外泌体与乳腺癌肿瘤微环境的相互作用及相关研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学外泌体与乳腺癌肿瘤微环境的相互作用及相关研究进展张莹范静婧吴中语马伟强马斌林(.新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺甲状腺外科乌鲁木齐 .新疆乳腺甲状腺肿瘤临床医学研究中心乌鲁木齐):/基金项目:新疆维吾尔自治区重点实验室开放课题()通信作者:马斌林:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:乳腺癌是常见的恶性肿瘤具有多种分子类型 对于晚期乳腺癌多采用放化疗、内分泌及靶向治疗 外泌体与肿瘤微环境的相互作用是目前乳腺癌相关研究的热点外泌体在肿瘤的发生发展、侵袭转移、治疗耐药等过程中发挥重要作用其相关分子可通过改变肿瘤微环境、影响血管生成、诱导细胞耐药等方式影响乳腺癌的各个环节 因此深入研究外泌体在乳腺癌肿瘤微环境中的作用及外泌体相关诊治方法可以为疾病的治疗提供新思路关键词:乳腺癌外泌体肿瘤微环境 .:.:.:外泌体是许多正常及异常真核细胞均会分泌的细胞外囊泡代表一种新的细胞间通信模式尤其是细胞间距离较远时其可从一个分泌外泌体的细胞转移至另一个内化外泌体的细胞进而转移蛋白质和遗传物质 肿瘤衍生的外泌体及其在肿瘤中的作用一直是外泌体研究的核心肿瘤细胞分泌的外泌体可被运送至其他细胞或其他组织转移遗传物质和蛋白质导致肿瘤细胞增殖和迁移 乳腺癌作为全球最常见的女性恶性肿瘤之一其发病机制、临床表现及治疗方法一直是科学研究探索的热点 近年来外泌体与肿瘤微环境的相互作用及其对乳腺癌的影响受到广泛关注外泌体介导的细胞间通信通过改变肿瘤微环境的组成成分在肿瘤的生长、进展、转移等方面发挥重要作用 目前关于外泌体的探索已从了解其结构功能特点逐步进展为挖掘外泌体相关治疗方法如利用外泌体进行靶向药物输送、通过调节外泌体释放抑制肿瘤进展和转移等 现就外泌体与乳腺癌肿瘤微环境的相互作用及相关研究进展予以综述 外泌体的结构与作用外泌体最先在绵羊网织红细胞中被发现近年外泌体的基本结构、生理病理作用及其异质性被医学综述 年 月第 卷第 期 广泛研究 从人类的胚胎发育开始就需要精确的、动态调节的细胞间通信精液、羊水、血液和母乳中均含有具有特定功能的外泌体 在免疫应答、感染、代谢性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病及肿瘤的发生发展中外泌体也发挥了重要作用 外泌体转移分子可被特定的细胞选择性吸收一方面参与维持机体正常的生理过程另一方面也可能诱发疾病外泌体属于细胞外囊泡是直径为 的单膜纳米囊泡其拓扑结构类似于细胞作为一种胞外运载工具外泌体可由多种细胞产生如神经系统细胞、施万细胞、星形胶质细胞、上皮细胞、成纤维细胞和脂肪细胞以及免疫和造血系统的细胞等既往研究表明成骨外泌体在正常骨和牙齿沉积以及动脉和心脏组织的病理钙化中发挥作用而血栓诱导外泌体具有显著的凝血活性可促进切口修复外泌体可作用于许多生理进程如孕产妇母乳中的外泌体可在免疫和代谢水平上对胎儿发育、儿童成长和产妇分娩产生积极影响并有利于泌乳外泌体可通过诱导巨噬细胞释放某些促炎性细胞因子、增强自然杀伤细胞活性、促进树突状细胞成熟以及抗原呈递等参与免疫系统激活来源于下丘脑神经干/祖细胞的外泌体传递的微(/)与衰老过程有关这表明外泌体在衰老中起重要作用近年关于外泌体的研究更加微观外泌体通过细胞间囊泡运输在传递信号和分子方面受到广泛关注在某些情况下外泌体通过激活靶细胞的受体和效应物实现对生物学效应的调控 在不同的靶细胞中一些外泌体主要诱导细胞存活而另一些外泌体主要诱导细胞凋亡还有一些外泌体负责诱导免疫调节 因此外泌体对靶细胞的调控可影响细胞免疫、代谢、凋亡等生物学过程 外泌体还可将信使 传递给受体细胞而信使 作为蛋白质合成的模板是一种非常有前途的新型蛋白质替代疗法药物因此外泌体可作为输送信使 治疗疾病的工具 外泌体在乳腺癌中的作用乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一发病率呈逐年上升趋势 早期乳腺癌临床主要表现为局限性的乳房肿块、乳头溢液、腋窝淋巴结肿大等症状晚期则可随着肿瘤细胞远处迁移并可出现多器官病变直接影响患者的生活质量甚至威胁患者生命 随着新的治疗策略和方法的普及全球乳腺癌的病死率已逐年降低成为疗效预后最佳的实体肿瘤之一 关于乳腺癌的治疗主要在于不断探索新的可用的生物标志物通过人为改变相关分子间的调控关系达到抑制肿瘤的目的 外泌体作为一种脂质双层细胞外囊泡可通过转移输送 和长链非编码 等分子在乳腺肿瘤的发生发展中发挥重要作用.外泌体在免疫方面对乳腺癌的影响肿瘤源性外泌体可向免疫细胞传递多种信号这些信号可通过抑制免疫细胞或克服免疫系统的监视诱导免疫系统特异性忽略或耐受肿瘤细胞 例如在乳腺癌的肺转移中 作为主要表达于三阴性乳腺癌的 结合蛋白通过外泌体建立免疫抑制促进乳腺癌的肺转移 存在于肿瘤微环境中的免疫细胞具有复杂多样性而外泌体似乎与多种细胞存在关联 乳腺癌细胞经肿瘤相关成纤维细胞()源性外泌体处理后可表达更多的程序性细胞死亡配体 从而显著促进 细胞凋亡和增殖障碍抑制乳腺癌免疫细胞功能促进乳腺癌细胞增殖和迁移 在激素受体阳性乳腺癌中肿瘤源性外泌体差异表达的 可影响患者的免疫特征及预后并指导肿瘤分型及治疗肿瘤源性外泌体还可调节肿瘤相关巨噬细胞极化而肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞种群之一外泌体可将巨噬细胞表型转换为经典激活的 型或交替激活的 型 外泌体激活后的/型巨噬细胞可通过与肿瘤微环境相互作用刺激肿瘤相关的信号通路进而促进肿瘤细胞生长、侵袭、肿瘤相关血管生成、组织炎症和免疫重塑等 目前关于外泌体调节巨噬细胞极化的方向尚存在争议 有研究表明肿瘤源性外泌体可引导巨噬细胞向 表型极化另有研究显示肿瘤源性外泌体可引导巨噬细胞向 表型极化 但也有研究认为肿瘤源性外泌体不能充分唤起巨噬细胞可塑性 总之外泌体及其相关分子构成了复杂的调控网络并通过与肿瘤微环境的相互作用直接或间接影响机体免疫过程.外泌体在代谢方面对乳腺癌的影响 乳腺癌是一种具有肿瘤间质的肿瘤肿瘤间质的主要细胞成分医学综述 年 月第 卷第 期 包括、肿瘤相关脂肪细胞和免疫细胞 乳腺癌细胞与基质细胞间存在代谢相互作用而外泌体则是代谢相互作用的桥梁之一 代谢重编程是肿瘤细胞不同于正常细胞的一个特征有研究者认为代谢重编程过程完全在肿瘤细胞中进行也有研究者认为代谢重编程起始于 中由 为肿瘤细胞提供能量但无论在哪种观点中参与糖酵解过程的葡萄糖代谢途径和葡萄糖转运蛋白()在肿瘤的代谢以及肿瘤的进展和转移中起关键作用而这一切均与外泌体引导的细胞间通信密切相关每一种糖酵解相关酶及 均具有其独特作用如 过表达与高组织学分级、高增殖活性、低分化和预后较差相关 受到胰岛素刺激后在细胞内间隙与质膜之间转运这种转运在调节葡萄糖摄取中起关键作用 有证据表明 在乳腺癌细胞中表达下调且与患者的预后显著相关可作为预测乳腺癌患者生存期的生物标志物 此外 表达与乳腺癌患者的不良预后及肿瘤细胞对放疗或化疗的耐药性相关 总之在肿瘤细胞的高代谢环境下 及其相关分子在细胞膜内外的转运均需依靠外泌体的运输及通信作用因此阻断外泌体参与的相关过程可降低肿瘤及其间质细胞的代谢产能从而达到治疗肿瘤的目的除 外单羧酸转运体也是参与肿瘤代谢过程的重要分子负责乳酸和丙酮酸等单羧酸分子在细胞内和细胞外的运动其中单羧酸转运体 和单羧酸转运体 在肿瘤细胞与 的代谢关系中起重要作用而这一代谢过程需要通过外泌体实现 为肿瘤细胞供能的代谢过程属于反向代谢重编程过程这一过程将肿瘤细胞与肿瘤微环境中其他成分之间的代谢相互作用串联起来并不只是关注肿瘤细胞自身的代谢还为肿瘤发生发展过程中的动态代谢调节提供了新思路 外泌体与乳腺癌肿瘤微环境的关系在生理和病理条件下细胞与细胞之间的通信是细胞功能和组织稳态的关键驱动力 作为细胞间通信的重要媒介膜源性囊泡中的外泌体在乳腺癌的发生发展和转移过程中发挥重要作用 在正常情况下外泌体是细胞外环境的一部分可改造细胞外环境并将信号与分子传递至邻近细胞故外泌体与肿瘤微环境也密切相关.受外泌体影响的肿瘤的发生发展肿瘤的发展是一个动态的过程肿瘤细胞的成分在疾病进展过程中不断发生变化 肿瘤微环境由基质细胞和免疫细胞等细胞类型组成其中基质细胞由、间充质基质细胞和脂肪细胞等组成免疫细胞由、淋巴细胞、自然杀伤细胞和肿瘤相关巨噬细胞等组成这些细胞又嵌入细胞外基质 肿瘤细胞间存在通信肿瘤微环境中的多种细胞之间也存在通信 是一种存在于肿瘤微环境中的成纤维细胞成纤维细胞具有收缩细胞外基质、促进愈合的功能 在肿瘤早期可抑制肿瘤的发生但随着肿瘤的生长 分泌的生长因子通过外泌体及其他方式促进肿瘤细胞的生存和增殖 还可通过分泌细胞因子、趋化因子、细胞外囊泡等调节免疫和新陈代谢促进肿瘤的发生 此外肿瘤的快速生长必然伴随新血管生成 分泌的血管内皮生长因子是促进新血管形成的关键因子可通过转运外泌体参与诱导并启动新血管生成、血管发生及内皮祖细胞募集等过程 同时细胞分泌的外泌体可促进肿瘤细胞生长 如 衍生的外泌体 可促进乳腺癌进展乳腺癌细胞衍生的外泌体 可促进肿瘤细胞的生长等以上研究表明在肿瘤微环境中 是一类与肿瘤生存密切相关的细胞而外泌体为 与肿瘤细胞间的沟通构建了桥梁 外泌体作为用途广泛的细胞外囊泡参与肿瘤由发生发展到侵袭转移的整个过程也是未来肿瘤诊断治疗的研究重点.受外泌体影响的肿瘤的侵袭和转移研究发现的乳腺癌患者会发生转移性疾病转移是一个极其复杂的生物学过程原发肿瘤细胞必须完成侵犯邻近组织、进入血液或淋巴管、定植在远处的靶器官 个步骤才可增殖并形成临床上可检测到的肿瘤生长而外泌体介导的信号转导在乳腺癌转移扩散的各个方面发挥重要作用肿瘤转移过程中的初始事件是原发肿瘤细胞通过重塑细胞外基质获得迁移能力后局部侵袭周围组织 通过分析乳腺癌细胞系中分离的外泌体的蛋白质组学图谱发现转移性细胞来源的外泌体含有参与迁移、侵袭和血管生成的蛋白质包括铜蓝蛋白和金属黏附蛋白等这些蛋白可引导原发肿瘤细胞医学综述 年 月第 卷第 期 迁移到特定的转移部位 肿瘤的发生和转移是复杂的双向过程肿瘤源性外泌体可通过重塑细胞外基质增强肿瘤细胞的迁移能力而重塑后的细胞外机制又可影响肿瘤微环境中的其他细胞(如)释放细胞因子和生长因子从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭 外泌体在肿瘤的局部侵袭过程中发挥重要作用基质细胞间的相互影响均有外泌体的参与在肿瘤的远处转移中血液和淋巴是肿瘤细胞常见的转移途径外泌体可影响肿瘤细胞进入和流出血液的过程进而影响肿瘤的侵袭 如乳腺癌源性外泌体可通过血液途径向破骨细胞转移 从而形成转移前生态位促进乳腺癌骨转移乳腺癌衍生的外泌体中的 可促进 型巨噬细胞极化和血管生成促进乳腺癌肺转移等以上研究表明外泌体参与了肿瘤局部浸润及远处转移等过程且作用机制复杂与多种分子及信号通路等相关.与外泌体相关的肿瘤的治疗与耐药乳腺癌的药物治疗方案主要包括内分泌治疗、靶向治疗及化疗等 在临床上化疗、激素和靶向药物等常规药物仍是一线药物治疗 近年的研究发现外泌体通过直接输出药物、诱导药物失活、传递功能蛋白和非编码 等方式在乳腺癌耐药中起重要作用 例如对他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞外泌体可增强肿瘤细胞耐药性外泌体可介导 转移增强乳腺癌细胞对阿霉素的抵抗力等 耐药乳腺癌细胞外泌体中差异表达的非编码 和蛋白质均可作为疾病生物标志物预测患者的化疗反应在外泌体相关肿瘤治疗方面外泌体携带治疗药物或阻断特定细胞类型(如基质细胞和乳腺癌细胞)的外泌体分泌等方法可抑制外泌体在细胞耐药转移中的作用可见将外泌体作为治疗乳腺癌耐药的新手段有助于提高治疗效率 但目前相关的研究仍处于初级阶段临床效果也有待进一步评估 小 结外泌体引导的细胞间通信不仅可从微观分子的角度了解疾病的发病机制还可阻断相应的生物过程 外泌体参与细胞间通信、肿瘤微环境改造、肿瘤细胞与间质细胞相互作用等过程对肿瘤细胞黏附、代谢增强、血管生成、免疫逃逸等有一定促进作用因此阻断肿瘤源性外泌体的任一通信过程均可能改变肿瘤微环境达到治疗目的 此外外泌体相关分子也可作为生物标志物在肿瘤的早期诊断和疗效预测中发挥重要作用 虽然目前关于外泌体结构和功能的研究已取得一定进展外泌体相关药物的研发也为肿瘤的治疗带来了希望但肿瘤微环境成分复杂未来仍需进一步阐明各分子间的相互作用并综合分析得出更完善的结论为疾病的治疗提供理论依据参考文献 .:.():.():.():.():.():.():.():.:.:.:.():.:.:.():.():.():.:.医学综述 年 月第 卷第 期 ():.():.()():.:.:.():.():./.()():.():.:.():.():./.:.:./.():.:.():.()():.:.:.():.:.():.():.:.:.:.():.():.:.:.()():.(/).():.():.():.():.:.():.:.:.():.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪医学综述 年 月第 卷第 期