依折麦布生产工艺选择及原料成本核算--毕业论文.doc

XXXX毕业论文(设计)
XXXXXXXX

毕业设计

课题名称： 依折麦布生产工艺选择及原料成本核算
专 业： 生化制药技术
班 级： XXXXXXX
学生姓名： XX
指导教师： XXX

2012 /2013学年度第二学期

依折麦布生产工艺选择及原料成本核算
(生化系 制药专业 作者姓名：XXX)
摘要：本文在查阅大量文献资料基础上对依折麦布合成的工艺方法进行了综合分析，确定了一条具有依折麦布可行性的工艺路线。以4-溴丁酸乙酯为原料，先将 4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液反应得到(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦(31)，化合物 31在氮气保护下，与对氟苯甲醛加成后水解得到(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)；化合物 32 先用特戊酰氯酰氯化，然后在无水氯化锂作用下(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到(S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)；化合物 33 在低温下和 N，N-二异丙基乙基胺作用下与四氯化钛和钛酸四异丙酯络合物偶联得到(S)-3-((R,Z)-2-{(S)-[4-(苄氧)苯基](氟苯酰胺)甲基}-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)；化合物 34 在 BSA 和 TBAF·3H20 作用下关环得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(35)；化合物 35 在氮气保护下经 Waker-Tsuji 氧化得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(17)；化合物 17 在低温条件下,用硼烷二甲硫醚为还原剂经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(18)；化合物 18 最后经 Pd/C 氢化得到了依折麦布。
本文在确定该工艺路线的基础上对依折麦布行物料衡算，估算生产1kg依折麦布消耗的原料成本，进而作经济合理性分析，为是否有利于投产提供参考依据。
关键词：依折麦布 生产工艺 手性还原 物料衡算

依折麦布生产工艺选择及原料成本核算
1. 药品名称综述
1.1化学名：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮
1.2英文名称：Ezetimibe
1.3结构式：

1.4 分子式：C24H21F2NO3
1.5分子量：409.4
1.6介绍药物：动脉粥样硬化是种常见病多发病己经成为危害人类健康的一大杀手血瞳中脂肪和胆商醇含量过高是引发该病的重要因素因此有效地降低胆固醇对于预防和治疗动脉粥样硬化盈其诱发痴摘具有重要意义目前用于临床的治疗高胆固醇血症的药物主要是他汀类药暂．该药的作用方式是抑制体自胆固醇的合成Ezetimibe是一种新型抗高血脂药，其作用方式是抑制外源性胆固醇的吸收，在作用机制上与他汀类药物形成互补，因此突破其合成关键技术，开发出适合制药生产的音理的工艺路线非常重要。

1.7 合成路线：

路线一:
是(4S)-羟基四氢呋喃-2-酮(4)和 N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(5)与胺化二异丙基锂在-78℃下环合，经高碘酸钠氧化，再和对氟苯乙酮和氯代三甲基硅烷在四氯化钛的作用下偶联得到(7)的缩合物(8)，8 脱水得到(3R，4S)-(9)，9 在 Pd/C 作用下在一定压力的 H2下脱苄基得到(10)，然后在(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为手性催化剂，硼化氢和二甲硫醚为还原剂，在-20 到-30℃下手性催化得到依折麦布(1)。也可先进行手性催化还原，然后用一定压力下的H2还原得到依折麦布 (1)

路线二：
是4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(11)与手性助剂(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)酰胺化反应得到(13)，13在四氯化钛的催化下与(5)偶联得到(14)，后经LiOH碱水解，草酰氯酰氯化、与格氏试剂在ZnCl2、Pd(PPh3)4的作用下得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(17)。最后经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原，后加压氢化脱苄基后得到依折麦布(1)。

路线三：
以(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸经氯化亚砜酰氯化，与手性助剂12酰胺化，与四氯化钛偶联，在TBAF作用下关环，然后通过Waker-Tsuji氧化得到(17), 最后经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷手性还原，后加压氢化得到依折麦布(1)。

路线四：
是以氟苯(24)和戊二酸酐(23)经傅氏反应得到5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(25)，酰氯化，与化合物12酰胺化反应得到化合物27，再通过手性催化剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷手性还原得到手性醇化合物(28)，然后在二异丙基乙基胺的作用下与四氯化钛缩合，经三甲基氯硅烷保护羟基和酚羟基，再在TBAF和BSA关环水解脱保护得到依折麦布(1)。

1.8 课程任务：
本课题的主要任务就是通过查阅文献，比较分析找出一条较为合适的路线，并确定该工艺路线的工艺条件，在该工艺条件的基础上，通过对各投入物料的成本计算出生产1kg 依折麦布所消耗的成本以及该药产生的经济效益。

2．依折麦布生产工艺路线选择及工艺条件
2.1 比较工艺路线
路线一：
该方法起始原料化合物 4 比较昂贵，且性质不稳定，放置时间久容易变质。另外涉及低温反应、中间体的醛极不稳定，手性催化还原还得运用工业上尽量避免的手性柱色谱进行分离，给其工业化带来了一定的难度。
路线二：
该方法涉及格氏反应和手性柱色谱进行拆分分离，另外 Pd(PPh3)4价格昂贵，条件较苛刻，其无论从工艺放大还是实验操作都比较困难。
路线三：
该方法工艺复杂，由于两次用到柱色谱分离，收率也不到 10%，路线较长给工业化带来了一定的不便。
路线四：
该方法看似比较合理，但受到专利的限制。
通过对以上各条路线的分析，由于合成依折麦布的路线较长，困难也较大，四条路线总体收率都不到 10%。大都存在较长的合成步骤、严格的反应条件、较低的收率、较高的成本。
2.2 选出工艺路线：
本文拟采用以下方法合成最终产物依折麦布，具体方法如下：先将 4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液反应得到(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦(31)，化合物 31在氮气保护下，与对氟苯甲醛加成后水解得到(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)；化合物 32 先用特戊酰氯酰氯化，然后在无水氯化锂作用下(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到(S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)；化合物 33 在低温下和 N，N-二异丙基乙基胺作用下与四氯化钛和钛酸四异丙酯络合物偶联得到(S)-3-((R,Z)-2-{(S)-[4-(苄氧)苯基](氟苯酰胺)甲基}-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)；化合物 34 在 BSA 和 TBAF·3H20 作用下关环得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(35)；化合物 35 在氮气保护下经 Waker-Tsuji 氧化得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(17)；化合物 17 在低温条件下,用硼烷二甲硫醚为还原剂经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(18)；化合物 18 最后经 Pd/C 氢化得到了依折麦布。合成路线如下图所示：

2.3 选中工艺路线的工艺条件：
2.3.1 (4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）的制备
将 4-溴丁酸乙酯(60.4g,281.0mmol)和三苯基膦(68.6g,261.0mmol)和 250mL 甲苯依次加入 500mL 的三口烧瓶中,在氮气保护下加热回流 16h，将反应液冷却至室温，过滤后，用 100mL 热的甲苯和 80mL 热的正己烷洗滤饼。得白色固体化合物31(117.3g,93.0%)。
2.3.2 (Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)的制备
将化合物 31(10.5g,23.7mmol)溶解在 30mL 无水 THF 中，在氮气保护下，于 10℃加入双(三甲基硅基)氨基钠(12.5mL,25.0mmol,2mol/L 的无水 THF 溶液)。搅拌 30min 后，加入对氟苯甲醛(2.6g,21.0mmol)，后升至室温，反应 4h 后。移至冰浴下，滴加 4mol/L的氢氧化钠溶液 10ml，在室温下反应 12 小时后，倒入分液漏斗中，加入 100 mL 水和200 mL 乙醚中，分层。水相用 50 mL 乙醚萃取。水层用 4mol/L 的盐酸溶液调至 PH 为2～3。用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩，用 100 mL 正己烷重结晶得到白色固体化合物 32(3.6g,92.8%)。
2.3.3(S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)的制备
将化合物 32(2.3g,10.2 mmol)的溶解在 20mL 二氯甲烷中，冷却至 0℃，缓慢依次滴加三乙胺(2mL)和特戊酰氯(0.8mL)，升温至回流，反应 3h。后加入(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)(2.0g,12.2 mmol)，然后加入无水氯化锂(0.8g)，反应 4h 后，用饱和氯化铵淬灭反应，有机层依次用 40mL 的柠檬酸(10%)、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤后，浓缩，后用乙酸乙酯：正己烷=1：6 的溶液重结晶得白色固体化合物 33(3.7g,95.0%)。
2.3.4 (S)-3-((R,Z)-2-{(S)-[4-(苄氧)苯基](氟苯酰胺)甲基}-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)的制备
将化合物 33(1.0g,3.0mmol)的溶解在干燥的 50mL 二氯甲烷中，在氮气保护下，降温至-20℃，加入 1mol/L 四氯化钛(3.3mL)，10 min 后加入钛酸四异丙酯(1.6 mL)，15 min后加入 DIPEA(0.9mL)，搅拌 30min 后，加入(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺(1.3g,3.6mmol)，反应 4h 后，加入 1mL 冰醋酸，后升温至 0℃，加入 1mol/L 的浓硫酸 1mL，搅拌 30min。水层用 10mL 二氯甲烷萃取两遍合并有机相，先用 40mL 饱和食盐水洗两次，在用 40mL 饱和碳酸氢钠洗三次，之后用 40mL 饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩，用乙醇重结晶得白色固体化合物 34 (1.3g,65.0%)。
2.3.5 （3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(35)的制备
在三口烧瓶中，将化合物 34(4.9g,0.8mmol)加入 50mL 甲苯，氮气保护下，搅拌 15min后，加入BSA(3.7mL，15mmol),在室温下搅拌30min后，TBAF·3H20 (118.0mg, 0.1mmol)加入其中，在 50℃搅拌 4h 后，加入 1 mL 冰乙酸和 2mL 甲醇。10min 后将反应液浓缩，后加入 200mL 乙酸乙酯，分液，有机层分别用 5%的碳酸氢钠，水，饱和食盐水各洗两次。无水硫酸钠干燥，过滤后，浓缩，用乙醇重结晶得白色固体化合物 35 (2.8g,75.2%)。
2.3.6 (3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(17)
在氮气保护下，将 Pd(OAC)2(1.0mg,4mmol),苯醌(2.3g,21.0mmol)和 1mL 70%的HClO4溶解在 35mL 乙腈，搅拌 20min 后，加入 3.5mL 水。5min 后，加入化合物35(6.3g,14mmol)的 35mL 乙腈溶液中(此溶液预先在氮气保护下搅拌 30min)，反应 4h 后，加入 70%HClO41mL，在室温搅拌 12h 后，加入 50mL 乙酸乙酯，分液，水层用 20mL乙酸乙酯萃取两遍，合并有机层，后依次用水和饱和食盐水洗两次。再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，得油状物化合物 17(6.0g,86.0%)。
2.3.7 (3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(18)
在氮气保护下，将(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(960.0mg,3.1mmol)和化合物 17(7.6g,15.3mmol)溶解在 80mL 的无水四氢呋喃：无水二氯甲烷=1：5 的混合溶液中。将此混合液降温至-25℃，搅拌 10min 后，将硼烷二甲硫醚 (2mol/L 的 THF 溶液,30.6mmol)滴加入其中，于-25℃下搅拌 5h 后，加入 3.0mL 甲醇。10min 后，加入乙酸乙酯 30mL和 1mol/L 的盐酸溶液 15mL，分层后，水相用 20mL 乙酸乙酯萃取，合并有机层。后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏后用正己烷和乙醇(8:1)重结晶得白色固体化合物18(7.3g,96.0%)。
2.3.8化合物依折麦布 1 的合成
在室温下，将化合物 18(2.0g,5.0mmol)溶解在 20mL 乙醇中，加入 5%Pd/C 催化剂0.2g,在 0.2MPa 的 H2压力下反应 8h，后过滤，旋蒸浓缩，用异丙醇：水=3:1 重结晶得白色固体化合物 1(1.6g,80.2%)。

3．工艺路线成本核算
3.1 单步物料衡算
3.1.1 (4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）的制备
药物名称
投入量（g）
密度（/cm3）
衡算投入量（kg）
4-溴丁酸乙酯
60.4
/
0.5149
三苯基膦
68.6
/
0.5848
甲苯
350ml
（303.1g）
0．866
2.5840
正己烷
80ml
(52.752g)
0.6594
0.4497
(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）
收率93.0% 117.3g
1

3.1.2 (Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)的制备
药物名称
投入量（g）
密度（/cm3）
衡算投入量（kg）
(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）
10.5
/
2.9167
无水 THF
30ml
（26.6760g）
0.8892
7.4100
双(三甲基硅基)氨基钠
11.25
0.9
3.1250
对氟苯甲醛
2.6
/
0.7222
氢氧化钠
1.6
/
0.4444
乙醚
250ml
（178.35g）
0.7134
49.5417
正己烷
100ml
（65.94g）
0.6594
18.3167
(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)
收率92.8% 3.6g
1

3.1.3 (S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)的制备
药物名称
投入量（g）
密度（/cm3）
衡算投入量（kg）
(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)
2.3
/
0.6216
二氯甲烷
20ml
（26.51g）
1.3255
7.1649
三乙胺
2ml
（1.4g）
0.7
0.3784
特戊酰氯
0.8ml
（0.7832g）
0.979
0.2117
(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)
2.0g
/
0.5405
无水氯化锂
0.8g
/
0.2162
(S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)
收率95.0% 3.7g
1

3.1.4 (S)-3-((R,Z)-2-{(S)-[4-(苄氧)苯基](氟苯酰胺)甲基}-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)的制备
药物名称
投入量（g）
密度（/cm3）
衡算投入量（kg）
(S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)
1.0
/
0.7692
二氯甲烷
50ml
（66.275g）
1.3255
50.9808
四氯化钛1mol/l
3.3ml
（0.626g）
0.4815
0.3682
钛酸四异丙酯
1.6ml
（1.536g）
0.96
1.1815
DIPEA
0.666
0.74
0.5123
(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺
1.3g
/
1
冰醋酸
1.049
1.049
0.8069
(S)-3-((R,Z)-2-{(S)-[4-(苄氧)苯基](氟苯酰胺)甲基}-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)
收率65.0% 1.3g
1

3.1.5 （3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(35)的制备
药物名称
投入量（g）
密度（/cm3）
衡算投入量（kg）
(S)-3-((R,Z)-2-{(S)-[4-(苄氧)苯基](氟苯酰胺)甲基}-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)
4.9
/
1.75
甲苯
50ml
（43.3g）
0.866
15.4643
BSA
3.7ml
（0.9965g）
/
0.3559
TBAF·3H20
0.118
/
0.0421
冰醋酸
1ml
（1.049g）
1.049
0.3746
甲醇
2ml
（1.58g）
0.79
0.5643
乙酸乙酯
200ml
（180.4g）
0.902
64.4286
3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(35)
收率75.2% 2.8g
1

3.1.6 (3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(17)
药物名称
投入量（g）
密度（/cm3）
衡算投入量（kg）
Pd(OAC)2
0.001
/
0.00017
苯醌
2.3
/
0.3833
HclO4
2ml
（3.528g）
1.764
0.5880
乙腈
35ml
（27.65g）
0.79
4.6083
乙酸乙酯
70ml
（63.14g）
0.902
10.5233
（3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(35)
6.3
/
1.05
(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(17)
收率86.0% 6.0g
1

3.1.7 (3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(18)
药物名称
投入量（g）
密度（/cm3）
衡算投入量（kg）
(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷
0.96
0.925
0.1315
(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(17)
7.6g
/
1.0411
四氢呋喃（THF）
13.33ml
（11.8264g）
0.8892
1.6201
二氯甲烷
66.67ml
（88.4109g）
1.3255
12.1110
硼烷二甲硫醚2mol/l
2.6210
0.898
0.3590
甲醇
3ml
（2.37g）
0.79
0.3247
乙酸乙酯
50ml
（45.1g）
0.902
6.1781
盐酸1mol/l
15ml
（0.0179g）
1.19
0.0025
(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(18)
收率96.0% 7.3g
1

3.1.8 化合物依折麦布 1 的合成
药物名称
投入量（g）
密度（/cm3）
衡算投入量（kg）
(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(18)
2.0g
/
1.25
乙醇
2ml
（1.58g）
0.79
0.9875
Pd/C
0.2
/
0.125
依折麦布
收率80.2% 1.6g
1

3.2生产1kg依折麦布所需物料量
第八步
投入量
衡算投入量
Pd/C
0.125
0.125
乙醇
0.9875
0.9875
(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(18)
1.25
1.25
第七步
投入量
衡算投入量
(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(18)
1
1.25
浓盐酸
0.0025
0.0031
乙酸乙酯
6.1781
7.7226
甲醇
0.3247
0.4059
硼烷二甲硫醚
0.3590
0.4488
无水二氯甲烷
12.1110
15.1388
四氢呋喃（THF）
1.6201
2.0251
(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷
0.1315
0.1644
3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(17)
1.0411
1.3014
第六步
投入量
衡算投入量
(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(17)
1
1.3014
乙酸乙酯
10.5233
13.6948
乙腈
4.6083
5.9972
HClO4
0.5880
0.7652
苯醌
0.3833
0.4988
Pd(OAC)2
0.00017
0.00022
（3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(35)
1.05
1.3665
第五步
投入量
衡算投入量
（3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯丙基]氮杂环丁烷 -2-酮(35)
1
1.3665
乙酸乙酯
64.4286
88.0417
甲醇
0.5643
0.7711
冰醋酸
0.3746
0.5119
TBAF·3H20
0.0421
0.0575
BSA
0.3559
0.4863
甲苯
15.4643
21.1320
(S)-3-((R,Z)-2-{(S)-[4-(苄氧)苯基](氟苯酰胺)甲基}-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)
1.75
2.3914
第四步
投入量
衡算投入量
(S)-3-((R,Z)-2-{(S)-[4-(苄氧)苯基](氟苯酰胺)甲基}-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)
1
2.3914
冰醋酸
0.8069
1.9296
(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺

1
2.3914
DIPEA
0.5123
1.2251
钛酸四异丙酯
1.1815
2.8254
四氯化钛
0.3682
0.8805
二氯甲烷
50.9808
121.9155
(S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)
0.7692
1.8395
第三步
投入量
衡算投入量
(S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)
1
1.8395
无水氯化锂
0.2162
0.3977
(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)
0.5405
0.9942
特戊酰氯
0.2117
0.3894
三乙胺
0.3784
0.6961
二氯甲烷
7.1649
13.1798
(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)
0.6216
1.1434
第二步
投入量
衡算投入量
(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)
1
1.1434
正己烷
18.3167
20.9433
乙醚
49.5417
56.6460
氢氧化钠
0.4444
0.5081
对氟苯甲醛
0.7222
0.8258
双(三甲基硅基)氨基钠
3.1250
3.5731
无水 THF
7.4100
8.4726
(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）
2.9167
3.3350
第一步
投入量
衡算投入量
(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）
1
3.3350
正己烷
0.4497
1.4997
甲苯
2.5840
8.6176
三苯基膦
0.5848
1.9503
4-溴丁酸乙酯
0.5149
1.7172

3.3生产1kg依折麦布各所需物料量
药物名称
投入量（kg）
4-溴丁酸乙酯
1.7172
三苯基膦
1.9503
甲苯
29.7496
正己烷
22.443
无水 THF
10.4977
双(三甲基硅基)氨基钠
3.5731
对氟苯甲醛
0.8258
氢氧化钠
0.5081
乙醚
56.6460
二氯甲烷
150.2341
三乙胺
0.6961
特戊酰氯
0.3894
(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)
0.9942
无水氯化锂
0.3977
四氯化钛
0.8805
钛酸四异丙酯
2.8254
DIPEA
1.2251
(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺
2.3914
冰醋酸
2.4415
BSA
0.4863
TBAF·3H20
0.0575
甲醇
1.177
乙酸乙酯
109.4591
Pd(OAC)2
0.00022
苯醌
0.4988
HClO4
0.7652
乙腈
5.9972
(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷
0.1644
硼烷二甲硫醚
0.4488
盐酸1mol/l
0.0031
乙醇
0.9875
Pd/C
0.125

3.4所用生产原料市场价格及产品市场价格
药物名称
市场价（元/吨）
来源地
4-溴丁酸乙酯
120000
上海顺强生物科有限公司
三苯基膦
60000
上海长根化学科技有限公司
甲苯
9300
中国石油抚顺石化公司
正己烷
15000
河南多尔化工
无水 THF
13800
扬州苏美达化工有限公司
双(三甲基硅基)氨基钠
160000
溧阳市开拓者化学技术服务中心
对氟苯甲醛
50000
上海市嘉宇化工有限公司
氢氧化钠
3500
常州市中化建化工有限公司
乙醚
11000
上海金锦乐实业有限公司
二氯甲烷
4200
泰州市江平油化有限公司
三乙胺
13500
江阴市海联贸易有限公司
特戊酰氯
15100
上海昊化化工有限公司
(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)
15000
上海圣宇化工有限公司
无水氯化锂
42000
无水氯化锂
四氯化钛
10200
上海九邦化工有限公司
钛酸四异丙酯
20000
武汉瑞盛工贸有限公司
DIPEA
20000
溧阳市瑞普新材料有限公司
(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺
20000
科达科技有限公司
冰醋酸
3000
扬州新德利化工有限公司
BSA
180000
北京托普高端化工产品有限责任公司
TBAF·3H20
300000
厦门市先端科技有限公司
甲醇
3000
太仓市创建化工有限公司
乙酸乙酯
7300
上海金锦乐实业有限公司
Pd(OAC)2
8800000
郑州市永丰化工原料销售大全
苯醌
31200
上海昊化化工有限公司
HClO4
24800
上海元吉化工有限公司
乙腈
20000
上海金锦乐实业有限公司
(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷
160000
溧阳市瑞普新材料有限公司
硼烷二甲硫醚
1600000
南京蓝白化工有限公司
盐酸
300
南通盛昶化工科技有限公司
乙醇
5000
扬州苏美达化工有限公司
Pd/C
3000000
宝鸡市海鹏金属材料有限公司

3.5计算生产1kg依折麦布成本
药物名称
单价（kg/元）
用量（kg）
成本（元）
4-溴丁酸乙酯
120
1.7172
206.064
三苯基膦
60
1.9503
117.018
甲苯
9.3
29.7496
276.67128
正己烷
15
22.443
336.645
无水 THF
13.8
10.4977
144.86826
双(三甲基硅基)氨基钠
160
3.5731
571.696
对氟苯甲醛
50
0.8258
41.29
氢氧化钠
3.5
0.5081
1.77835
乙醚
11
56.6460
623.106
二氯甲烷
4.2
150.2341
630.98322
三乙胺
13.5
0.6961
9.39735
特戊酰氯
15.1
0.3894
5.87994
(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)
15
0.9942
14.913
无水氯化锂
42
0.3977
16.7034
四氯化钛
10.2
0.8805
8.9811
钛酸四异丙酯
200
2.8254
565.08
DIPEA
200
1.2251
245.02
(E)-N-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺
200
2.3914
478.28
冰醋酸
3
2.4415
7.3245
BSA
180
0.4863
87.534
TBAF·3H20
300
0.0575
17.25
甲醇
3
1.177
3.531
乙酸乙酯
7.3
109.4591
799.05143
Pd(OAC)2
8800
0.00022
1.936
苯醌
31.2
0.4988
15.56256
HClO4
24.8
0.7652
18.97696
乙腈
200
5.9972
1199.44
(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷
160
0.1644
26.304
硼烷二甲硫醚
1600
0.4488
718.08
盐酸1mol/l
0.3
0.0031
0.00093
乙醇
5
0.9875
4.9375
Pd/C
3000
0.125
375
总用
7569.30

4.结论
据了解，目前依折麦布的市场价在25000元/kg左右，而根据我选择的这条工艺路线材料成本是7569.30元/kg。除去原料成本和人工成本,这之间仍有一笔可观的经济效益。
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