胃肠间质瘤患者服用伊马替尼的血液学毒性发生率及影响因素分析.pdf

94 消化肿瘤杂志电子版2024年3月第16卷第1期J Dig Oncol(Electronic Version).March 2024.Vol 16.No.I 胃肠间质瘤患者服用伊马替尼的血液学毒性发生率及影响因素分析江艾婷！，林佳慧，张信华2，蔡世荣唐可京，夏延哲I*l中山大学附属第一医院药学部，广东广州510080 2中山大学附属第一医院胃肠外科中心，广东广州510080【摘要】目的描述真实世界中胃肠间质瘤患者服用伊马替尼的血液学毒性的发生情况，并探索发生血液学毒性的影响因素。方法收集中山大学附属第一医院2017年7月至2021年12月566例胃肠间质瘤患者的病例资料，统计患者接受伊马替尼治疗后各级血液学毒性发生率，并分析性别、年龄、肿瘤原发部位、疾病治疗阶段、伊马替尼血浆谷浓度对各类血液学毒性发生的影响。采用受试者操作特征曲线评估伊马替尼血浆谷浓度预测发生严重血液学毒性的效能。结果最常见的血液学毒性是贫血，发生率为56.4%，其次是白细胞减少(47.0%），中性粒细胞减少和淋巴细胞减少发生率相似(31.4和30.9%），血小板减少发生率较低(3.5%）。3级及以上的各项血液学毒性发生率均在5以下。单因素二元Logistic回归分析显示，女性是发生中性粒细胞减少(OR=l.697,95%CI1.1872.428,P=0.004)的危险因素。多因素二元Logistic回归分析显示，女性是发生白细胞减少(OR=2.333,95%C/1.6583.283,P0.001)的独立危险因素；女性(OR=1.450,95%CI 1.021 2.058,P=0.038)芝60岁(OR=l.868,95%C/1.3082.666,P=0.001)、血浆谷浓度四分位区间上升是发生贫血的独立危险因素，血浆谷浓度每上升1个四分位区间，发生贫血的风险变为原来的1.278倍(95%CI1.0951.492,P=0.002)。受试者操作特征曲线结果显示，伊马替尼血浆谷浓度预测严重贫血的最佳截断值为1428,g/L,敏感度、特异度、约登指数、曲线下面积分别为0.500、0.725、0.225、0.622(P=0.029)。结论伊马替尼在治疗胃肠间质瘤中的安全性较好，血液学毒性通常是轻微的，多为12级，少数3级及以上。对使用伊马替尼进行治疗的胃肠间质瘤患者应定期检测血常规，做好包括治疗药物监测在内的药学监护，及时发现和处理伊马替尼引起的血液学毒性。【关键词】伊马替尼；胃肠间质瘤；血液学毒性；影响因素Analysis of the hematologic toxicity incidence and influence factors in gastrointestinal stromal tumor patients treated with imatinib Jiang Aitin矿，LinJ呻ui1,Zhang Xinhua2,Cai Shiron矿，TangKejin矿，XiaY anzhe1*1.Dep可tmentof Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Sun Y at-sen University,Guangzhou 510080,Guangdong,China 2.Department of伽trointestinalSurgery,the First Affiliated Hospital of Sun Y at-sen University,Guangzhou 510080,Guangdong,China*Corresponding author:Xia Y匹he,E-m叫ObjectiveTo describe the occurrence of hematologic toxicity in patients with gastrointestinal stromal tumors receiving imatinib in the real world,and to explore influence factors of hematologic toxicity.Method The characteristics and imatinib treatment data of 566 patients with gastrointestinal stromal tumors from July 2017 to December 2021 in the First Affiliated Hospital of Sun Yat-基金项目：2022年广东省医院协会医院药学科研专项基金(YXKY202203)通信作者：夏延哲，E-mail: 论著消化肿瘤杂志电子版2024年3月第16卷第1期J Dig Oncol(Electronic Version).March 2024.Vol 16.No.I 95 sen University were collected,and the incidence of hematological toxicity after receiving imatinib was counted.The effects of gender,age,tumor primary location,treatment stage and imatinib plasma trough concentration on hematological toxicity were analyzed.The efficiency of imatinib plasma trough concentration in predicting severe hematological toxicity was evaluated using receiver operating characteristic curve.Result The most common hematological toxicity was anemia(56.4%),followed by leukopenia(47.0%),similar incidence of neutropenia and lymphocytopenia(31.4%and 30.9%),and low incidence of thrombocytopenia(3.5%).The incidences of hematological toxicities of grade 3 or above were less than 5%.Univariate binary Logistic regression analysis showed that female was a risk factor for neutropenia(OR=l.697,95%C/1.187-2.428,P=0.004).Multivariate binary Logistic regression showed that female was an independent risk factor for leukopenia(0R=2.333,95%CI 1.658-3.283,P0.001).Female(OR=l.450,95%C/1.021-2.058,P=0.038),age;.60 years old(OR=l.868,95%C/1.308-2.666,P=0.001),imatinib plasma trough concentration quartile increase were independent risk factors of anemia.For each quartile increase in imatinib plasma trough concentration,the risk of anemia became 1.278 times greater(95%CI 1.095-1.492,P=0.002).The optimal cut-off value of imatinib plasma trough concentration for predicting severe anemia was 1428 g/L,with the sensitivity,specificity,Jorden index and area under the curve were 0.500,0.725,0.225 and 0.622,respectively(P=0.029).Conclusion lmatinib had good safety in the treatment of in the treatment of gastrointestinal stromal tumors.Hematological toxicities were usually mild,mostly grade 1-2,with a few of grade 3 or above.For patients with gastrointestinal stromal tumor received imatinib,regular blood routine and pharmaceutical care including therapeutic drug monitoring should be performed to detect and manage hematological toxicity in time.lmatinib;Gastrointestinal stromal tumor;Hematological toxicity;Influence factor 胃肠间质瘤(gastrointestinalstromal tumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤之一，占胃肠道肿瘤的0.1%3%，可发生在整个胃肠道的任何区域，最常见的发生部位是胃(60%65%），其次是小肠(20%35%)t-2。GIST的发病机制主要与受体酪氨酸激酶KIT或血小板衍生生长囚子受体u(platelet-derived growth factor receptor u,PDGFRA)基因功能发生获得性突变有关3-4。甲磺酸伊马替尼是一种小分子酪氨酸酶抑制剂，能抑制KIT及PDGFRA激酶的活化气伊马替尼是原发可切除并具有中高危复发风险的GIST患者唯一的术后辅助治疗药物、转移复发不可切除GIST的一线治疗药物，也可用千GIST患者术前新辅助治疗，显著改善患者的预后6-12。伊马替尼总体耐受性较好，但仍可能发生严重的不良反应，导致患者减低药物剂盘或停药，影响治疗效果。临床试验中伊马替尼常见的不良反应有水肿、恶心、贫血、胃肠道反应、皮疹、肌肉痉挛等，血液学毒性如贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少的发生也很常见13-14。严重血液学毒性是患者不耐受的主要原因之一。由于伊马替尼的另一个适应证慢性粒细胞白血病本身为血液系统疾病，可能会千扰对药物引起的血液学毒性观察，因此，在GIST患者人群能更准确地观察伊马替尼引起的血液学毒性。国外一项伊马替尼治疗晚期GIST的临床试验显示，147例患者随机给予400mg/d和600mg/d 的伊马替尼，发生的血液学毒性中最常见的是贫血(8.8%），其次是中性粒细胞减少(6.8%），然后是白细胞减少(4.8%）；在34级血液学毒性中，中性粒细胞减少发生率最高(4.8%），其次是贫血(2.0%）和白细胞减少(1.4%)1气另一项临床试验显示，946例晚期GIST患者随机给予400mg/d和800 mg/d的伊马替尼，发生血液学毒性中最常见的为贫血(93.3%），其次是白细胞减少(45.3%）；在34级血液学毒性中，贫血发生率为11.9%，白细胞减少发生率为2.7%15。一方面，由千不同临床试验的条件不同，观察到的血液学毒性发生率存在较大差异，对真实世界了解伊马替尼血液学毒性发生率的参考意义有限。另一方面，临床试验与真实世界中患者的人群特点不同，临床试验中血液学毒性的发生率可能与真实世界存在差距。然而，目前关于中国GIST患者接受伊马替尼治疗的血液学毒性数据不足。因此，本研究旨在描述真实世界中GIST患者服用伊马替尼后发生血液学毒性的情况，并探索血液学毒性发生的影响因素，为制定伊马替尼个体化治疗方案提供参考，提高患96 消化肿瘤杂志电子版2024年3月第16卷第1期J Di Oncol Electronie Version March 2024 Vol 16 No.l 者的临床用药安全。1 资料与方法1.1 研究对象采用回顾性研究，纳入2017年7月至2021年12月在中山大学附属第一医院接受伊马替尼治疗且进行血药浓度监测及常规血液学检查的GIST患者。本研究经中山大学附属第一医院临床科研伦理委员会批准（伦审临2023184号）。纳入标准：CD年龄18周岁；确诊为GIST,且需要伊马替尼治疗；依从性好，伊马替尼血药浓度监测采集样本前，以每日剂量连续用药1个月；美国东部肿瘤协作组评分2分。排除标准：CD依从性差，不规律服用药物；病历资料不全；严重肝、肾功能不全；患有血液系统疾病，如白血病、淋巴瘤等；合并使用其他抗肿瘤药物，包括但不限千化疗、靶向治疗或免疫治疗。1.2 伊马替尼血浆谷浓度与血常规指标测定方法在伊马替尼给药(24土2)h后且在下剂给药前，采集患者血液样本2ml千EDTA抗凝管中。样品在室温下3000 xg离心10min，取上层血浆冻存千80C低温冰箱中待测。采用液相色谱串联质谱法测定伊马替尼血浆谷浓度(plasmatrough concentration,Cmin)1气对千相同剂量检测cmin1次以上的患者，使用cmin值的中位数用千后续分析。患者在每次采集血样检测伊马替尼血浆谷浓度的同时，进行血常规指标检测。血常规指标由本院中心实验室采用全自动血液分析仪进行检测。1.3 临床资料收集基于本院电子病历系统，收集患者性别、年龄、肿瘤原发部位、疾病治疗阶段、原发基因突变、伊马替尼服用剂量、监测的伊马替尼血浆谷浓度、血常规指标。血常规指标包括白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白计数、血小板计数，使用在观察时间内血常规指标的最低值用千后续分析。1.4 血液学毒性评价标准根据美国国家癌症研究所发布的最新版常见不良反应事件评价标准5.0版对血液学毒性发生情况进行分级评价17。12级为一般不良反应，3级为严重不良反应。见表1。1.5 统计学方法使用SPSS25.0进行统计分析。计最资料符合正态分布的用均数土标准差（反土s)表示，不符合正态分布的用中位数及范围表示，组间比较采用t检验或Mann-Whitney U秩和检验。计数资料用频数或率或百分比（）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。通过单因素及多因素二元Logistic回归分析探讨影响血液学毒性发生的危险因素。通过受试者操作特征曲线(receiveroperating characteristic curve,ROC曲线）确定发生严重血液学毒性的伊马替尼血浆谷浓度截断值。统计检验均为双侧检验，P0.05为差异具有统计学意义。2 结果2.1 患者临床特征本研究共纳入2017年7月至2021年12月在中山大学附属第一医院接受伊马替尼治疗且进行血浆谷浓度监测的胃肠间质瘤患者566例。其表1血液学毒性分级评价标准血液学毒性1级2级3级4级白细胞减少白细胞计数（3.04.0)白细胞计数(2.03.0)x109/L白细胞计数(1.02.0)x白细胞计数1.0 xlO饥X 109/L 109/L 中性粒细胞减少中性粒细胞计数（1.5中性粒细胞计数(1.01.5)中性粒细胞计数（0.5中性粒细胞计数0.5X 1.8)xl09/L xl09/L 1.0)xl09/L 109/L 淋巴细胞减少淋巴细胞计数（0.8淋巴细胞计数(0.50.8)x淋巴细胞计数（0.2淋巴细胞计数0.2xl09/L 1.0)xl09/L 109/L 0.5)xl09/L 贫血男：血红蛋臼计数100血红蛋白计数80100g/L血红蛋白计数80g/L 危及生命；需要紧急治疗120 g/L;女：血红蛋白计数100110 g/L 血小板减少血小板计数(75100)血小板计数(5075)xl09/L血小板计数(2550)X血小板计数400 mg/d的患者中位cnnn（范围）为2059g/L(622 6900 g/L)，两组患者的中位Cmn分布差异有统计学意义(P0.001)。8000 -B 6000 二.C:E Q 4000 型窑寸2000 还。100 200 250 300 400 500 600 700 800 伊马替尼服药剂量(mg/d)图1服用不同剂量伊马替尼患者的血浆谷浓度分布也数据呈现为中位数和范围。2.3 血液学毒性发生情况接受伊马替尼治疗的GIST患者最常见的血液学毒性是贫血，发生率为56.4%，其次是白细胞减少(47.0%），中性粒细胞减少和淋巴细胞减少发生率相似(31.4和30.9%），血小板减少发生率较低(3.5%）。3级及以上的各项血液学毒性发生率均在5以下。血液学毒性发生悄况见表3。2.4 血液学毒性危险因素分析为了分析伊马替尼血浆谷浓度与血液学毒性的关系，根据伊马替尼血浆谷浓度的四分位数分为4个区间(Q1-Q4)，分别为Qi(1502 g/L)。不同性别和肿瘤原发部位发生白细胞减少的差异有统计学意义（均P0.05)；不同性别发生中性粒细胞减少的差异有统计学意义(P0.05)；不同性别、年龄和血浆谷浓度四分位区间发生贫血98 消化肿瘤杂志（电子版）2024年3月第16卷第1期J Dig Oncol(Electronie Version),March 2024,Vol 16,No.l 表3血液学毒性未发生接受伊马替尼治疗的胃肠间质瘤患者血液学毒性发生情况例（）发生3级1级2级4级自细胞减少中性粒细胞减少淋巴细胞减少贫血血小板减少300(53.0)388(68.6)391(69.1)247(43.6)546(96.5)181(32.0)82(14.5)84(14.8)171(30.2)15(2.7)76(13.4)77(13.6)71(12.5)120(21.2)4(0.7)8(1.4)18(3.2)20(3.5)22(3.9)1(0.2)1(0.2)1(0.2)0(0.0)6(1.1)0(0.0)合计266(47.0)178(31.4)175(30.9)319(56.4)20(3.5)的差异有统计学意义（均P0.05)（表4)。采用二元Logistic回归方法做风险预测模型，将上述单因素分析中有统计学意义的各项血液学毒性影响因素纳入Logistic回归分析。赋值情况如礼以是否发生臼细胞减少为结局变量（未发生臼细胞减少0，发生臼细胞减少1），以性别（男性l，女性2）、肿瘤原发部位（胃1，非胃2）为自变矗行多囚素二元Logistic回归。以是否发生中性粒细胞减少为结局变量（未发生中性粒细胞减少0,发生中性粒细胞减少1)，以性别（男性1，女性2)为自变鼠行单因素二元Logistic回归。以是否发生贫血为结局变量（未发生贫血0，发生贫血1)以性别（男性1，女性2）、年龄(60岁1,60 岁2）、血浆谷浓度四分位区间（连续性变量，由小到大进行赋值）为自变量行多因素二元Logistic回归。对白细胞减少与贫血进行多因素Logistic分析的变量之间不存在明显的共线性，因为方差膨胀因子值都远小于10。结果显示:(!)女性是发生白细胞减少与中性粒细胞减少的危险因素（均P0.05)，女性发生白细胞减少的风险是男性的2.333倍，发生中性粒细胞减少的风险是男性的1.697倍。肿瘤原发部位（胃与非胃）不是发生白细胞减少的独立影响因素（氏0.05)。女性、60岁、伊马替尼血浆谷浓度四分位区间上升是发生贫血的独立危险因素（均P0.05)。女性发生贫血的风险是男性的1.450倍乏60岁发生贫血的风险是60岁的1.868倍，血浆谷浓度每上升1个四分位区间，发生贫血的风险变为原来的1.278倍（表5)。2.5 ROC曲线确定发生严重贫血的伊马替尼cmin截断值发生严重贫血(3级及以上）的患者伊马替尼中位C血（范围）为1403g/1(522-7594 g/L)，未发生严重贫血(0/1/2级）的患者伊马替尼中位crrnn（范围）为1166g/L(219-6900 g/L)，发生严重贫血的患者伊马替尼c血水平高千未发生严重贫血的患者(P=0.028)，如图2。*8000 oooo ooo ooo 642(7/6r1)U!E3型迦卤t发生严重贫血未发生严重贫血发生严重贫血与未发生严重贫血患者的伊马替尼c呻对比汇数据呈现为中位数和范围；P0.05。ROC曲线显示，伊马替尼Crum预测发生严重贫血的最佳截断值为1428g/L，敏感度为0.500,特异度为0.725,约登指数为0.225,曲线下面积(area under the curve,AU C)为0.622(95%C/0.519-0.726,P=0.029)，见图3。图2(罕)燮婪峚图3oooooo 08642 1 AUC=0.622 40 60 l特异度（）伊马替尼C呻预测发生严重贫血的ROC曲线20 80 100 3 讨论本研究纳入的566例GIST患者中，12级血表4伊马替尼血液学毒性相关影响因素的单因素分析影响因素白细胞是否减少是(n=266)否(n=300)劝Z值中性粒细胞是否减少P值是(n=l78)否(n=388)_y/Z值淋巴细胞是否减少P值是(n=l75)否(n=391)xIZ值P值是否贫血是(n=319)否（n=247)xIZ值P值血小板是否减少是(n=20)否(n=546)xIZ值P值性别例（）男女年龄例（）60岁174(65.4)175(58.3);,60岁92(34.6)125(41.7)肿瘤原发部位例（）胃118(44.4)108(36.0)非胃148(55.6)192(64.0)疾病治疗阶段例（）非复发或转移治疗150(56.4)159(53.0)复发或转移治疗116(43.6)141(47.0)血浆谷浓度中位数1136(303 1209(219（范围），g/L4614)7584)血浆谷浓度区间例(%)Q1 Q2 Q3 Q4 123(46.2)201(67.0)143(53.8)99(33.0)72(27.1)71(26.7)58(21.8)65(24.4)69(23.0)70(23.3)84(28.0)77(25.7)24.825 0.001 86(48.3)92(51.7)2.990 a 0.084 116(65.2)233(60.1)62(34.8)155(39.9)4.109 0.043 79(44.4)99(55.6)0.654 0.419 96(53.9)213(54.9)82(46.1)175(45.1)-1.1416 0.254 1154(303-1177(219-3046)7584)3.817 0.282 43(24.2)48(27.0)40(22.5)47(26.4)238(61.3)150(38.7)147(37.9)241(62.1)98(25.3)93(24.0)102(26.3)95(24.5)8.459 0.004 0.341 0.559 5.435 0.020 97(55.4)227(58.1)169(53.0)155(62.8)13(65.0)311(57.0)78(44.6)164(41.9)150(47.0)92(37.2)7(35.0)235(43.0)1.351 0.245 1.221 0.269 11.790 0.001 0.389 0.533 102(58.3)247(63.2)177(55.5)172(69.6)11(55.0)338(61.9)73(41.7)144(36.8)142(44.5)75(30.4)9(45.0)208(38.1)2.146 0.143 3.364 0.067 0.206 0.650 0.001 0.995 60(34.3)166(42.5)130(40.8)96(38.9)8(40.0)218(39.9)115(65.7)225(57.5)189(59.2)151(61.1)12(60.0)328(60.1)0.046 0.831 0.687 0.407 3.605 0.058 0.770 0.380 91(52.0)218(55.8)163(51.1)146(59.1)9(45.0)300(54.9)84(48.0)173(44.2)156(48.9)101(40.9)11(55.0)246(45.1)-0.2006 0.842 1228(343-1162(219-2.1076 O.D35 1248(303-1116(219-4.0936 0.0011237(810-1169(219-1.043h 0.297 6900)7584)7584)2947)2947)7584)1.387 0.709 6.254 0.100 14.206 0.003 38(21.7)44(25.1)38(21.7)55(31.4)103(26.3)97(24.8)104(26.6)87(22.3)64(20.1)79(24.8)80(25.1)96(30.1)77(31.2)62(25.1)62(25.1)46(18.6)2(10.0)7(35.0)5(25.0)6(30.0)0.510 0.475 兰会孛递洽斗”(二”运)2024if 3 JI 16 1 M _ C 0.387 139(25.5)134(24.5)137(25.1)136(24.9)注：a，卡方检验；b,Mann-WhitneyU秩和检验；c,Fisher确切概率法。J Dig_Oncol_(_Electronic Versionl,_March 2024_,_ Vol 16_,_,No.I 99 100 消化肿瘤杂志电子版2024年3月第16卷第1期J Dig Oncol(Electronic Version).March 2024.Vol 16.No.I 表5血液学毒性影响因素的二元Logistic回归分析结果不良反应影响因素OR值95%CI P值自细胞减少性别男1.000女2.3331.658-3.283 0.001 肿瘤原发部位胃1.000非胃0.728 0.516-1.029 0.072 中性粒细胞性别减少男1.000 女1.697 1.187-2.428 0.004 贫血性别男1.000 女1.45 1.021-2.058 0.038 年龄1100 g/L时，能显著提高对患者的疗效，但是过高的cmin会引起不良反应的发生1气本研究发现，贫血的发生呈现浓度依赖性，随着血浆谷浓度四分位区间的递增，贫血发生率呈现递增的现象，并且在发生严重贫血的患者中观察到更高的cmin水平。这与既往研究报道的的结果一致。EORTC皿期临床试验结果显示，贫血的发生风险是剂儒依赖性的，这也可能表明与伊马替尼血浆谷浓度相关，因为伊马替尼剂量与血浆谷浓度是相关的气国内一项研究结果也显示，伊马替尼血浆谷浓度与贫血显著相关(P0.001),在贫血级别越高的患者中观察到更高的Cmn值20。本研究通过ROC曲线得到1428g/L作为发生严重贫血的伊马替尼cmin截断值，表明可以通过治疗药物监测手段来降低严重贫血发生的风险。本研究结果表明，伊马替尼Cmn不是自细胞减少或中性粒细胞减少的危险因素。一项川期临床试验的结果显示，白细胞减少缺乏剂最依赖性，在400mg和800mg每H剂量下，所有级别的自细胞减少的发生率分别为42.6和48.1%,3级及以上白细胞减少的发生率分别为2.8和2.5%15。另一项研究也报道了GIST患者白细胞减少与伊马替尼峰浓度及谷浓度均无显著相关2旯此外，本研究尚未发现对发生淋巴细胞减少及血小板减少具有统计学意义的影响因素。伊马替尼引起的血液学毒性与其药理学作用相关，故及时发现和处理伊马替尼引起的血液学毒性尤为重要。对于1级贫血一般无需额外治疗，对千2级及以上的贫血，应根据贫血的原因进行对应的治疗。由千GIST患者普遍缺铁，应监测血清铁、铁蛋白和转铁蛋白水平。对千缺铁性贫血，治疗方法是口服硫酸亚铁补充剂，在吸收不足或出现无法耐受的不良反应时，可静脉给铁22对于术后维生素B12和叶酸吸收障碍引起的巨幼细胞贫血，治疗方法是门服维生素B12和叶酸23。3级的贫血需暂停伊马替尼治疗，待患者恢复至1级贫血或治疗前水平，可从较低剂量开始恢复伊马替尼治疗。中性粒细胞减少通常发生在治疗的前6周且较为轻微，一般无需处理。3/4级中性粒细胞减少一般是可逆的，可给予皮下注射粒细胞集落刺激因子进行治疗，同时暂停伊马替尼用药，待恢复至1级中性粒细胞减少后给予原剂量治疗。对于反复发生3/4级中性粒细胞减少症的患者，可考虑减低剂量24。在接受伊马替尼治疗的GIST患者中较少发生血小板减少，12级血小板减少无需特别治疗，保持伊马替尼原有治疗方案。对千发生3级血小板减少的患者，应暂停伊马消化肿瘤杂志电子版2024年3月第16卷第1期J Dig Oncol(Electronic Version).March 2024.Vol 16.No.I 101 替尼治疗，给予重组人促血小板生成素或白介素11治疗，待血小板减少恢复至1级水平。对千使用伊马替尼发生血小板减少的患者，应尽鼠减少侵入性手术、剃须、使用阿司匹林以及其他可能增加出血或感染风险的活动22,24。本研究存在一定的局限性。由千本研究为回顾性研究，患者的基线数据有限，能纳入作血液学毒性影响因素分析的研究因素有限，结果可能存在一定的偏倚，但本研究患者的样本量较大，对了解真实世界GIST患者服用伊马替尼的血液学毒性发生情况有一定的参考意义。综上所述，伊马替尼在治疗GIST中的安全性较好，血液学毒性通常是轻微的，多为12级，少数3级及以上。女性是发生白细胞减少、中性粒细胞减少的危险因素，女性、60岁、高血浆谷浓度是发生贫血的独立危险因素。1428g/L可作为伊马替尼血浆谷浓度预测发生严重贫血的截断值。对使用伊马替尼进行治疗的GIST患者应定期检测血常规，做好包括治疗药物监测在内的药学监护，及时发现和处理伊马替尼引起的血液学毒性。参考文献 1 AL-SHARE B,ALLOGHBI A,AL HALLAK MN,et al.Gastrointestinal stromal tumor:a review of current and emerging therapiesJ.Cancer Metastasis Rev,2021,40(2):625-641.2 BLAY JY,KANG Y,NISHIDA T,et al.Gastrointestinal stromal tumoursJ.Nat Rev Dis Primers,2021,7(1):22.3 HIROTA S,ISOZAKI K,MORIYAMA Y,et al.Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumorsJ.Science,1998,279(5350):577-580.4 HEINRICH MC,CORLESS CL,DUENSING A,et al.PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumorsJ.Science,2003,299(5607):708-710.5 PENG B,LLOYD P,SCHRAN H.Clinical pharmacokinetics of imatinib J.Clin Pharmacokinet,2005,44(9):879-894.6 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017年版）J/CD肿瘤综合治疗电子杂志，2018,4(1):31-43.7 石一航，张信华伊马替尼在胃肠间质瘤术后辅助治疗中的20年回溯J/CD消化肿瘤杂志（电子版），2023,15(1):71-75.8 CASALI PG,ZALCBERG J,LE CESNE A,et al.Ten-Year Progression-Free and Overall Survival in Patients With Unresectable or Metastatic GI Stromal Tumors:Long-Term Analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer,Italian Sarcoma Group,and Australasian Gastrointestinal Trials Group Intergroup Phase III Randomized Trial on lmatinib at Two Dose LevelsJ.J Clin Oncol,2017,35(15):1713-1720.9 DEMATTEO RP,BALLMAN KV,ANTONESCU CR,et al.Long-term results of adjuvant imatinib mesylate in localized,high-risk,primary gastrointestinal stromal tumor:ACOSOG 29000(Alliance)intergroup phase 2 trialJ.Ann Surg,2013,258(3):422-429.10 DEMATTEO RP,BALLMAN KV,ANTONESCU CR,et al.Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised,primary gastrointestinal stromal tumour:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial J.Lancet,2009,373(9669):1097-1104.11 KUROKAWA Y,YANG H,CHO H,et al.Phase II study of neoadjuvant imatinib in large gastrointestinal stromal tumours of the stomach J.Br J Cancer,2017,117(1):25-32.12石维坤，张信华，何裕隆酪氨酸激酶抑制剂与手术在进展期胃肠间质瘤中的作用J/CD消化肿瘤杂志（电子版），2019,11(1):10-15.13 DEMETRI GD,VON MERREN M,BLANKE CD,et al.Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors J.N Engl J Med,2002,347(7):472-480.14 BEN AE,DEMETRI GD.A safety evaluation of imatinib mesylate in the treatment of gastrointestinal stromal tumor J.Expert Opin Drug Saf,2016,15(4):571-578.15 VERWEU J,CASALI PG,ZALCBERG J,et al.Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib:randomi