补肺活血颗粒治疗慢性阻塞性...蛋白酶抑制剂-1表达的影响_杭宇.pdf

世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.临床研究：基金项目：上海市卫生健康委员会科研课题项目（）；国家自然科学基金项目（）；上海市卫生健康委员会科研课题项目（）作者单位：上海中医药大学附属宝山医院，上海 通信作者：刘芳英，：补肺活血颗粒治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的疗效及对肺功能、基质金属蛋白酶、基质金属蛋白酶抑制剂 表达的影响杭宇 危蕾 王众福 黄婧怡 申燕华 刘芳英【摘要】目的 观察补肺活血颗粒治疗慢性阻塞性肺疾病（，）稳定期的临床疗效并探讨其作用机制。方法 选取 年 月 年 月期间在上海市宝山区中西医结合医院门诊及住院部的 例 稳定期患者为研究对象，按随机、对照、双盲的研究方法分为对照组和治疗组，每组各 例。对照组予以沙美特罗替卡松 安慰剂治疗，治疗组予以沙美特罗替卡松 补肺活血颗粒治疗。治疗 周后，观察比较两组患者临床疗效、不良反应，治疗前后第 秒用力呼气容积（，）、用力肺活量（，）、比值、中医证候积分、慢性阻塞性肺疾病评估测试（，）评分、基质金属蛋白酶（，）、基质金属蛋白酶抑制剂（，）、比值水平。结果 治疗后治疗组总有效率 （）高于对照组总有效率 （），差异有统计学意义（）。治疗后两组患者中医证候积分及 评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（）。且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（）。治疗后治疗组、均较治疗前升高，差异有统计学意义（）；且治疗组、均较对照组同期升高，差异有统计学意义（）。治疗后两组患者 、水平较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（）。两组患者治疗期间均未发生严重不良反应。结论补肺活血颗粒可减轻 稳定期患者临床症状，改善肺功能，调节基质金属蛋白酶平衡，抑制气道重塑，临床疗效显著，且安全可靠。【关键词】补肺活血颗粒；慢性阻塞性肺疾病；肺功能；气道重塑【中图分类号】【文献标识码】，（，）【】（）（），（），（），（），（）（），（），（）（）世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.（），（），（），【】；慢性阻塞性肺疾病（，）简称慢阻肺，是以持续性气流受限不可逆和呼吸道症状为特征的可以治疗和预防的疾病。年中国成人肺部健康研究（）显示 岁及以上人群慢阻肺发病率为 ，首次明确我国 患者接近 亿，其发病率和病死率均呈现逐年上升的趋势，。吸入长效支气管扩张剂是治疗 的主要手段，虽然这些治疗（特别是联合治疗）可改善临床症状，但并不能延缓疾病进展、降低病死率及并发症的严重程度。其中，气道重塑是导致 患者持续性气流受限、肺功能进行性下降及疾病预后不良的主要原因。由于 无法治愈，故如何缓解气流受限、阻止气道重塑，改善患者生活质量成为治疗 的关键点。近年来，运用传统中医药理论，采用辨证与辨病相结合的方法，中药复方治疗 的临床试验和基础研究越来越多，为 的治疗提供了新的思路和方法。本研究通过测定相关指标变化，探讨中西医结合在治疗 稳定期患者中的疗效与优势，现报道如下。资料与方法 临床资料 一般资料选取 年 月 年 月期间在上海市宝山区中西医结合医院门诊及住院部的 例气虚痰瘀证 稳定期患者为研究对象，采用 系统生成随机号，以系列编码顺序密封随机号，入组患者按就诊先后顺序，根据系列编码密封的随机号确定随机分组，并登记随机号，由发药人员发放与随机号相同的药品。按照 的随机双盲原则将入组患者随机分为对照组和治疗组。其中对照组中男 例，女 例；平均年龄（）岁；平均病程（）年。治疗组中男 例，女 例；平均年龄（）岁；平均病程（）年。两组患者一般资料病程、年龄、性别等比较，差异无统计学意义（），具有可比性。本研究经上海市宝山区中西医结合医院伦理委员会审核批准（审批号：）。诊断标准 西医诊断标准参照慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南及慢性阻塞性肺疾病全球倡议制定的诊断标准进行。中医诊断标准参照慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（年版）制定的辨证为气虚痰瘀证诊断标准进行。纳入标准（）符合上述诊断标准，分级为 级 级，同时中医辨证为气虚痰瘀证；（）处于稳定期，过去 周内未使用全身性糖皮质激素和 或抗生素；（）岁年龄 岁；（）入选前 周内未参加其他临床研究；（）患者知情并签订知情同意书。排除标准（）入组前 周因 急性加重患者；（）妊娠及哺乳期妇女；（）合并肺栓塞、气胸、胸腔积液等患者；（）合并严重心、脑、肾、肿瘤、血液等重要脏器严重疾病患者；（）精神疾病患者；（）正在参加其他临床试验者。方 法 治疗方法西医治疗参照 年版 指南对 稳定期药物治疗建议予沙美特罗替卡松粉雾剂（葛兰素史克公司，生产批号：），吸 次，次。对照组予以常规西医治疗 安慰剂，治疗组予以常规西医治疗 补肺活血颗粒，药物组成：黄芪 ，白术、当归，川芎，苏子，炮姜 ，五味子 ，炙甘草 。剂，疗程为 周。补肺活血颗粒及安慰剂均委托江阴天江药业有限公司制备。观察指标 中医证候积分观察比较两组患者治疗前后中医证候积分，根据患者咳嗽、咳痰、喘息等典型症状，分别记为、分，严重情况与得分呈正相关。慢性阻塞性肺疾病评估测试评分 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.观察比较两组患者治疗前后慢性阻塞性肺疾病评估测试（，）评分，评估患者生活质量，分值越低生活质量越好。肺功能指标观察比较两组患者治疗前后肺功能第 秒用力呼气容积（，）、用力肺活量（，）、指标，采用耶格肺功能测定仪。基质金属蛋白酶 、基质金属蛋白酶抑制剂、水平观察比较两组患者治疗前后基质金属蛋白酶（，）、基质金属蛋白酶抑制剂 （，）及 水平。取治疗前后两组患者静脉血，离心后取上清液，采用酶联免疫吸附测定（，）测定。不良反应两组患者均进行血常规及肝肾功能指标测定，观察并统计两组患者治疗期间药物相关性不良反应发生情况。疗效判定标准参照中药新药临床研究指导原则（试行）进行中医证候疗效判定。以证候疗效指数为标准，分为痊愈（中医证候积分降低）、显效（中医证候积分降低）、有效（中医证候积分降低 ）、无效（中医证候积分降低）。总有效率 （痊愈 显效 有效）例数总例数。统计学方法采用 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数 标准差（）表示，采用 检验，计数资料以例（）表示，采用卡方检验，以 表示差异有统计学意义。结 果 两组患者临床疗效比较治疗后治疗组总有效率 （）明显高于对照组总有效率 （），差异有统计学意义（）。结果见表。表 两组患者临床疗效比较组 别 例数 痊愈（例）显效（例）有效（例）无效（例）总有效率（）对照组治疗组 注：与对照组比较，两组患者治疗前后中医证候积分及 评分比较治疗前两组患者中医证候积分及 评分比较，差异无统计学意义（）。治疗后两组患者中医证候积分及 评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（）。且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（）。结果见表。表 两组患者治疗前后中医证候积分及 评分比较（分，）组 别例数时间节点中医证候积分 评分对照组治疗前 治疗后 治疗组治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，两组患者治疗前后、值比较治疗前两组患者、值比较，差异无统计学意义（）。治疗后治疗组、均较治疗前升高，差异有统计学意义（）；且治疗组、均较对照组同期升高，差异有统计学意义（）。结果见表。表 两组患者治疗前后、值比较（）组 别 例数 时间节点（）（）（）对照组治疗前 治疗后 治疗组治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，两组患者治疗前后 、水平比较治疗前两组患者 、水平比较，差异无统计学意义（）。治疗后两组患者 、水平较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（）。结果见表。表 两组患者治疗前后 、水平比较（）组 别例数 时间节点 （）（）对照组治疗前 治疗后 治疗组治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，不良反应治疗期间，两组患者血常规及肝肾功能指标未世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.见明显异常，未发生严重不良反应。讨 论 一般归属于中医学“肺胀”“喘证”“咳嗽”等范畴，临证多以咳、痰、喘等为主要表现，病位在肺，久则累及脾肾，病机多属本虚标实，以肺脾肾虚为本，痰浊瘀血为标。如丹溪心法咳嗽篇曰：“肺胀而咳，或左或右不得眠，此痰挟瘀血碍气而病。”其中，肺气虚损贯穿始终，为疾病发生的本源及终归原因。肺气虚则不能通调水道、布散精气而致津液输布不利，津液不得正化反酿成痰浊，痰壅气机，损及百脉，瘀血乃生，可见气虚、痰浊、瘀血三者互为因果，缠绵难愈，导致“肺失治节”，是诱发慢阻肺反复发作之“夙根”，故治疗上应以“补虚不忘祛痰，益气必参活血”为总的治疗原则。中医药治疗 稳定期强调养肺脏之虚，药物多以益肺健脾、祛痰止咳、降气平喘为主，往往忽略气虚、痰浊与瘀血之间的密切联系。本研究使用补肺活血颗粒是基于“肺主气、朝百脉”的思想，由玉屏风散与四物汤两方化裁而成，为临床常用经验方。主要由黄芪、白术、当归、川芎、苏子、炮姜、五味子、炙甘草八味中药组成。方中黄芪、白术为君药，以补益肺脾之气，恢复气机、益卫固表；当归、川芎、苏子为臣药以祛瘀涤痰、降气平喘；佐以炮姜、五味子温肺化饮、敛肺平喘，以达“治肺不远温”之效，使以炙甘草健脾、益气、和中，调和诸药。诸药相合，共奏补肺活血化痰、恢复气机气化之功，达到“肺主治节”之能。现代药理学研究表明，黄芪具有抗炎、调节免疫、抗氧化和抑制肺纤维化的作用，其主要成分黄芪多糖能有效抑制气道炎症反应，改善肺通气功能；当归挥发油中的藁本内酯可发挥解痉平喘的作用，其机制与氧化应激和抑制炎症反应密切相关；白术的活性成分白术内酯具有增强免疫力、抑制细胞增殖分化及抗炎的作用；五味子活性成分五味子甲素和五味子乙素通过抗炎和抗氧化应激减轻上皮细胞损伤；川芎作用机制与抑制炎症因子的释放及促进细胞凋亡相关；炮姜具有抗凝、抗氧化、抗炎等作用，并通过改善患者脾胃功能，提高免疫力；苏子行气祛痰平喘，具有抗炎、抗蛋白酶失衡的作用；炙甘草中有效成分甘草皂苷类具有抗肺纤维化、抗氧化、抗炎及解毒等作用。提示补肺活血颗粒对治疗 具有抑制炎症反应、抗氧化应激、抗蛋白酶失衡及抑制细胞增殖分化等多靶点、多通路、整体调节的作用特点。气道重塑主要发生在小气道（内径 ），是未来治疗的主要靶点，主要表现包括上皮间质转化、细胞外基质沉积（，）、平滑肌细胞肥大及成纤维细胞增生等病理改变，。其中，是导致 气道壁结构异常、肺实质破坏及间质增生的重要原因，主要由基质金属蛋白酶（，）和金属蛋白酶组织 抑 制 剂（，）调节。主要通过分解胶原蛋白、破坏肺泡壁及基底膜成分，参与肺实质和气道结构的重塑。是 的特异性抑制因子，其机制主要通过阻碍 酶原的激活以及抑制 酶活性两方面来调节 的生物学效应。生理状态下，与 以一定比例存在，以维持气道结构细胞的正常化。当 与 表达失衡，将导致 沉积，引发肺组织结构重塑，同时还能刺激中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞等炎症细胞的聚集并释放大量炎症因子、生长因子等，参与气道炎症反应，加重 恶化。基于上述研究，本研究为期 周的随访观察显示补肺活血颗粒可能通过抗炎、抗纤维化，调节 平衡，进而抑制小气道重塑，以达到减少急性发作次数，延缓肺功能下降，提高生活质量的效果。研究结果显示，治疗组患者咳嗽、咳痰、气喘等证候积分及中医临床疗效明显优于对照组，说明补肺活血颗粒在改善中医症状方面具有显著优势。治疗组在改善 评分、肺功能指标、及 水平也明显优于对照组。提示补肺活血颗粒联合常规西药治疗 稳定期患者临床疗效确切，无不良药物反应，可作为气虚痰瘀证 稳定期患者一种安全有效的治疗方法。参 考 文 献中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组 慢性阻塞性肺疾病基层诊治指南（年修订版）中华全科医师杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.，：，（）：，：中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会 慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南 版 中医杂志，（）：郑筱萸 中药新药临床研究指导原则（试行）北京：中国医药科技出版社，：时延伟，张二明，郭伟安，等 评分对慢性阻塞性肺疾病患者病情及疗效的评估价值 基层医学论坛，（）：元朱震亨 丹溪心法 北京：人民卫生出版社，：杭宇，危蕾，刘芳英，等 基于“气血理论”与自噬微环境的联系探讨慢性阻塞性肺疾病中医药防治 辽宁中医药大学学报，（）：靳娜，孟德维，杜晓 黄芪多糖对 大鼠炎症反应和肺功能的影响 中国中医急症，（）：李伟霞，泥文娟，王晓艳，等 当归化学成分、药理作用及其质量标志物（）的预测分析 中华中医药学刊，（）：，朱泓锦，王佩阳，田燕歌，等 基于网络药理学和分子对接探讨黄芪 白术治疗慢性阻塞性肺疾病的作用机制 世界科学技术 中医药现代化，（）：胡素珍 五味子活性成分对香烟烟雾提取物和脂多糖诱导的肺上皮细胞干预作用研究 广州：广州医科大学，陈倩倩，杨铭，李雪，等 基于网络药理学探析川芎平喘合剂治疗慢性阻塞性肺疾病的研究 中国药师，（）：吴福林，董庆海，王涵，等 炮姜的药理药化及其临床研究进展 特产研究，（）：韩晓晓，赵迪，冯素香 基于网络药理学和分子对接技术探讨黄芪 紫苏子配伍治疗慢性阻塞性肺疾病的作用机制 世界科学技术 中医药现代化，（）：牛璐，李伟霞，张辉，等 经方甘草干姜汤成分的快速分析及其治疗呼 吸 系 统 疾 病 的 作 用 中 成 药，（）：，？，（），（）：杭宇，危蕾，刘芳英，等 慢性阻塞性肺疾病气道重塑机制及中医药防治研究进展 西部中医药，（）：，：，（）：王鸿伦，吕美玉，强丽霞，等 基质金属蛋白酶与慢性阻塞性肺疾病的相关研究进展 医学综述，（）：（收稿日期：）（上接第 页），（）：潘显阳，陶金辉，李向培 痛风性关节炎发病的炎性机制研究进展 安徽医科大学学报，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：唐家杨，苏聪平，罗慧，等 血小板活化机制及调节血小板中药的研究进展 中华中医药杂志，（）：庞雨冰 痛风达标治疗影响因素及疾病活动评估的临床研究 扬州：扬州大学，黄学婵，陈抒扬，黄郁凯，等 外周血中性粒细胞 淋巴细胞比率，血小板 淋巴细胞比率以及单核 淋巴细胞比率对痛风活动度的 评 估 价 值 分 析 临 床 医 学 工 程，（）：龚廷贤 万病回春 张秀琴，校注 北京：中国医药科技出版社，：尤怡 金匮翼 北京：中国中医药出版社，：章晓云，曾浩，李华南，等 痛风性关节炎的发病机制及中医药治疗研究进展 中国实验方剂学杂志，（）：徐大椿 医学源流论 古求知，校注 北京：中国医药科技出版社，：，（）：，（）：蹇睿，杨敏，郑书林 小檗碱对小鼠痛风性关节炎模型中 的调控作用 重庆医科大学学报，（）：马宁宁，李欣，金华 延胡索不同提取物抗炎作用的谱效关系及机制研究 中草药，（）：（收稿日期：）