子痫前期凝血功能异常的基因易感性及治疗进展.pdf

分分子子生生物物医医学学子痫前期凝血功能异常的基因易感性及治疗进展顾浩冯亚玲(无锡市妇幼保健院 江南大学附属妇产医院妇产科江苏 无锡):/通信作者:冯亚玲:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:子痫前期()是一种常见的妊娠期并发症是导致母儿不良围生结局的主要原因之一 在重度 患者中血小板及凝血因子活化、抗凝血系统活性降低、炎症免疫系统过度激活使得血液高凝并形成微血栓进而诱发弥散性血管内凝血严重威胁母体生命健康安全但引起 患者体内血液高凝状态的病理生理机制尚未完全阐明 患者中凝血功能相关基因(凝血系统基因、抗凝系统和溶栓系统基因、炎症免疫系统基因等)存在异常因此寻找有效的治疗方法成为亟待解决的问题 未来从基因易感性方面更深入地探究 凝血功能障碍的发病机制和病理生理可为 凝血功能障碍的药物应用提供有力依据关键词:子痫前期凝血功能异常基因易感性弥散性血管内凝血 /:.:().(.).:子痫前期()是一种发生在妊娠 周后的多系统妊娠并发症表现为新发或进展性高血压及泌尿系统、消化系统、凝血系统、神经系统等多系统异常 是世界范围内围生儿死亡的主要原因之一占比为也是医源性早产的主要原因之一 患者凝血功能亢进以及纤溶活性降低更易促使血栓形成且溶栓困难血栓形成后微循环淤积更加严重进一步加重组织缺血缺氧引起肝脏、肾脏、大脑、心脏等重要脏器受损临床发现 凝血功能异常通常早于 临床诊断之前 对于 患者在血液高凝状态的基础上叠加氧化应激、炎症介质等病理因素诱导的血管内皮损伤可引起凝血功能紊乱及血栓形成若未能及时控制该过程则会继发性激活纤溶酶的活性造成凝血抗凝血失衡进而导致弥散性血管内凝血和多器官医学综述 年 月第 卷第 期 衰竭最终导致孕产妇死亡 基因是控制生物体内各种生化过程和特征的遗传因子而 患者体内部分凝血相关基因存在异常 现就 凝血功能异常的基因易感性及治疗进展予以综述以期为 患者凝血功能的管理提供依据 凝血功能异常相关基因.凝血系统基因.凝血因子()基因 又称前加速素易变因子其主要作用是作为辅助因子加速 对凝血酶原的激活其也是一种主要由内皮细胞和血小板合成的蛋白质 基因位于第 号染色体长臂()当 基因中第 外显子的第 位鸟嘌呤取代腺嘌呤引起第 位的谷氨酸替换精氨酸称为 莱顿()突变 突变会导致蛋白质 系统活化抑制阻止 失活而 的持续活化状态会极大增加血栓形成风险 等认为妊娠期()的遗传突变加剧了先前存在的高凝状态与缺乏该突变的 妇女相比具有杂合子 突变的 妇女不良事件的发生率增加 等对 名受试者进行调查研究发现 突变中 和 等位基因第 外显子的总等位基因频率分别为.和.突变在 中较多且存在 突变的 患者转氨酶水平是正常值的 倍.凝血酶原基因 凝血因子又称凝血酶原是一种由肝细胞合成的蛋白质主要作用是将纤维蛋白原激活为纤维蛋白 凝血酶原基因位于第 号染色体上凝血酶原基因 多态性与重度 的发生发展密切相关该基因第 位核苷酸位置发生 转换会加剧 患者体内的凝血抗凝血系统失衡造成 患者体内血液高凝 等分析 名孕 周孕妇的遗传性血栓形成倾向检测结果发现其中 名孕妇诊断为 且凝血酶原基因突变占所有血栓性突变类型的.血管性血友病因子()基因 基因位于第 号染色体短臂其翻译产物是一种由内皮细胞和巨核细胞合成的多聚体蛋白 当血管内皮细胞损伤时 首先结合于血管内皮细胞下暴露的胶原纤维上使得 结构发生变化再与血小板膜上的受体结合从而使血小板黏附于暴露的胶原纤维因此 是血小板发挥黏附作用的关键分子 等研究发现 蛋白酶可切割多聚体蛋白进而减少 蛋白的累积与血栓形成风险 在重度 患者中抗原水平显著上升而其裂解蛋白酶活性降低提示 参与 血液高凝状态的形成.抗凝系统和溶栓系统基因.组织因子途径抑制物()基因 是一种主要由血管内皮细胞产生的糖蛋白能够特异性地抑制外源性凝血 蛋白主要包括 和 两种 其中 的编码基因位于 目前认为是人机体内起主要作用的生理性抗凝物质与 结合后能有效作用并抑制外源性凝血途径 又称胚胎蛋白其编码基因位于 可以通过调节细胞外基质中基质金属蛋白酶()和纤溶酶原的激活完成细胞外基质的重构并可能影响胎盘滋养细胞的侵袭能力 等研究发现 患者胎盘组织和外周血中的 表达明显高于正常孕产妇等发现 患者的 呈低甲基化状态这些均提示 患者体内凝血系统紊乱且 参与 患者异常凝血的过程.基因从受精卵着床开始滋养细胞侵入子宫内膜伴随着细胞外的基质成分被广泛降解和重塑在这一过程中 在基质重塑、细胞迁移和侵袭中起着至关重要的作用 具有多种亚型目前研究较为深入的是 该基因位于人类染色体 的活性增高不仅会使得血管平滑肌细胞重构而且能使血管平滑肌细胞对血管紧张素的敏感性升高从而促进活性氧的产生 发展过程中会释放促血管生成因子和抗血管生成因子(如)损伤内皮引起系统性内皮功能障碍可导致弥散性血管内凝血以及多器官功能衰竭 等发现早发型 组和晚发型 组患者的 水平显著高于正常妊娠组并证实了 在 内皮功能障碍发展中的作用.炎症免疫系统基因 患者不仅在母胎界面局部存在炎症免疫反应过度激活现象还在全身医学综述 年 月第 卷第 期 存在该现象 患者全身血液中的肿瘤坏死因子()、白细胞介素()等炎症因子会加重血管内皮细胞损伤刺激其高表达组织因子 高表达的组织因子与凝血因子 形成复合物进而激活其他凝血因子同时损伤的血管内皮也为血小板的黏附提供了必要条件这是凝血关键的一步 陈国庆等通过对 例临床样本分析后得出炎症介质、的表达与 的严重程度呈正相关并将炎症介质与线粒体自噬相联系认为线粒体自噬活性降低则炎症因子表达升高当线粒体自噬功能被抑制时细胞不能够及时清除受损的线粒体释放大量活性氧等物质从而激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 炎症小体导致过多的炎症介质(如、)在母胎界面聚集造成炎症免疫损伤参与 的病理过程 补体系统是炎症免疫系统的重要组分补体缺陷、功能障碍或过度活化与多种疾病的发生发展过程密切相关 补体激活有 条途径分别为经典途径、旁路途径和凝集素途径 等通过小鼠实验发现 组的胎盘组织中补体 强染色且未能检测到与补体 相关的补体 和补体 的胎盘沉积排除了通过经典途径激活补体的可能性同时通过蜕膜内皮细胞和绒毛滋养层对纤维凝胶蛋白、甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 和甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 的强染色支持凝集素途径的激活最终得出 动物模型中存在凝集素途径激活补体且补体 参与蜕膜血管重构的结论 可见炎症免疫系统既在 的病理生理过程中起重要作用也是造成凝血功能紊乱不可忽视的因素 的治疗 患者体内的凝血功能异常与其凝血功能相关基因的异常密切相关而动态监测妊娠期凝血功能的变化、及时早期纠正凝血异常能够有效降低 的发病率和母胎并发症发生率更好地管理母婴健康以下就治疗 凝血功能异常的药物分别进行介绍.阿司匹林和低分子肝素阿司匹林和低分子肝素均有抑制血液凝固的作用但两者的作用机制不完全相同 在生理情况下血浆中几乎不含有肝素肝素可使抗凝血酶活性提高 倍而发挥间接抗凝作用在体内肝素还可以促进结合于血管内皮表面的 释放 血小板内存在环加氧酶 和血栓素 合酶环加氧酶 催化前列腺素生成环内过氧化物进而由血栓素 合酶催化合成血栓素 阿司匹林与血小板内环加氧酶 活性部位多肽链 位丝氨酸残基的羟基结合使之乙酰化不可逆地抑制环加氧酶 的活性减少环内过氧化物的生成从而抑制血小板血栓素 的合成发挥抗血小板作用 但 中抗凝药物的治疗效果和治疗适应证存在争议 等将 个省 名孕产妇分成两组(阿司匹林组 名、对照组 名)进行分析后发现两组在 发生率、产后出血发生率、新生儿结局等方面比较差异均无统计学意义这与 等的研究结果相一致故他们认为在孕 周前每天服用 阿司匹林并不能降低高危因素孕产妇 的发生率 但有文献报道高危孕产妇服用阿司匹林可以使 的发病率降低 等则指出与单独使用低剂量阿司匹林相比低剂量阿司匹林联合低分子肝素治疗可显著降低 发病风险 妊娠期高血压疾病诊治指南()指出对于 合并肾脏疾病及高凝状况等高危情况的患者可以在孕 周(妊娠早中期)开始每天服用 的小剂量阿司匹林并在医师指导、充分考虑个体因素的情况下决定服药时长在孕 周前均可维持预防性用药 这可能与 患者的凝血功能异常原因有关阿司匹林和低分子肝素的治疗对凝血基因易感性的患者有效但对非凝血基因异常原因的患者(如肥胖、多胎、营养)应根据具体病因进行分类治疗.维生素 维生素 是一种脂溶性维生素其在体内的活性形式为 二羟维生素 具有调节钙磷代谢、影响细胞分化的作用 等通过将高钙饮食的维生素 受体敲除小鼠、正常饮食的野生型小鼠和低钙饮食的维生素 受体敲除小鼠进行比较证明激活核内维生素 受体可引起体内抗血栓作用并提示维生素 受体可能在维持抗血栓稳态方面发挥生理作用 维生素 缺乏可使血管平滑肌细胞增殖进而引起血管内肥厚性重塑并增强血管张力 内皮细胞中维生素 受体的选择性缺失增加了血管壁对血管紧张素的敏感性使全身血压增高 研究显示维生素 缺乏的医学综述 年 月第 卷第 期 大鼠也会发生高血压与低钙血症无关并可通过二羟维生素 进行纠正 妊娠早期血浆中维生素 缺乏与整个妊娠期中总胆固醇和低密度脂蛋白的显著变化有关 等对 名受试者进行分析发现孕妇在终止妊娠前服用维生素 可使 的发病风险下降且维生素 剂量的增加与 发生率的降低相关与硝苯地平 安慰剂组相比硝苯地平 维生素 组受试者控制高血压所需的时间显著缩短出现新的高血压危症的时间显著延长且控制高血压所需的最低剂量也较低在不良反应方面两组比较差异无统计学意义 此外维生素 治疗可增加 水平降低血清 水平进一步证实维生素 可作为口服硝苯地平治疗 患者控制高血压的安全有效的辅助剂 由此可见妊娠期补充维生素 可能减少 的发病.叶酸 叶酸的活性形式为 四氢叶酸()是体内一碳单位转移酶的辅酶叶酸缺乏可引起 低甲基化影响基因转录可能引起高同型半胱氨酸血症增加动脉粥样硬化、血栓形成和高血压的发生风险 等进行了一项双盲、随机临床队列研究将高血压患者随机分为治疗组和对照组(每组 例)在第一个 周内对照组和治疗组分别给予口服苯磺酸左旋氨氯地平片.安慰剂和口服苯磺酸左旋氨氯地平.叶酸片.每日 次结果发现治疗组的同型半胱氨酸和内皮素水平下降而一氧化氮水平显著升高在第二个 周内采用亚甲基四氢叶酸还原酶 多态性基因型调整叶酸剂量第二个治疗期结束后治疗组的血压、二聚体水平和血红蛋白原评分显著降低 的发生与胎盘组织中较低的叶酸水平、较高的整体甲基化水平有关补充叶酸可使胎盘滋养细胞的侵袭潜能增加近 倍胎盘滋养细胞侵袭潜能的增加与肿瘤抑制基因和金属蛋白酶组织抑制物表达的降低以及致癌基因、端粒酶基因和 的表达增加有关这些基因表达的变化是由叶酸介导的 甲基化调控的 另有研究表明补充叶酸可以增加抗凝血酶、抗胰蛋白酶、激肽原等凝血抗凝血系统蛋白的表达 此外叶酸的作用也与体内的二氢叶酸还原酶有关 等通过动物实验发现叶酸通过抑制脾脏巨噬细胞中前列腺素内过氧化物合成酶 和前列腺素 合成酶的表达保护小鼠不发生脾脏髓外造血最终使小鼠凝血功能恢复到正常水平 由于酶存在饱和机制故高剂量的叶酸并不一定有更好的作用相反可能带来一些负面影响过量叶酸(/)处理会降低绒毛滋养细胞的活力同时有队列研究显示妊娠前至妊娠中期使用高剂量(/)叶酸补充剂与 发生风险增加相关 因此是否使用叶酸及其剂量应根据叶酸基因表达的多态性等具体情况具体分析.维生素 联用 复方氨基酸 维生素 在体内有吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺等多种形式 磷酸吡哆醛是体内百余种酶的辅酶参与人体内多种生物化学反应如氨基酸脱氨基与转氨基作用、鸟氨酸循环、血红素的合成和糖原分解等在生物代谢中发挥重要作用 磷酸吡哆醛是谷氨酸脱酸酶的辅酶之一能使大脑抑制性神经递质的生成增加因此临床常用维生素 治疗妊娠呕吐、小儿惊厥和精神焦虑等 近年发现高同型半胱氨酸血症是血栓生成和高血压的危险因素 同型半胱氨酸除在 转甲基酶的作用下生成甲硫氨酸外还可分解生成半胱氨酸 而维生素 是催化同型半胱氨酸分解生成半胱氨酸过程中的重要辅酶其对治疗血栓栓塞性疾病和高血压具有一定作用 高支链氨基酸肝病氨基酸能全面参与三羧酸循环和环鸟氨酸循环等生化代谢反应促进肝细胞内 的生成保护未损伤的肝细胞并加快肝脏细胞的自我修复和再生过程对维护肝脏正常物质代谢功能具有重要作用 患者的母胎界面局部和全身均存在炎症免疫反应过度激活现象且血管内皮细胞损伤加重了 的凝血功能紊乱严重者甚至引起多器官功能衰竭 虽然目前尚无维生素 联用 复方氨基酸用于治疗 伴弥散性血管内凝血的报道但已有学者将这种疗法应用于治疗创伤引起的凝血功能障碍而重度 与创伤引起的凝血功能障碍具有一定的相似性 当前我国专家岳茂兴发明的维生素 联用 复方氨基酸疗法已逐步向 多家医院推广疗效显著尚无不良反应报道 吴杨等通过动物实验证实复方氨基酸联用大剂量维生素 能够明显提高家兔创伤失血后的医学综述 年 月第 卷第 期 凝血因子活性改善肝功能和凝血功能有效保护肝细胞 然而维生素 联合 复方氨基酸在 凝血功能紊乱中的应用有待进一步探讨 结 语 的发病机制复杂涉及多层次、多因素、多系统 凝血系统紊乱是 的重要环节凝血系统基因、抗凝系统及溶栓系统基因和炎症免疫系统基因均参与其中 对于 凝血功能紊乱的易感性基因已经有了大量研究并取得了一些进展但对于各基因易感性的精准化预防措施尚未达成共识 目前关于低分子量肝素和小剂量阿司匹林等抗凝治疗 仍存在争议其使用的适应证和合理的剂量疗程还有待多中心、大样本的临床研究参考文献 .:.():.():.():.()():.():.():.():.:/.():.():.():.():.:.:.:.():.:.陈国庆陈璐曾发等.子痫前期孕妇母胎界面炎症介质的表达与线粒体自噬的相关性研究.国际妇产科学杂志():.:.杨宝峰陈建国.药理学.版.北京:人民卫生出版社:.():.():.():./.():.:.():.中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组.妊娠期高血压疾病诊治指南().中华妇产科杂志():.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 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