4211例ACS患者CYP2C19基因多态性单中心研究.pdf

例A C S患者C Y P C 基因多态性单中心研究颜新生,王栋,张丹,胡元萍,张真路,连姝文(武汉科技大学附属武汉亚心总医院,湖北 武汉 ;武汉大学附属武汉亚洲心脏病医院,湖北 武汉 )D O I:/b j m y i s s n 收稿日期:;修回日期:基金项目:武汉市卫生健康委员会青年项目(编号:WX Q )作者简介:颜新生,男,副主任技师,主要从事临床检验诊断.通讯作者:连姝文.E m a i l:l i a n s h u w e n c o m摘要:目的探讨本地区急性冠脉综合征(A C S)患病人群中C Y P C 基因多态性分布特征,为临床医生个体化用药提供参考.方法采用多通道实时荧光定量P C R方法,对就诊于武汉亚心总医院和武汉亚洲心脏病医院的 例A C S患者进行C Y P C 基因、三个位点等位基因检测,计算基因型、代谢表型的分布频率,分析本地区A C S人群C Y P C 基因多态性分布情况.结果在 例A C S人群中,共检出 种基因型,其中/和/占比最多,分别为 例()和 例().根据C Y P C 基因多态性功能代谢表型分型,携带C Y P C 的超强代谢型(/、/)占 ,携带C Y P C 纯合子的强代谢型(/)占 ,携带C Y P C 或C Y P C 杂合子的中间代谢型(/、/、/、/)占 ,以及只携带C Y P C 和/或C Y P C 的弱代谢型(/、/、/)占 .C Y P C 、C Y P C 、C Y P C 等位基因分布频率符合H a r d y W e i n b e r g平衡定律.代谢表型分布频率在不同性别、不同年龄段以及A C S不同亚组中的差异无统计学意义(P ).结论本地区急性冠脉综合征人群C Y P C 基因多态性的分布以/和/为主,代谢表型分布以强代谢型和中间代谢型为主,各代谢表型的分布无性别、年龄差异,不受急性冠脉综合征的分类影响.关键词:急性冠脉综合征;C Y P C ;基因多态性;氯吡格雷;个体化用药中图分类号:R 文献标识码:AAS i n g l e C e n t e rS t u d yo fC Y P C G e n eP o l y m o r p h i s mi n P a t i e n t sw i t hA C SYANX i n s h e ng,WANGD o ng,ZHANGD a n,HU Y u a npi ng,ZHANGZ h e n l u,L I ANS h u w e n(W u h a nA s i aG e n e r a lH o spi t a l o f A f f i l i a t e dt oW u h a nU n i v e r s i tyo fS c i e n c ea n dT e c h n o l og y,W u h a n ,C h i n a;W u h a nA s i aH e a r tH o spi t a l o f A f f i l i a t e dt oW u h a nU n i v e r s i ty,W u h a n ,C h i n a)A b s t r a c t:O b j e c t i v eT oi n v e s t iga t et h epo lym o rph i s md i s t r i b u t i o no fC Y P C ge n ei npa t i e n t sw i t ha c u t ec o r o n a rysyn d r o m e(A C S)i n l o c a l a r e a,a n d t opr o v i d e r e f e r e n c e s f o r i n d i v i d u a l i z e dd r ugu s ebyc l i n i c i a n s M e t h o d s pa t i e n t sw i t hA C Sa d m i t t e d t oW u h a nS u b c a r d i a cG e n e r a lH o spi t a l a n dW u h a nA s i aC a r d i o l og yH o spi t a lw e r e t e s t e d f o rC Y P C ge n e,a l l e l e sbym u l t i c h a n n e l r e a l t i m equ a n t i t a t i v eP C R,a n dt h ed i s t r i b u t i o nf r equ e n cyo fge n o ty pea n dm e t a b o l i cph e n o ty pew a s c a l c u l a t e d T h epo lym o rph i s md i s t r i b u t i o no fC Y P C ge n e i nA C Spopu l a t i o n i n l o c a l a r e aw a s a n a lyz e d R e s u l t sAt o t a l o f ge n o ty pe sw e r ed e t e c t e d i n pa t i e n t sw i t hA C S,o fw h i c h /a n d /a c c o u n t e d f o r t h em o s t,w i t h c a s e s()a n d c a s e s(),r e spe c t i v e ly A c c o r d i ngt ot h ef u n c t i o n a lm e t a b o l i cph e n o ty pi cty pi ngo fC Y P C ge n epo lym o rph i s m,u l t r a s t r o ngm e t a b o l i t e s c a r ryi ngC Y P C (/,/)a c c o u n t e df o r ,w h i l eL a b e l e dI mm u n o a s s a y s&C l i nM e d,M a r ,V o l ,N o h o m o zy go u sm e t a b o l i t e s c a r ryi ngC Y P C (/)a c c o u n t e d f o r I n t e r m e d i a t em e t a b o l i t e s c a r ryi ngC Y P C o rC Y P C h e t e r o zy go t e s(/,/,/,/)w e r e ,a n dw e a km e t a b o l i t e sc a r ryi ngo n lyC Y P C a n d/o rC Y P C (/,/,/)a c c o u n t e df o r T h ed i s t r i b u t i o nf r equ e n c i e s o f a l l e l e s o fC Y P C ,C Y P C a n dC Y P C c o n f o r m e d t oH a r dyW e i n b e rgequ i l i b r i u ml a w T h e r ew a sn os ign i f i c a n td i f f e r e n c e i nt h ed i s t r i b u t i o nf r equ e n cyo fm e t a b o l i cph e n o ty pea m o ngd i f f e r e n tge n d e r s,age sa n dA C Ss u bgr o ups(P )C o n c l u s i o nT h ed i s t r i b u t i o no fC Y P C ge n epo lym o rph i s m s i sm a i n ly/a n d/i nt h epopu l a t i o nw i t ha c u t ec o r o n a rysyn d r o m e i n l o c a l a r e a,a n dt h ed i s t r i b u t i o no fm e t a b o l i cph e n o ty pe s i sm a i n lys t r o nga n d i n t e r m e d i a t em e t a b o l i t e s T h ed i s t r i b u t i o no fm e t a b o l i cph e n o ty pe s i sn o t a f f e c t e dbyt h e c l a s s i f i c a t i o no f a c u t e c o r o n a rysyn d r o m e sw i t h o u tge n d e ro r aged i f f e r e n c e K e yw o r d s:A c u t ec o r o n a rysyn d r o m e;C Y P C ;G e n epo lym o rph i s m;C l opi d ogr e l;I n d i v i d u a l i z e dm e d i c a t i o冠心病(C o r o n a r yh e a r td i s e a s e,C H D)是世界上第一位的死亡原因,近年来,冠心病患病率和死亡率呈上升趋势.急性冠脉综合征(a c u t ec o r o n a r ys y n d r o m e,A C S)是冠心病的一种严重类型,包括急性S T段抬高性心肌梗死、急性非S T段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛(U A).抗血小板治疗可显著降低冠心病患者的血栓事件风险,国内外指南均将其作为A C S治疗的I类推荐 .尽管有替格瑞洛等新型抗血小板药物可用,氯吡格雷仍然是A C S最常用的抗血小板药物 .氯吡格雷是一种无活性的前体药物,C Y P C 在氯吡格雷活化中占有主要作用,其基因型影响氯吡格雷活性代谢物的形成,进而影响抗血小板作用的发挥.C Y P C 基因多态性导致不同人群对氯吡格雷的代谢能力不同,从而会引起患者的血栓和出血风险,导致临床决策困难.C Y P C 基因型具有明显的民族和地区差异,C Y P C 的、和 在不同的人群中所占的比例比较稳定 .本研究探索了本地区A C S人群C Y P C 基因多态性的分布特征,为本地区A C S人群的个体化用药提供依据,以提高临床疗效,减少不良反应.材料和方法一般资料本研究回顾性分析 年月至 年月期间,来武汉科技大学附属武汉亚心总医院和武汉大学附属武汉亚洲心脏病医院就诊并接受C Y P C 基因筛查的急性冠脉综合征患者 例,其中男 例,女 例.患者年龄 ()岁,其中 岁 例,岁 例,大于 岁 例.纳入研究的 例A C S患者中,不稳定型心绞痛 例,非S T段抬高心肌梗死 例,S T段抬高心肌梗死 例,其中行介入的 例,合并高血压 例,合并型糖尿病 例.研究方法样本采集采集患者外周静脉血 m L于乙二胺四乙酸二钾(e t h y l e n e d i a m i n e t e t r a a c e t i ca c i dd i p o t a s s i u m,E D T A K)抗凝管中,无法及时检测的标本置于冰箱保存.D NA提取检测前颠倒混匀,然后吸取 L,按照天隆全血基因组核酸提取或纯化试剂使用说明 书 操 作 提 取 和 纯 化 基 因 组D NA,用N a n oP h o t o m e t e rP C l a s s超微量光度分析仪测定D NA的浓度和纯度,确保样本在 n m和 n m处吸光度比值(A /A )在 之间,浓度不低于 n g/L.多重P C R扩增采用P C R 荧光探针法进行C Y P C 基因检测.设计套特异性引物和探针组合,一个反应体系中通过两种不同通道检测一个位点的基因多态性.P C R反应条件:UNG处理:m i n;预变性:m i n;变性:s;退火延伸:s,个循环.在反应体系中含有不同基因型模板的情况下,P C R反应得以进行并释放不同的荧光信号.利用仪器对P C R过程中相应通道的信号强度进行实时监测和输出,实现检测结果的定性分析,记录基因型.仪器与试剂人类C Y P C 基因检测试剂盒(武汉友芝友医疗科技股份有限公司),天隆全血基因组核酸提取试剂盒(西安天隆科技有限公司),天隆N P 核酸提取仪(西安天隆科技有限公司),安捷伦M x P/M x P实时荧光定量P C R仪(美国安捷伦科技公司),N a n oP h o t o m e t e rP C l a s s超微量光度分析仪(德国I m p l e n公司).标记免疫分析与临床 年月第 卷第期统计学处理采用S P S S 统计软件进行数据处理和分析,计量资料以xs表示;计数资料以例数或率表示,组间比较采用P e a r s o n卡方或F i s h e r精确检验.计算患者基因位点的等位基因及基因型频率,并将所得数据作H a r d y W e i n b e r g定律的吻合度测验(卡方检验),判断研究对象是否符合H a r d y W e i n b e r g平衡和群体代表性.以P 为差异有统计学意义.结果C Y P C 基因型和代谢表型分布本研究在 例A C S患者中共检出 种C Y P C 基因型和种C Y P C 代谢表型,检测结果分布情况见表,杂合突变/基因型出现频率最高,检出 例占比 ,其次为野生型/基因型,检出 例占比 ,/、/、/检出最少,分别为例()、例()和 例().超强代谢型、强代谢型、中间代谢型和弱代谢型分别检出 例()、例()、例()和 例().从等位基因频率分布来看,、分别占比 、和 .表本地区人群C Y P C 基因型和等位基因频率分布比较项目基因型等位基因/例数 频率()H a r d y W e i n b e r g平衡检验结果本研究主要检测C Y P C 基因的个位点(、),分别统计实际观测到的个等位基因位点各自的基因型频率,并计算理论频率,见表.经哈迪温伯格(H a r d y W e i n b e r g)遗传平衡检验(卡方检验),各等位基因的频率符合H a r d y W e i n b e r g平衡定律(P值均),群体基因遗传平衡,具有群体代表性,数据来自同一孟德尔群体.表等位基因频率哈迪温伯格平衡分析等位基因观测值(例)理论值(例)野生纯合子杂合子突变纯合子野生纯合子杂合子突变纯合子值P值 G G GA AA G G GA AA G G GA AA G G GA AA C C C T T TC C C T T T 不同C Y P C 基因代谢表型在不同性别A C S患者中的分布本研究分别统计了不同代谢表型在男女性别中的分布频率,见表.经卡方检验,超强代谢型、强代谢型、中间代谢型和弱代谢型在男性和女性中的分布差异无统计学意义(、,P值均 ).表不同性别患者代谢表型分布n()代谢表型男性(n )女性(n )合计值P值超强代谢型()()()强代谢型 ()()()中间代谢型 ()()()弱代谢型 ()()()不同C Y P C 基因代谢表型在不同年龄段A C S患者中的分布根据 例A C S患者的年龄将其分为组,分别是 岁组、岁组和 岁组.结果显示,不同C Y P C 代谢表型A C S患者在各年龄段的分布差异无统计学意义(、,P值均 ),见表.L a b e l e dI mm u n o a s s a y s&C l i nM e d,M a r ,V o l ,N o 表不同年龄段患者代谢表型分布n()代谢表型 岁(n )岁(n )岁(n )值P值超强代谢型()()()强代谢型()()()中间代谢型()()()弱代谢型()()()不同C Y P C 基因代谢表型在A C S亚组患者中的分布根据 例A C S患者临床诊断将其分为组,分别是不稳定心绞痛组、非S T段抬高心肌梗死组和S T段抬高心肌梗死.结果显示,不同C Y P C 代谢表型患者在种A C S亚组的分布差异无统计学意义(、,P值均 ),见表.表急性冠脉综合征不同亚组C Y P C 代谢表型分布n()代谢表型不稳定型心绞痛(n )非S T段抬高心肌梗死(n )S T段抬高心肌梗死(n )值P值超强代谢型()()()强代谢型 ()()()中间代谢型 ()()()弱代谢型 ()()()讨论氯吡格雷作为一种广泛应用于急性冠脉综合征疾病的抗血小板药物,是一种本身无活性的噻吩并吡啶类前体药物,需要细胞色素P 酶(C Y P )生物转化成其活性硫醇代谢物.细胞色素P 酶体系中多种酶参与了氯吡格雷的活化,C Y P C 作为参与两个步骤的关键酶对氯吡格雷的肝脏代谢活化至关重要.C Y P C 基因是细胞色素P 第二亚家族中的重要成员,具有高度多态性,目前已知的C Y P C 单倍型变异类型超过 种,C Y P C 至 .这些等位基因按功能组分为:功能正常(如C Y P C )、功能下降(如C Y P C )、功能缺失(如C YP C 和)和功能增加(如C Y P C ).早在 年,美国F D A对氯吡咯雷用药提出“黑框警告”,提醒应用氯吡格雷后出现心血管不良事件与C Y P C 功能缺失的等位基因有关,要求氯吡格雷药物标签上注明C Y P C 与 疗 效 的 关 系,并 建 议 使 用 前 检 测C Y P C 基因的多态性.截至目前,在药物基因组学知识库(P h a r m G K B)C Y P C 页面上,可以访问到 个美国F D A批准的标签、个欧洲药品管理局(E MA)批准的标签、个日本制药和医疗器械管理局(P MD A)批准的标签、个加拿大卫生部(H C S C)批准的标签和 个瑞士治疗产品管理局(S w i s s m e d i c)批准的标签的注释建议.C Y P C 的、这个位点在不同人群中所占的比例较高,且相对稳定.C Y P C 基因野生型为C Y P C /型,编码正常代谢活性酶基因.最常见的功能丧失(L O F)变异等位基因是C Y P C 和 等位基因,导致蛋白质降解或无功能,虽然也有其他C Y P C L O F等位基因报道,C Y P C 和 在多种族人群中占 以上.C Y P C 型可引起C Y P C 基因编码的酶活性增强,代谢底物的能力增强.等位基因频率随种族而 异,本 研 究 中 例 本 地 区A C S患 者C Y P C 等位基因频率为 ,与文献报道的南亚人()和东亚人()接近,高于非洲人()、非芬兰裔欧洲人()和拉丁美洲人().本 研 究 分 析等 位 基 因 频 率 为,与东亚人相近(),高于南亚人()、欧洲人()和非洲人().亚洲人群携带缺失功能等位基因比例更高,临床上应给与足够重视,通过C Y P C 基因检测合理调整药物的剂量,可能会让或者获益更多.C Y P C 基因多态性在我国不同地区、民族的冠心病患者中分布也有统计学差异.本研究结果显示本地区A C S人群/和/占比最多,分别为 和 ,表型中中间代谢型和强代谢型居多,分别为 和 ,与相关文献报道比较一致.本研究表明C Y P C 在本地区A C S不同性别人群中的分布没有差异,与其他地区报道一致.冠心病是一种遗传因素和外在环境相互作用导标记免疫分析与临床 年月第 卷第期致的 疾 病,发 病 日 益 年 轻 化.对 于 早 发 冠 心 病(p r e m a t u r ec o r o n a r ya r t e r yd i s e a s e,P C A D)的发病年龄尚无公认的标准,一般认为发病年龄 岁的患者为早发冠心病.在一些较新的研究中,一些与脂蛋白 代 谢 相 关 的 基 因,如 胆 固 醇 酯 转 移 蛋 白(C E T P)基因、肝脂肪酶基因、脂蛋白脂肪酶基因、a p oA 基 因、a p o E基 因 和a p oB基 因,似 乎 与P C A D有关.有研究 显示C Y P C /在冠心病人群的分布明显高于健康对照人群,差异具有统计学意义.本研究比较了C Y P C 基因代谢表型在不同年龄段人群的分布,结果显示本地区C Y P C 基因代谢型分布在早发冠心病和非早发冠心病中无明显差异.临床实践中,抗血小板治疗的疗效和安全性呈现较大的个体差异,在接受常规抗血小板治疗时常发生血栓和出血事件.C Y P C 基因分型最常见的临床应用之一是预测急性冠脉综合征(A C S)患者经皮冠状动脉介入治疗(P C I)后对氯吡格雷的反应并指导抗血小板治疗的选择.对于C Y P C 中间代谢型或慢代谢型,应提高药物剂量,或者改用其他的新型药物普拉格雷或替格瑞洛替代,以减少缺血事件的发生.替格瑞洛作为一种新型的抗血小板药物,且其作用不受C Y P C 基因型的影响,有研究结果表明氯吡格雷和替格瑞洛的疗效和安全性相似,因此,本院对于C Y P C 基因检测结果为慢代谢型的患者,一般使用替格瑞洛代替的治疗方案.基因分型指导的但抗栓药物是一把双刃剑,过渡的抗栓 的 又 会 带 来 出 血 问 题,C P I C指 南 建 议 携 带C Y P C /或C Y P C /基因型的超快代谢型患者,由于出血风险增加,需要时刻观察出血事件是否发生.本研究显示本地区A C S人群中超强代谢型频率较低(),但仍需关注.A C S分组分析结果显示,不同C Y P C 代谢表型患者在种A C S亚组的分布差异无统计学意义,临床实践中,不必过多关注不同亚型A C S患者C Y P C 基因型与疗效的关系.C Y P C 基因多态性还影响其他药物的代谢,包括质子泵抑制剂(P P I)、伏立康唑、抗抑郁药、卡里异丙醇、地西泮等许多重要的临床应用药物.该基因的多态性导致不同人群对相关药物的代谢能力不同,可能引起患者的不良反应或疗效较差.作为推荐防治抗血小板药物所致消化道损伤首选药物的质子泵抑制剂(P P I),与氯吡格雷有相同代谢途径,联用时会产生药酶竞争性作用,从而影响氯吡格雷抗血小板效果.综上,本地区急性冠脉综合征人群C Y P C 基因多态性的分布以/和/为主,代谢型以中间代谢型和强代谢型为主,各代谢表型的分布无性别、年龄差异,不受急性冠脉综合征的分类影响.需要增加氯吡格雷剂量或选择其他抗血小板药物的中间代谢型和弱代谢型患者总占比较大,氯吡格雷抵抗客观存在,本研究结果可为优化本地区A C S人群抗血小板治疗提供依据,为进一步研究C Y P C 基因多态性与临床结局的关系打下基础.参考文献G B D C a u s e so fD e a t hC o l l a b o r a t o r s G l o b a l,r e g i o n a l,a n dn a t i o n a la g e s e x s p e c i f i cm o r t a l i t yf o r c a u s e so fd e a t hi n c o u n t r i e sa n dt e r r i t o r i e s,:as y s t e m a t i ca n a l y s i sf o r t h eG l o b a l B u r d e no fD i s e a s eS t u d y J 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J中国实用内科杂志,():L E ECR,L U Z UM J A,S AN G KUHL K,e ta l C l i n i c a lp h a r m a c o g e n e t i c s i m p l e m e n t a t i o n c o n s o r t i u m g u i d e l i n e f o rC Y P C g e n o t y p ea n dc l o p i d o g r e lt h e r a p y:u p d a t eJC l i nP h a r m a c o lT h e r a p e u t,():S AN T O SPC,S OA R E SRA,S ANT O SDB,e t a l C Y P C a n d A B C B g e n e p o l y m o r p h i s m sa r e d i f f e r e n t l y d i s t r i b u t e da c c o r d i n gt oe t h n i c i t yi nt h eB r a z i l i a ng e n e r a lp o p u l a t i o nJBMCM e dG e n e t,:宦丽君,王鹏云湖北地区老年汉族人群C Y P C 、位点基因 型 分 析 J国 际 检 验 医 学 杂 志,():池宏波,杨英梅台州地区汉族人群C Y P C 基因多态性研究J浙江医学,():,袁 晓 文,赵 学 峰,邱 铨,等广 东 佛 山 地 区 冠 心 病 患 者C Y P C 基因多态性分析 J检验医学与临床,():,马 新 利,班 爽 爽,黄 宇 娜,等河 南 省 心 脑 血 管 疾 病 患 者C Y P C 基因多态性分析 J河南医学研究,():B O T TON M R,WH I R L C A R R I L L O M,D E L T R E D I C I AL,e t a l P h a r mv a rg e n e f o c u s:C Y P C J C l i nP h a r m a c o lT h e r a p e u t,():P h a r m g k b g e n e s p e c i f i ci n f o r m a t i o nt a b l e sf o rC Y P C ZA c c e s s e dF e b r u a r y,h t t p s:/w w w p h a r m g k b o r g/p a g e/c y p c R e f M a t e r i a l s P h a r m g k b C Y P C d r u gl a b e l sa n n o t a t i o n sZA c c e s s e dF e b r u a r y,h t t p s:/w wwp h a r m g k b o r g/g e n e/P A /l a b e l A n n o t a t i o n S C O T TSA,S AN G KUHLK,GA R D N E REE,e t a l C l i n i c a lp h a r m a c o g e n e t i c si m p l e m e n t a t i o n c o n s o r t i u m g u i d e l i n e s f o rc y t o c h r o m eP C (C Y P C )g e n o t y p ea n dc l o p i d o g r e lt h e r a p yJC l i n P h a r m a c o l T h e r a p e u t,():G n o m a d S i n g l en u c l e o t i d ev a r i a n t:G A(G R C h )Z A c c e s s e d F e b r u a r y ,h t t p:/w w wg n o m a d s g o r g/v a r i a n t/G A?d a t a s e t g n o m a d_r G n o m a d S i n g l en u c l e o t i d ev a r i a n t:G A(G R C h )ZA c c e s s e d F e b r u a r y,h t t p:/w w wg n o m a d s g o r g/v a r i a n t/G A?d a t a s e t g n o m a d_r 李苗苗中国部分地区C Y P C 基因多态性分布特征 D大连:大连医科大学,乔斌,汪明,陈振,等 湖北地区心血管疾病患者C Y P C 基因多态性分布情况及临床意义 J职业与健康,():NA Z L ISA,C HUAYA,MOHDKA S I MNA,e t a l F a m i l i a lh y p e r c h o l e s t e r o l a e m i aa n dc o r o n a r yr i s kf a c t o r sa m o n gp a t i e n t sw i t ha n g i o g r a m p r o v e np r e m a t u r ec o r o n a r ya r t e r yd i s e a s e i na nA s i a nc o h o r tJ P L o SO n e,():e A G GA RWA LA,S R I VA S T AVA S,V E LMURUGAN MN e w e rp e r s p e c t i v e so fc o r o n a r ya r t e r yd i s e a s ei ny o u n gJW o r l dJC a r d i o l,():MOHAMMA DA M,J EHAN G E E R HI,S HA I KHOW SKP r e v a l e n c ea n dr i s k f a c t o r so f p r e m a t u r e c o r o n a r ya r t e r yd i s e a s ei np a t i e n t su n d e r g o i n gc o r o n a r ya n g i o g r a p h y i nK u r d i s t a n,I r a qJ BMCC a r d i o v a s cD i s o r d,:NO R D E S T GAA R DBG,C HA PMAN M J,HUMP HR I E SSE,e ta l F a m i l i a lh y p e r c h o l e s t e r o l a e m i ai su n d e r d i a g n o s e da n du n d e r t r e 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