCM-PAH组血清ET-1（95.213.4 VS 81.08.1）pg/mL、BNP（2352.9 1335.7 VS 606.3 551.9）pg/mL、尿酸（UA）（526.1 122.5 VS 361.8 104.4）umol/L、同型半胱氨酸（HCY）（18.7 5.4 VS 11.2 6.0）umol/L较HCM组高，差异有统计学意义（P0.05），两组患者血红蛋白、红细胞分布宽度、血脂、肌酐、尿素氮、转氨酶方面比较差异无统计学意义（P0.05）；3.超声心动图参数比较，HCM-PAH组LAD大于HCM组（45.27.7 vs 40.9 5.5）中中 文文 摘摘 要要 2 mm，p0.05);2.HCM-PAH serum ET-1(95.2 13.4VS81.0 8.1)pg/mL,BNP(2352.9 1335.7VS606.3 551.9)pg/mL,uric acid(UA)(526.1 122.5VS361.8 104.4)umol/L,homocysteine(HCY)(18.7 5.4VS11.2 6.0)umol/L compared with HCM group,the difference was statistically significant(P 0.05);3.Echocardiographicparameters comparison,HCM-PAH group LAD higher than HCM group(45.2 7.7 vs 40.9 5.5)mm,p 0.05);4.Pulmonary artery pressure level with the deterioration of cardiac function,NYHA classification increased,NYHAI level is 22 2.8mmHg,II was 27.6 7.3mmHg,III level was 42.2 10.3mmHg,IV level is 62 17.4mmHg,each between the level of cardiac function,in addition to no significant difference between class I and class II external(P 0.05),between any two remaining levels were statistically significant(p 0.01).ET-1 levels with the deterioration of cardiac function and increased heart function I level was 70.9 0.84pg/mL,II was 76.5 7.36pg/mL,stage III was 87.3 2.81pg/mL,IV level was 95.8 between 3.36pg/mL,cardiac function at all levels of pairwise comparisons were statistically significant(p 0.05),remaining between any two levels were statistically significant(p 0.01);5.ET-1 levels with increasing grade of pulmonary arterial pressure and elevated pulmonary artery pressure normal group was 81.1 8.1pg/mL,stage I pulmonary artery pressure 英英 文文 摘摘 要要 7 group was 89.2 6.1pg/mL,pulmonary artery pressure level II group was 103.2 16.5pg between/mL,levels of pulmonary artery pressure subgroup,pairwise comparisons were statistically significant(p 0.01);UA level with the increase in pulmonary artery pressure grading and increased pulmonary artery pressure normal group was 361.8 104.3 umol/L,pulmonary artery pressure level I group 476.9 114.7umol/L,class II pulmonary arterial pressure group was 559.4 119.7umol/L,between subgroups pulmonary artery pressure levels,pairwise comparisons were statistically significant(p 0.01).BNP levels with increasing grade of pulmonary arterial pressure and elevated pulmonary artery pressure normal group was 606.3 551.9pg/mL,stage I pulmonary artery pressure group 1772.1 771.3pg/mL,Class II pulmonary arterial pressure group 3112.5 1554.2pg/mL between subgroups pulmonary artery pressure levels,pairwise comparisons were statistically significant(p 0.01);HCY levels with increasing grade of pulmonary arterial pressure and elevated pulmonary artery pressure normal group was 11.2 6.0 umol/L,I pulmonary artery pressure level group 16.5 4.7 umol/L,class II pulmonary arterial pressure group was 21.6 5.1 umol/L,between subgroups pulmonary artery pressure levels,pairwise comparisons were statistically significant(p 35 mmHg，心力衰竭继发 PAH 患者的死亡率是不伴 PAH 的 2 倍2。故针对 PAH的治疗是 DCM 患者治疗中不应忽视的措施，近年来多项研究显示，多项血清生化指标对慢性阻塞性肺疾病或缺氧导致的肺动脉高压及慢性血栓栓塞性肺动脉高压有较强的预测意义，但目前有关 DCM 左心功能不全继发肺动脉高压的预测指标报道甚少，本研究通过分析DCM 继发 PAH 的相关危险因素，以期能够为预防和治疗 DCM 患者发生 PAH 提供临床诊疗依据。研研 究究 论论 文文 11 材料与方法材料与方法 1 研究对象 入选2015年2月至2016年2月就诊于河北医科大学第二医院心内科的原发性扩张型心肌病患者68例，心功能按美国纽约心脏病协会NYHA标准分级：I级2例，II级20例，III级32例，IV级14例。患者入院24小时内行心脏超声检查，采血测定血清ET-1，同时行心电图、血常规、B-型钠尿肽（BNP）、血生化、动态心电图等检查。1.1 入选标准：（1）左心室缩短速率(FS)25和(或)左室射血分数(LVEF)55 cm,女性50 cm（3）心脏室壁活动弥漫性减弱（4）向患者及家属交待有关情况后，理解并签署知情同意书并接受了ET-1、BNP的检查。1.2 采用min 步行试验联合纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级法对患者心功能进行分级 1.3 排除标准：（1）特发性肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病或缺氧型肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、结缔组织性疾病（2）冠状动脉性心脏病（冠心病）（冠心病诊断根据冠状动脉造影检查或冠状动脉 CT 血管成像检查，冠状动脉主干及其分支血管狭窄者）、先天性心脏病、糖尿病性心脏病、风湿性心脏病、高血压性心脏病、甲状腺功能亢进性心脏病、酒精性心肌病、克山病等（3）血液系统疾病；（4）严重肝肾功能不全者，进行血液透析者（5）严重感染（6）恶性肿瘤，伴有急、慢性炎症性疾病患者（7）未签署知情同意书及资料不完整者。2 研究方法 2.1 基线数据资料 入院后迅速完成患者基本临床资料的采集，包括年龄、性别、体重指数、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、脑血管病史、心率、心电图等检查结果。2.2 所有研究对象均于入院次日清晨（空腹 8 小时以上）抽取肘静脉血 2 ml，测血脂、血常规、尿酸（UA）、血肌酐、肝功能、同型半胱研研 究究 论论 文文 12 氨酸（HCY）、纤维蛋白原等生化指标。2.3 B 型钠尿肽（BNP）测定采用全自动双抗夹心免疫测定法，化学发光免疫分析仪测定。2.4.血清内皮素-1（ET-1）测定：DCM诊断明确者24 h内平卧位抽取肘部静脉血3ml，血标本置于EDTA-Na2预冷玻璃试管中混匀，以抗凝和防止ET-1降解、失活；在4下以3000转离心20 min，分离血浆，置于-80 冰箱内保存待测，采用酶联免疫吸附法，试剂盒(Human ET-1(Endothelin 1)ELISA Kit)由伊莱瑞特生物科技有限公司提供，于河北医科大学第二医院心血管病研究所统一完成测定。2.5.所有患者入院后24h内行动态心电图检查，根据动态心电图记录结果，统计DCM患者发生心房颤动、短阵室性心动过速、完全性左束支传导阻滞等情况。心律失常诊断标准按照内科学人卫第8版进行分类。2.6 所有患者入院后24h内均行超声心动图检查，采用Philips公司生产的IE33型超声诊断仪，选用S5-1探头，探头频率为3-5MHz，指标包括左心室腔径（LV）、左心房腔径（LA）、肺动脉收缩压(SPAP)、左室舒张期容积(EDV)、左室收缩期容积（ESV）、舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值(E/e)，并记录左心室射血分数（LVEF）。参照中华医学会肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识所述方法，测量肺动脉压力。肺动脉收缩压40mmHg定义为肺动脉高压。3 统计学处理 用 SPSS 20.0 软件进行统计学分析，计量资料用均数 标准差表示，计数资料以数值和百分率表示。对正态分布的计量资料采用独立样本 t 检验。计数资料采用卡方检验或 Fisher 精确检验。等级资料比较用 ANOVA 方差分析。相关性研究采用 Pearson 相关分析法。回归性研究采用 Binary logistic 回归分析法。以 P0.05 认为差异有统计学意义。研研 究究 论论 文文 13 结结 果果 1 基础临床资料特点比较 两组病例年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、脑血管病史、体重指数、心率、心房颤动、阵发性室性心动过速及完全性左束支传导阻滞比例均无统计学差异（P0.05）。（Table 1）2 两组患者生化指标比较 HCM-PAH 组血清 ET-1（95.213.4 VS 81.08.1）pg/mL、BNP（2352.9 1335.7 VS 606.3 551.9）pg/mL、尿酸（UA）（526.1 122.5 VS 361.8 104.4）umol/L、同型半胱氨酸（HCY）（18.7 5.4 VS 11.2 6.0）umol/L 较 HCM 组高，差异有统计学意义（P0.05），两组患者血红蛋白、红细胞分布宽度、血脂、肌酐、尿素氮、转氨酶方面比较差异无统计学意义（P0.05）。（Table 2）3.两组患者超声心动图参数比较 超声心动图参数比较，HCM-PAH 组 LAD 大于 HCM 组（45.27.7 vs 40.95.5）mm，p0.05；而 LV、LVEF、EDV、ESV、E/e比较差异无统计学意义（P0.05）。（Table 3）4.各级心功能之间血清ET-1、BNP及肺动脉压水平的比较（Table 4）肺动脉压力水平随着心功能的恶化，NYHA分级的增加而升高，NYHAI级为222.8mmHg，II为27.67.3mmHg，III级为42.210.3mmHg，IV级是6217.4mmHg，各级心功能之间，除I级与II级比较无统计学差异外（P0.05），其余各级间两两比较均有统计学差异（p0.05）；ET-1水平随着心功能的恶化而升高，心功能I级为70.90.84pg/mL，II为76.57.36pg/mL，III级为87.32.81pg/mL，IV级是95.83.36pg/mL，各级心功能之间两两比较均有统计学差异（p0.05）；BNP水平随着心功能的减退，NYHA分级的增加而升高，NYHAI级为175131pg/mL，II为247148pg/mL，III级为1506797pg/mL，IV级是28651619pg/mL，各级心功能之间，除I级与II级比较无统计学差异外（P0.05），其余各级间两两比较均有统计学差异（p0.05）（Table 4）5各肺动脉压力分级之间ET-1、BNP、UA、HCY的比较（Table 5）研研 究究 论论 文文 14 目前肺高压的超声估测标准为：肺动脉收缩压40mmHg，以肺动脉压40mmHg、70mmHg为截点，将DCM患者分为三组，将肺动脉压15mmHg；其他类型肺高压均属于毛细血管前性肺动脉高压，血流动力学特征为mPAP 25mmHg，PCWP或左心室舒张末压35 mmHg。心力衰竭继发肺动脉高压患者的死亡率是无肺高压者的2倍6。Grigioni等对心衰患者的随访研究发现，心力衰竭罹患中度肺动脉高压的患者的死亡率是57%，而不伴有肺动脉高压患者仅为17%7。在心脏瓣膜病患者中，二尖瓣病变继发的肺高血压的并发率较高，尤其是二尖瓣狭窄患者，总计约为73，主动脉病变继发肺高血压发生率相对较低，大约是30508。三、病理生理机制 目前对LHD-PH的发生机制并不明确，通常认为是主动性和被动性两种机制共同作用的结果9。心力衰竭和左侧心脏瓣膜病等引起的左室充盈压增高可导致被动性肺动脉压力升高。左心室舒张末期压力首先升高，进而导致左心房充盈压升高，肺静脉压力因肺静脉回流受阻而被动升高，继而使肺泡-毛细血管屏障遭到破坏的这一过程被称为“肺泡-毛细血管心力衰竭”，通过肺毛细血管床的逆向传递从而综综 述述 34 引起肺动脉压升高，是导致肺毛细血管渗漏和急性肺水肿的重要机制10，在这一发病过程早期，肺小动脉及毛细血管的受损是可逆的11 ，但如果压力继续升高，肺小动脉和毛细血管会遭受不可逆的损伤。据研究发现，肺静脉压力持续升高会增加肺血管的阻力和增高肺动脉压力12。肺血管阻力的增加再加上肺动脉收缩异常和血管重构等因素，长期的肺静脉高压患者可表现为肺淤血、肺血重新分布、肺水肿等13-14。长期的肺静脉压力增高还会损伤血管内皮，血管内皮功能紊乱和血管活性物质分泌失调会出现NO水平的降低及内皮素水平的增加，而这一舒缩机制的失衡会导致肺动脉高压的产生15。除此之外，肺静脉压力长期增高可导致肺小动脉和终末动脉结构和功能改变，从而导致血管肌化、管壁纤维化16。四、诊断 LHD-PH与其他类型肺高压的最大区别是该类患者通常合并存在许多心血管疾病的高危因素，比如，高龄、冠心病、糖尿病、高血压、血脂异常。其典型的临床表现可有夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸等，而胸片则常提示存在肺淤血和肺水肿。此外，血浆中的脑利钠肽水平在LHD-PH中升高也最明显，尤其是HFrEF。心脏超声是临床上诊断和筛选LHD-PH最常用的无创性检查方法，心脏超声能发现房室扩大、房室肥厚和心脏瓣膜改变等器质性心脏病，还能发现三房心、左心房黏液瘤等其他原因导致的肺高血压，可以根据三尖瓣反流压差估测肺动脉收缩压，可辅助判断HFpEF和HFrEF，根据左室射血分数评估左室收缩功能；超声心动图用来评估左室舒张功能的指标包括：左房大、房颤、特征性二尖瓣血流频谱、二尖瓣环组织多普勒信号及左室肥大17。但由于给予利尿剂治疗后静息状态下的肺毛细血管楔压(PCWP)和左室舒张末压在超声中可表现为正常，因此超声心动图对于左室舒张功能障碍的LHD患者的评估并不准确。超声心动图还可估测左心房压和左心室舒张末压。如果PASP40 mmHg，可初步诊断肺高血压；对30mmHgPASP40 mmHg的个体，则需要通过右心导管检查来进行评估18。右心导管检查是一种侵入性检查，是目前诊断肺动脉高压的金标准。通过右心导管检查能准确测量肺血流动力学指标，可明确诊断综综 述述 35 LHD-PH18，但对部分患者，心导管检查很难区分PH-LHD和PAH，尤其是PCWP在15-18mmHg时，极可能是PAH合并继发的PCWP升高，在这种情况下，我们更需要结合临床特征和心脏超声来区分PH-LHD和PAH 19，右心导管检查还能通过检测PVR和TPG等参数可准确评估患者的病情程度，区分血管可逆期和血管重塑期20，肺血管重塑期时，肺动脉压力的增高程度与左心充盈压的改变不再相关。在LHD-PH诊断中超声心动图和右心导管检查有重要但不同的价值，我们应合理运用这两种检查手段。目前对这两种检查手段有不同的看法，有研究发现在LHD-PH诊断时联合应用心脏超声和右心导管检查评估肺动脉压力有良好的相关性。但是，也有研究发现对于轻、中度肺动脉高压患者，超声心动图在评估肺动脉高压患者血液动力学方面没有右心导管检查精确21。由此可见，超声心动图检查不能确诊LHD-PH的患者应进一步进行右心导管检查来明确诊断。五、治疗 1.一般治疗措施：患者应根据自身状况进行适当的体育锻炼，这对于提高活动耐力、改善生活质量、延缓病情恶化是非常必要的。乏氧是引起PH的因素之一，家庭长期氧疗可改善乏氧状态。在乏氧时，及时给与吸氧可以明显改善患者状态，避免病情恶化，也是一种经济、实用的治疗方式22。2改善心力衰竭、抗血小板聚集、抗凝治疗：（1）心力衰竭是引起LHD-PH的主要病因。在LHD-PH早期，给予一定的抗心衰治疗可改善患者心功能。目前的抗心衰治疗主要有给予心脏最佳前负荷的同时降低心脏后负荷，增强心肌收缩力，改善心肌舒张功能等药物治疗，从而降低左心室舒张末期压力和左心房充盈压力，这些治疗通常可以延缓LHD-PH的进展。但是，当LHD-PH患者已出现血管重构，上述治疗已无法阻止肺动脉高压的进展。而一些手术治疗可通过降低左室充盈压来降低肺动脉压力，如冠脉重建、心脏瓣膜的置换、心室再同步化治疗、左心辅助装置甚至心脏移植。（2）评估患者血栓栓塞的风险，尤其是对有冠心病、房颤、心肌淀粉样变性、左室心肌致密化不全、心脏瓣膜置换术后的患者，应给予一定的抗栓、抗凝治疗。3外科手术治疗：（1）心脏瓣膜疾病所致的肺动脉高压早期患综综 述述 36 者行瓣膜成形或瓣膜置换术后能显著降低肺动脉压力和PVR，此类患者的预后优于肺动脉高压进入血管重构期患者。（2）肺移植和心肺联合移植术：对于晚期肺动脉高压患者心功能已达III级以上、现有病情治疗无效的可进行肺移植或心肺联合移植术23，但是由于手术风险较大，供体不足、术后移植排斥反应及相关治疗费用高、3年和5年生存率并不理想等因素，此类手术受到较大的限制。心肺联合移植则适用于艾森曼格综合征以及心衰终末期的患者。4经典靶向药物治疗：靶向药物的应用使特发性肺动脉高压患者的临床预后得到了明显改善，这些药物可以明显改善患者临床症状、提高生存率、延缓病情进展，使治疗肺动脉高压成为可能，但是也存在着种种不足及严重的副作用，而且，目前PH靶向药物并不推荐用于PH-LHD患者。根据基础研究、动物实验及临床研究，目前已研制出多种共三大类的靶向治疗药物：环前列腺素及其类似物、5 型磷酸二酯酶抑制剂和内皮素受体拮抗剂。1.前列环素类：前列环素(prostacyclin)是由血管内皮细胞生成的花生四烯酸代谢产物，前列环素先与其受体结合，继而激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)，提高环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的含量，降低血管内和细胞内钙离子的浓度，扩张血管。除此之外，前列环素有抑制血管平滑肌增殖、抑制肺血管的重建的作用。据研究，肺动脉高压的患者体内的前列环素水平会降低24，可见前列环素及其类似物对肺动脉高压的治疗有重要的临床作用。多项临床研究证实：前列环素及其类似物不仅能够改善PAH患者的症状、血流动力学，提高患者的运动耐量，还可以提高患者的存活率，目前发现的已用于临床一线的前列环素药物包括：依前列醇、伊洛前列环素、贝前列素、曲前列环素。依前列醇(epoprosteno1)是第一个被研制出的针对靶点治疗肺动脉高压的可静脉注射的前列腺素类药物，其已被证实可提高WHO功能IV级PAH患者的生存率。目前的临床研究关于此药效果结论并不统一。一项26针对严重心功能不全患者的研究中发现，依前列醇治疗能够降低患者的肺动脉压力、PCWP、PVR，还可增加心输出量，但会降低体循环血管的阻力而致低血压。另一项研究则发现27对于HFrEF综综 述述 37 合并肺动脉高压的患者，依前列醇没有改善患者6分钟步行距离，提高患者生活质量，由于明显增加患者病死率，该研究被提前终止。依前列醇使用过程较复杂，由于半衰期只有6 min，而且化学性质不稳定，通常使用微量泵持续泵入，这给治疗带来极大不便。此外，依前列醇价格昂贵另其临床应用受限。此药的副作用主要有低血压、面部潮红、头痛、下颌疼痛、胃肠道不适、血小板减少等25，如果突然停药还会造成心力衰竭，尽管临床效果明显，但并不是PAH患者理想的治疗药物。伊洛前列环素(万他维)较依前列醇化学性质稳定，以雾化吸入为主，可直达作用部位，起效快，操作简便、安全性好，不易引起临床恶化事件。我国于2006年引进此药，该药主要用于WHO功能 级的PAH患者，德国拜耳公司与我国合作的万他维病人援助项目已经使数千PAH患者受益。有临床实验证明短期内吸入伊洛前列环素可选择性的扩张肺血管，肺血管能够持续舒张持续约45 min，显著降低肺动脉压力、提高患者运动耐量和改善临床症状及心功能，并能改善预后，但尚无其能否提高患者远期生存率的研究。贝前列素钠是目前理化性质最为稳定且唯一可口服的应用最为广泛的前列环素类药物，空腹口服后吸收十分迅速，主要针对心功能在II-III级的PAH患者。尽管贝前列素钠不能提高PAH患者的长期生存率，但由于其价格较低，与其他药物联合用药效果好，明显改善患者临床症状，因此目前临床应用极其广泛，而此药的主要不良反应与其他前列环素制剂类似，包括头痛、皮肤潮红、胃肠道功能紊乱甚至腹泻等。曲前列环素(treprostinil)，是一种目前最新型的前列环素类似物，化学性质较稳定，半衰期长，有皮下注射和静脉注射两种途径，此药适用于WHO功能II-IV级的PAH患者。曲前列环素的两种给药途径在改善患者生存率方面相似，其能够降低肺循环阻力、提高患者6分钟步行距离和改善患者血流动力学及临床症状，还可提高运动耐量。有研究证明不能耐受皮下注射的患者可用静脉注射制剂替代，但两者的感染、猝死等风险差别不大。2.内皮素受体拮抗剂：内皮素（ET-1）是重要的血管功能调节因综综 述述 38 子，在维持血管张力及心血管稳态方面有重要作用，也是目前发现的最强血管收缩物质，对于PAH的发生、发展过程有关键作用。内皮素由血管内皮细胞合成、分泌，与血管壁细胞表面的受体相结合后引起血管内皮细胞增值、平滑肌细胞收缩，从而导致血管收缩及血管结构的重塑，因此，内皮素受体拮抗剂可作为治疗PAH的重要靶点，应用此类药物后可明显降低肺动脉压力，改善临床症状及预后29。目前在临床上应用的有三类，非选择性ETA-R拮抗剂（波生坦），选择性ETA-R拮抗剂（安倍生坦），以及双重内皮素受体拮抗剂（马西替坦）。目前在我国波生坦主要用于WHO功能III-IV级的有临床症状的PAH患者。此药在国外已应用多年，有研究证实波生坦在降低肺动脉压力、提高心输出量、改善运动耐量及血流动力学指标、降低临床不良事件，延缓疾病的恶化及提高患者的生存率方面作用显著30。然而波生坦对于LHD-PH疗效的研究结果却不完全相同。Siitsch等31研究发现对于HFrEF合并肺高血压的患者，给予波生坦(1.0 g，2次/日)治疗14天后能显著降低患者肺动脉压力、PCWP、SVR和PVR，同时还可增加心输出量。但Kalra32等的研究却发现波生坦明显增加心力衰竭的风险和不良事件的发生。另有一项长期研究显示33，370名射血分数降低的心衰患者长期应用波生坦后进行了26周的随访，发现给予波生坦(05g，2次/日)治疗4周时心功能明显恶化，病死率明显增加，但是当用到第20周时状况开始好转，心功能显著改善，并且不良事件的发生率也显著降低。我们需要长期、大规模的研究来评估波生坦的获益及其风险。波生坦的主要副作用是具有严重的肝毒性，在用药期间需严密监测肝功能。安倍生坦目前未在我国上市，在国外主要用于治疗WHO功能II-III级的PAH患者34。安倍生坦是一种强效的高选择性ETA受体拮抗剂，可以更显著地降低肺血管阻力，改善PIAH、CTD、HIV相关PAH患者的临床症状和提高心功能分级，提高患者的运动耐量，延缓肺动脉压力的恶化速度，此药没有发现明显的肝毒性，主要副作用为外周组织水肿。马西替坦是一种新型的口服双向内皮素受体拮抗剂，通过增加分子的非电离态比例增强了组织穿透能力，具有扩张肺小动脉、降低肺综综 述述 39 血管阻力，逆转血管重塑，逆转右室肥厚等作用，药效明显增强、作用持久，耐受性较好，效果优于波生坦，显著抑制了PAH的进展，并未发现肝转氨酶升高和外周水肿等副作用，已成为新的靶向治疗药物，主要适用于WHO功能I级PAH的治疗。3.一氧化氮途径靶向药物 3.1 5型磷酸二酯酶抑制剂：5型磷酸二酯酶抑制剂主要通过抑制作为调节NO的第二信使-cGMP的降解，增加内源性NO水平来扩张肺血管，抑制肺血管结构的重塑，改善肺血液动力学，是治疗肺动脉高压的重要作用靶点。临床研究可证实，5型磷酸二酯酶抑制剂能够显著改善血流动力学参数、提高心功能分级和运动耐量，但对提高长期生存率无明显作用35-37。目前已应用于临床的5型磷酸二酯酶抑制剂有西地那非、伐地那非、他达拉非、阿伐那非等多种药物，这些药物在药代动力学上略有不同，其中西地那非是目前主要用于LHD-PH研究的5型磷酸二酯酶抑制剂。作为一种口服5型磷酸二酯酶抑制剂，西地那非在抑制PDE-5的同时也可抑制PDE-1，而PDE-1与肺动脉平滑肌细胞的异常增殖密切相关38，因此西地那非可明显改善心功能并成剂量依赖性的改善血流动力学参数，提高运动耐力，主要针对WHO功能II-III级的PH患者，但对生存率无明显影响。此药除了价格较昂贵另大多数患者难以承受之外，还存在着诸多不良反应限制其在临床中的使用，主要包括头痛、面部潮红、腰痛、消化不良等。尽管西地那非的推荐剂量为20mg，3次d。但有研究发现给予患者80mg，3次d的最大剂量时可明显降低肺动脉压力39。在几项关于西地那非治疗射血分数降低的心力衰竭相关肺高血压的研究40-42中发现，短期或长期使用西地那非(50 mg，3次d)治疗可降低肺动脉压力、改善左心室功能同时提高患者生活质量。但是在新近的一项西地那非治疗HFpEF的临床研究(RELAX研究)中发现西地那非(20-60mg，3次d)治疗并没有改善患者活动耐力和生活质量，病死率也没有得到提高。RELAX43入选的患者为HFpEF，并没有合并肺动脉高压，因此我们可以推断5型磷酸二酯酶抑制剂改善心功能不全可能仅限于心衰合并肺动脉高压者，而对于仅有心衰的患者可能无此作用。因此，我们需要大规模、长期的综综 述述 40 临床研究来探讨和验证该药物的最佳剂量以及对于心衰合并肺动脉高压的患者的疗效。3.2 鸟苷酸环化酶激动剂：利奥西呱(riociguat)是最新发现的一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，通过激活鸟苷酸环化酶来增加一氧化氮与其受体结合的敏感性，从而增加cGMP的含量来舒张肺血管平滑肌及抑制血管平滑肌细胞的增殖。在动物实验中，利奥西呱能够显著降低肺血管阻力、提高心输出量，还能够部分逆转肺血管的结构重塑及右心室肥厚。在利奥西呱II期临床研究显示此药能够显著提高WHO功能II-III级PH患者的运动耐量和改善血流动力学指标，且多数患者对该药具有很好的耐受性。目前，该药的III期临床研究正在评估对PH患者6 min步行距离的疗效改变。4.其他新的靶向药物治疗：4.1 5-羟色胺受体拮抗剂：5-羟色胺(serotonin)的本质是一种神经递质，主要由血小板和肠源性嗜铬细胞产生。5-羟色胺参与PH发生的机制主要是与其受体结合后能够导致肺血管收缩和血管动脉平滑肌的异常增殖，继而肺血管阻力增加44。研究发现，特麦角脲能够剂量相关性地预防PH的发展45，因此通过干预5-羟色胺信号通路可治疗PH。作为5-羟色胺受体拮抗剂的特麦角脲(terguride)在野百合碱诱导大鼠PAH模型中通过强效抑制大鼠肺动脉平滑肌细胞的异常增殖和迁移、阻止肺动脉血管收缩。特麦角脲目前在进行II期临床试验研究，主要评估给予该药治疗后12周患者肺动脉阻力下降的程度。4.2 血管活性肠肽：血管活性肠肽是一种通过促进细胞合成NO来舒张血管平滑肌的存在于中枢神经和肠神经的神经递质。有研究发现46：PH患者的血管活性肠肽在血浆和肺组织内的表达减少，因此可通过增加体内的血管活性肠肽舒张肺动脉平滑肌治疗PH。另一项实验证明吸入血管活性肠肽能够显著改善PH患者的血流动力学指标和提高患者的运动耐量，还可逆转肺血管重构，但目前临床上对此药的研究不多，其安全性和有效性需要进一步发现。4.3 法舒地尔：法舒地尔属于Rho激酶抑制剂，通过与ATP竞争Rho激酶的ATP结合位点而抑制Rho激酶活性，Rho激酶信号通路异常活化可损害外周肺动脉血管壁,使外周肺血管阻力增加和肺动脉顺应综综 述述 41 性减低,从而导致肺动脉高压和右心室肥厚，因此抑制Rho激酶激活可达到降低肺动脉压力同时逆转肺血管重构的作用47-48。法舒地尔还能通过降低肌球蛋白轻链（MLC）的磷酸化水平使已收缩的血管舒张。除此之外，近年有研究证实,法舒地尔还能通过抑制血管内皮细胞合成分泌内皮素1(ET-1)和促进合成分泌NO而增强血管内皮介导的舒血管效应。4.4 NO 吸入治疗研究：已有试验证明NO可通过舒张肺血管平滑肌达到治疗肺动脉高压的目的。经呼吸道吸入NO可靶向作用于肺血管，从而降低肺血管阻力和肺动脉压力。但由于吸入NO可出现细胞毒性等严重不良反应，并因其半衰期短因而需要连续给药等原因，在临床中该药并未广泛使用，仅在部分心肺移植术中临时通过吸入NO降低肺动脉压。4.5 随着基因治疗技术迅猛发展，基因也被尝试应用