外泌体与三七总皂苷在缺血性脑卒中的研究进展.pdf

本文引文格式:王国燮,杨林幅,牙红莲,等.外泌体与三七总皂苷在缺血性脑卒中的研究进展J.右江民族医学院学报,2 0 2 4,4 6(2):2 4 6-2 5 0.【医学综述】外泌体与三七总皂苷在缺血性脑卒中的研究进展王国燮1,杨林幅1,牙红莲1,彭浩强1,徐海平1,蒙兰青2(1.右江民族医学院研究生学院,广西 百色 5 3 3 0 0 0;2.右江民族医学院附属医院,广西 百色 5 3 3 0 0 0)摘 要:缺血性脑卒中是脑卒中一种常见的类型,具有复发率高、致残率高、致死率高等特点,给家庭和社会带来极大的负担。目前的治疗方案各有缺陷与不足,无法充分覆盖各个卒中后发生的病理生理学改变。三七总皂苷对于缺血性脑卒中的治疗存在多靶点、多途径,在抑制钙超载、抗氧化应激、抗炎、抗焦亡、抗凋亡、修复血脑屏障、促进血管新生以及调节肠道菌群等方面均有作用。外泌体是一种细胞外囊泡,具有低免疫原性、低致瘤性、高转运效率、先天稳定性、不阻塞微循环系统、易存储和穿过血脑屏障等特点,是良好的细胞间信息载体。三七总皂苷以外泌体为载体从而通过血脑屏障可以更充分发挥神经保护作用。本文就外泌体与三七总皂苷在缺血性脑卒中中的研究进展作一综述,为研究三七总皂苷在缺血性脑卒中中的作用机制提供理论基础。关键词:三七总皂苷;缺血性脑卒中;外泌体;微小核糖核酸;神经保护中图分类号:R 2 8 5.5 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 1-5 8 1 7(2 0 2 4)0 2-0 2 4 6-0 5d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 1-5 8 1 7.2 0 2 4.0 2.0 1 7 脑血管病是我国居民的第一位死亡原因,并且中国人群的终生卒中患病风险居世界首位1-2。缺血性卒中在所有卒中住院患者中占8 1.9%3,其中大血管闭塞导致的卒中病情重、预后差,给个人、家庭、社会带来严重的医疗负担。目前缺血性脑卒中治疗主要包括静脉溶栓、血管介入治疗、抗板、调脂、清除自由基、神经保护等,目前的治疗方法和手段仍有不足和局限。为加强脑卒中的综合防治,降低脑卒中的危害,国家卫计委、中医药管理局联合制定 脑卒中综合防治工作方案,其中要求:发挥中医药优势,开展脑卒中中医药防治研究,提高中医药防治脑卒中临床疗效。三七总皂苷(p a n a xn o t o g i n s e n gs a p o n i n s,P N S)在缺血性脑卒中治疗中具有多成分、多作用靶点、多作用途径等特点,能够减轻炎症损伤、抗氧化和抗细胞凋亡等4-5。现将P N S与外泌体在缺血性脑卒中的研究进展做一综述。1 P N S治疗缺血性脑卒中的研究进展目前P N S是公认的三七的主要生物活性成分,包括不同的达玛烷型皂苷。P N S的主要化学成分含有5种达玛烷型皂苷,包括三七皂苷R 1、人参皂苷R g 1、人参皂苷R E、人参皂苷R b 1、人参皂苷R d6。P N S对大脑缺血再灌注导致的脑组织水肿、脑血管通透性和脂质过氧化反应有抑制作用。P N S可以有效地抑制神经细胞发生凋亡,清除氧自由基,对炎症反应产生抑制作用7。P N S可以通过多作用机制、多作用途径和多作用靶点发挥神经保护作用,发挥特殊优势,已广泛用于缺血性脑卒中的临床治疗。1.1 抑制钙超载 缺血性脑卒中发生后,引起一系列细胞病理生理事件改变直至神经细胞死亡。细胞死亡后,细胞膜破裂、细胞器肿胀、细胞内容物泄露等因素会导致神经元损伤及死亡8。然而缺血造成的能量缺失、离子泵失效等连锁反应中,各种神经递质氨基酸被释放到神经元周围并逐渐积累。谷氨酸超载和谷氨酸受体NMD A和AMP A的长期激活导致细胞内钙离子的内流和浓度增加使得神经元细胞内外离子稳态被破坏导致细胞内外渗透压变化使大量细胞外液涌入神经元,引起细胞和组织水肿甚至细胞破裂死亡9。同时细胞内钙离子浓度升高导致线粒体功能障碍,线粒体和其他细胞存储的钙释放,加重卒中后神经元损伤。P N S中的人参皂苷R b 1、R d、R h 2和R g 3可以减轻谷氨酸和钙离子通道开放引起的神经毒性,尤其P N S中的R 1可增加神经营养因子的保护作用,使得缺血性脑卒中后血清中释放的I L-1、I L-6和T N F-的含量下降,从而抑制缺血时神经细胞释放谷氨酸,抑制脑缺642第4 6卷 第2期 右江民族医学院学报 V o l.4 6N o.22 0 2 4年4月 J o u r n a l o fY o u j i a n gM e d i c a lU n i v e r s i t yf o rN a t i o n a l i t i e s A p r.2 0 2 4基金项目:国家自然科学基金项目(8 2 1 6 0 8 9 5)第一作者:王国燮,在读硕士研究生,研究方向:脑血管病的基础与临床研究,E-m a i l:6 0 9 0 1 8 1 1 0q q.c o m 通讯作者:蒙兰青,教授,主任医师,硕士研究生导师,研究方向:脑血管病的基础与临床研究,E-m a i l:m e n g l a n q i n g s j q q.c o m血后钙离子通道开放1 0,发挥神经保护作用。1.2 抗氧化应激 缺血性脑卒中后氧化应激与活性氧产生的增加或抗氧化防御效能的降低两方面有关。在QUJ等1 1的研究中,氧化代谢引起的氧化应激会导致D NA碱基损伤和链断裂。碱基损伤主要是由活性氧物质O2-、OH-和H2O2的生成引起的。一方面,P N S、人参皂苷R g 1/R b 1/R d/R 1和三七皂苷R 1在体内均能抑制髓过氧化物酶(MP O)和NA D P H氧化酶(NO X)的活性,抑制过氧化产物(如丙二醛)的积累,减少活性氧物质的产生1 2,从而保护缺血神经元免受氧化损伤。另一方面P N S和人参皂苷R g 1/R b 1可提高细胞中的过氧化氢酶(C AT)、超氧化物歧化酶(S O D)和谷胱甘肽过氧化物酶(G S H-P x)等抗氧化酶活性提高抗氧化防御效能,防止氧化应激而具有神经保护作用1 3。此外,P N S对氧化应激诱导的脑细胞损伤具有保护作用,其机制是通过降低活性氧(R O S)水平和上调抗氧化介质 如血红素加氧酶-1(HO-1)和谷胱甘肽s-转移酶p i1(G S T P 1)1 4。因此,P N S不仅在治疗缺血性脑卒中中发挥重要作用,还具有潜在的抗氧化剂前景。1.3 抗炎症反应 在缺血性脑卒中发生时,炎症反应是造成脑损伤的重要环节。在脑缺血急性期,脑缺血和缺氧促进炎症细胞如小胶质细胞、中性粒细胞等的激活,加剧氧化应激及血脑屏障损伤。同时伴随小分子炎症介质 如白介素1(I L-1)、I L-6、肿瘤坏死因子-(T N F-)等 的释放和分泌一系列细胞因子、蛋白质等介导神经毒性,从而引起脑水肿、破坏血脑屏障的紧密 连 接 与 功 能,导 致 急 性 神 经 炎 症 和 神 经 元 损伤1 5。而在亚急性期与慢性期,缺血性卒中相关炎症还可导致神经胶质细胞增殖、神经元凋亡和脑组织萎缩1 6。在抑制卒中后炎症反应方面,人参皂苷R b 1/R g 1和三七皂苷R 1在体内外均可抑制小胶质细胞/巨噬细胞介导的促炎介质如白细胞介素1(I L-1)、白细胞介素6(I L-6)、肿瘤坏死因子(T N F-)、分化簇4 0(C D 4 0)、分化簇8 6(C D 8 6)、分化簇(C D 1 1 b)、细胞间黏附分子1(I C AM-1)、诱导型一氧化氮合酶(i NO S)、环氧合酶2(C O X-2)和环氧合酶2衍生的前列腺素E 2的产生,并间接抑制脑缺血时小胶质细胞的活化。因此,P N S通过降低各种促炎细胞因子(如T N F-、I L-1)、炎症介质的表达水平实现抗炎作用,进而促进神经元修复。1.4 抗凋亡 细胞凋亡是细胞的程序性死亡过程,其发生的特征主要包括细胞核体积缩减、与周围细胞连接断裂、细胞表面水肿、细胞核碎裂等。细胞凋亡的过程通过抗凋亡基因B c l-2和B c l-2相关X蛋白促凋亡基因B a x的表达来调控。在缺血性脑卒中发生后引起的一系列瀑布式联级反应中,细胞凋亡也是一种重要的神经元损伤机制。C AOY等1 7研究发现P N S可以抑制学习记忆障碍模型小鼠海马神经元的异常凋亡和自噬,这与重新激活雷帕霉素信号转导的磷酸肌醇3-激酶/A k t/哺乳动物靶蛋白有关,从而发挥抗凋亡作用,促进神经元修复。由此可以发现P N S可以调控缺血性脑卒中后细胞凋亡过程。1.5 修复血脑屏障 血脑屏障(b l o o db r a i nb a r r i e r,B B B)主要由脑微血管内皮系统的毛细血管内皮细胞、细胞间紧密连接组织、基底膜、周细胞及胶质细胞足突共同组成1 8。其作用为控制外周血液和脑脊液之间的物质交换,是阻止各种有害物质进入大脑的最关键屏障。缺血性脑卒中发生时,在炎症的发生和作用下,血管内皮细胞旁通透性改变导致血脑屏障结构遭到破坏,使得白细胞等免疫细胞通过血脑屏障进入脑实质1 9,在促进神经元恢复的同时也加重脑水肿和出血,进一步造成脑组织损伤。在臧妍妍等2 0研究中发现,缺血性脑卒中发生时,T G F-1分泌增加可导致血管内皮细胞凋亡,破坏血脑屏障完整性。P N S可减少T G F-1的分泌,增加血管内皮生长因子B(V E G F-B)分泌,从而减少血管内皮细胞凋亡,避免血脑屏障遭到破坏,减 轻 脑 水 肿。P N S还 可 抑 制 脂 多 糖(l i p o p o-l y s a c c h a r i d e,L P S)刺激的炎性细胞因子分泌和活性氧生成,机制研究表明,P N S可以作为一种体外调节因子,通过P I 3 K/A k t通路激活N r f 2抗氧 化,并 抑 制N F-B通路,以减轻L P S诱导的脑血管内皮细胞破坏2 1。2 外泌体在缺血性脑卒中治疗中的研究进展外泌体作为一种纳米大小的细胞外囊泡,被具有身份标记的脂质双层所包围,并含有蛋白质、脂质和其他分子。其在人体内含量可随着疾病的病理生理改变从而发生变化,并具有较强的靶向性和较低的免疫原性,根据其独特的生物学特性,可以认为外泌体可以作为观测和诊断疾病的一种生物标志物。经研究发现,外泌体含有某些来源于其原始细胞的丰富蛋白质、脂质、D NA、mR NA和m i R NA s。外泌体中的蛋白质是一类细胞膜相关的高阶寡聚蛋白复合物,存在明显的分 子 异 质 性,携 带 整 合 素(如C D 6 3、C D 9、C D 8 1、C D 8 2)、热休克蛋白7 0、热休克蛋白9 0、A L G 2相互作用蛋白X等,这些蛋白科作为外泌体的鉴定蛋白生物标志物,并可由具有活跃生物学功能的细胞释放2 2。因具有穿透血脑屏障的特殊性质,能够从血液直接进入脑实质2 3,同时外泌体膜可直接与把细胞膜融合,将外泌体内容物释放到受体细胞,以达到跨细胞通信的目的,因其这种特殊性质,是一种良好的信息转运载体,参与各级神经元之间的信号交换,以促进各级神经7422 0 2 4年 右江民族医学院学报 第2期元的生存,从而在卒中后中发挥重要的生物学作用。以细胞为基础的治疗是促进缺血性卒中后功能预后的一种很好的方法,尤其是以间充质干细胞(m e s e n c h y-m a l s t e mc e l l s,M S C s)为基础的治疗2 4。外泌体在间充质干细胞的旁分泌作用中发挥着重要作用2 5。源自M S C s的外泌体具有低免疫原性、低致瘤性、高转运效率、先天稳定性、不阻塞微循环系统、易存储和穿过血脑屏障的特殊能力。由于外泌体容易通过各种生物屏障,神经血管单元各部分之间的细胞通信大部分可由外泌体调节来实现。在L I UC等2 6的研究中,通过p k h 2 6标记外泌体,可发现外泌体可靶向缺血性卒中后缺血区域,通过显著提高I L-3 3/S T 2信号通路的开放,抑制I L-3 3等炎症因子的释放发挥神经保护作用。同时外泌体可以增加中风后的长期神经保护作用,调节外周免疫反应及增加血管生成和轴突树突重塑,在治疗缺血性脑卒中有巨大的潜力。在D A B R OWS KA等2 7的研究中,将M S C s分泌的外泌体移植到缺血性脑卒中模型大鼠(MA C O大鼠)中可发现,外泌体治疗后炎性细胞因子T N F-、I L-6的表达减少,增加细胞保护因子I L-4、I L-1 0表达发挥脑保护作用。外泌体的功能意义取决于外泌体的m i R NA、i mR NA和蛋白质,m i R NA是外泌体最重要的标记信号,也是最重要的外泌体成分,通过抑制mR NA转录、加速mR NA降解和干扰蛋白质翻译来调节基因表达2 8,很大程度上影响了外泌体对受体细胞的影响2 9。m i R NA s是一类2 02 4个谷氨酸长度的单链非编码R NA,其普遍存在于血清、脑脊液、尿液等体液之中,参与脑卒中后血管生成、凋亡、增殖、造血、代谢、免疫等功能调控,这些R NA可以作为脑卒中不同阶段诊治、预后和治疗的判断标志物。外泌体是可以携带m i R NA s的稳定生命标志物,通过携带m i R NA s在各分子间传递信息。在Z HAOY等3 0的研究中,外泌体通过调控m i R-2 2 3-3 p在缺血性脑卒中发生后过表达,m i R-2 2 3-3 p在缺血的大脑皮质和海马区可抑制炎症因子产生,促进抗炎因子的分泌,与通过抑制C y s L T 2 R介导的信号通路增加小胶质细胞对M 2表型的极化,以减少MC AO诱导的缺血性卒中损害,改善神经功能缺损,发挥脑保护作用。在L IC等3 1的研究中,哺乳动物含3个主要的MAT基因:MAAT 1 A、MAT 2 A和MAT 2 B,缺血性脑卒中MA C O模型中外泌体介导m i R-2 1-3 p高表达从而抑制神经细胞的MAT 2 B的表达,改善神经血管单元状态,抑制细胞凋亡及卒中后的炎症反应而保护神经细胞。3 P N S苷通过外泌体作用于缺血性脑卒中的研究进展M S C s是一种多能干细胞,在全身分布广泛,可以由脂肪组织、皮肤、脐带血、胎盘、羊水等组织来源,M S C s的治疗作用主要依赖于其可以提高内皮细胞血管生成活性,促进血液恢复,同时还具备显著的旁分泌功能,可以观测到的是其分泌的血管生成因子、生长因子、细胞因子及外泌体,因此间充质干细胞是体内重要的外泌体来源之一。M S C s通过重要的分泌功能及其在体内广泛的分布,使得其在临床中具有较好的应用价值。P N S中的R g 1是活性最强且含量最丰富的成分,承担着重要的神经元增殖及分化与神经保护作用。L UOY等3 2研究发现,R g 1可通过诱导细胞保护蛋白HO-1的表达,增强M S C s旁分泌活性从而抑制小鼠囊胚细胞凋亡。在L I NG L等3 3的研究中发现,R g 1通过剂量依赖方式激活P I 3 K/AK T信号通路显著上调M S C s中c y c l i nD、c y c l i nE、C D K 4、C D K 2的表达,显著提高M S C s增殖率。同时,HEF等3 4研究表明,R g 1可以通过上调GAT A 1和GAT A 2的表达,增强其与D NA的结合,促进大鼠骨髓间质干细胞的增殖。同 时R g 1通 过 激 活 和 上 调m i R-4 9 4-3 p抑 制R O C K-1基因表达,上调抗凋亡基因B c l-2,下调促凋亡基因B a x和B a d,抑制B a x和B c l-2蛋白相互作用从而阻止M S C s凋亡而增加外泌体的分泌。P N S具有抗炎、抗凋亡、抑制炎症反应等药理活性,但在缺血性脑卒中治疗中,P N S无法有效通过血脑屏障而限制了其在临床中的应用3 5。外泌体为细胞间通信的重要载体,可以通过血脑屏障限制,同时携带血管内皮生长因子、转化生长因子、m i R NA等重要的细胞成分,通过蛋白质和遗传物质交换促进细胞间通。外泌体通过配体受体相互作用或黏附分子与P N S各有效成分结合3 6。通过吞噬、胞饮和内化等作用穿过血脑屏障到达靶细胞发挥神经保护作用3 7,因而外泌体在卒中后治疗中不仅作为药物载体,还可促进神经恢复、增强血管生成等作用。因此,P N S不仅通过外泌体在缺血性脑卒中突破血脑屏障,达到靶向治疗目的,还可以通过外泌体转运过程中介导m i R NA s在细胞间转移发挥治疗作用。在缺血性脑卒中发生后,血脑屏障发生功能异常,会严重干扰神经细胞功能,P N S成分R g 1可通过外泌体到达受损的血脑屏障,改善脑损伤后的血脑屏障通透性、炎症因子及相关蛋白水平,尤其加速基质金属蛋白酶(m a t r i xm e t a l l o p r o t e a s e s,MMP s)的分解,MMP s可消化血脑屏障紧密连接蛋白造成损伤,人参皂苷R g 1可加速MMP s的分解保护血脑屏障,可以认为P N S是一种血脑屏障保护剂3 8。另外,在Z HA IK等3 8的研究中发现,m i R NA-2 1与血脑屏障成负相关,并且参与血脑屏障紧密连接蛋白的破坏,低水平的m i R-2 1-5 p在减轻颅脑损伤大鼠血脑屏障通透性、神经炎症、脑水肿和神经功能缺损方面发挥有益作用,而8422 0 2 4年 右江民族医学院学报 第2期人参皂苷R g 1可以抑制外泌体m i R-2 1在外周血中的释放,从而通过降低血脑屏障通透性改善神经炎症发挥神经保护作用。在雒慧钧等3 9研究中发现,使用P KH 2 6标记的c R G D-E x o-R g 1注射到MA C O大鼠尾静脉,可发现其更多靶向聚集在缺血性卒中后脑组织缺血区域,同时c R G D-E x o-R g 1可上调P I 3 K/AK T通路,上调血管生成因子表达促进血管和神经组织生成。而在YANYT等4 0的研究中发现,P N S中R g 1增加P-AK T、P-mTO R的表达,降低了P T E N、c a s p a s e-3的表达,从而发挥缺血性脑卒中后神经细胞保护作用,达到改善认知及运动感觉障碍改善的治疗目标。在L I UM等4 1的研究中同样证实了P N S可通过外泌体调控m i R NA增加M t o r/A k t通路来减弱细胞自噬激活,从而减轻炎症损伤。P N S通过外泌体上调m i R NAl e t-7 b和A D R B 2的表达以抵抗缺血再灌注损伤及减少细胞凋亡,同时促进相关修复相关蛋白的表达,P N S通过上调m i R-1 3 9-5 p以抑制F o x 1 O 1、k e a p 1转录以激活N r f 2抗氧化途径改善缺血性卒中后神经细胞损伤4 2。4 小结P N S目前广泛应用于临床多种疾病诊疗,为临床治疗提供新思路,尤其在缺血性脑卒中的诊疗中不再局限于传统的治疗方法,在本课题组进一步研究过程中发现,外泌体作为承载细胞与细胞之间信号传导的重要载体,在P N S对于神经血管单元保护与修复受损脑细胞之间发挥重要作用。因此外泌体为研究P N S治疗缺血性脑卒中提供了新的途径与方法。参考文献:1 WUS,WU B,L I U M,e ta l.S t r o k ei nC h i n a:a d v a n c e sa n dc h a l l e n g e si ne p i d e m i o l o g y,p r e v e n t i o n,a n dm a n a g e-m e n tJ.L a n c e tN e u r o l,2 0 1 9,1 8(4):3 9 4-4 0 5.2 F E I G I N V L,NGUY E N G,C E R C Y K,e ta l.G l o b a l,r e-g i o n a l,a n dc o u n t r y-s p e c i f i cl i f e t i m er i s k so fs t r o k e,1 9 9 0a n d2 0 1 6J.NE n g l JM e d,2 0 1 8,3 7 9(2 5):2 4 2 9-2 4 3 7.3 中国脑卒中防治报告2 0 1 9 编写组.中国脑卒中防治报告2 0 1 9 概要J.中国脑血管病杂志,2 0 2 0,1 7(5):2 7 2-2 8 1.4 F E N GLD,HANF,Z HOUL,e t a l.E f f i c a c ya n ds a f e t yo fp a n a xn o t o g i n s e n gs a p o n i n s(x u e s h u a n t o n g)i np a t i e n t sw i t ha c u t e i s c h e m i cs t r o k e(E X P E C T)t r i a l:r a t i o n a l ea n dd e s i g nJ.F r o n tP h a r m a c o l,2 0 2 1,1 2:6 4 8 9 2 1.5 国家中医心血管病临床医学研究中心,中国医师协会中西医结合医师分会,中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会,等.三七总皂苷制剂临床应用中国专家共识J.中国中西医结合杂志,2 0 2 1,4 1(1 0):1 1 5 7-1 1 6 7.6 方彬宇,朱婷,张淑霞,等.三七皂苷抗缺血性脑卒中的分子机制研究进展J.中华全科医学,2 0 2 2,2 0(6):1 0 2 7-1 0 3 0,1 0 4 8.7 曹飞,赵中建.血塞通软胶囊(三七总皂苷)促进出血性脑卒中大鼠中枢神经康复的作用研究J.中国临床药理学杂志,2 0 2 1,3 7(2 3):3 2 1 5-3 2 1 8.8 S E K E R D A G E,S O L A R OG L UI,GUR S OY-O Z D EM I RY.C e l ld e a t hm e c h a n i s m si ns t r o k ea n dn o v e lm o l e c u l a ra n dc e l l u l a r t r e a t m e n to p t i o n sJ.C u r r e n tn e u r o p h a r m a-c o l,2 0 1 8,1 6(9):1 3 9 6-1 4 1 5.9 S U Z UK IH,KAWAK I T A F,A S A D A R.N e u r o e l e c t r i cm e c h a n i s m so fd e l a y e dc e r e b r a l i s c h e m i aa f t e ra n e u r y s-m a l s u b a r a c h n o i dh e m o r r h a g eJ.I n tJM o lS c i,2 0 2 2,2 3(6):3 1 0 2.1 0 WANGL,Z HAO H,Z HA IZZ,e ta l.P r o t e c t i v ee f f e c ta n dm e c h a n i s mo f g i n s e n o s i d eR g 1 i nc e r e b r a l i s c h a e m i a-r e p e r f u s i o ni n j u r yi n m i c eJ.B i o m e d P h a r m a c o t h e r,2 0 1 8,9 9:8 7 6-8 8 2.1 1 QUJ,X U N,Z HAN GJL,e t a l.P a n a xn o t o g i n s e n gs a p-o n i n sa n d t h e i r a p p l i c a t i o n s i nn e r v o u s s y s t e md i s o r d e r s:an a r r a t i v er e v i e wJ.A n nT r a n s lM e d,2 0 2 0,8(2 2):1 5 2 5.1 2 袁茵,张妍妍,鞠爱霞,等.三七皂苷类成分的神经保护机制研究进展J.中国实验方剂学杂志,2 0 2 1,2 7(1 3):1 8 4-1 9 0.1 3 赵静宇,汪梦霞,赵自明,等.基于N r f 2信号通路的三七总皂苷对A2 5-3 5诱导P C 1 2细胞凋亡的保护作用机制研究J.中国药理学通报,2 0 1 6,3 2(3):3 4 3-3 4 9.1 4 L I AOPR,L I U Y,Z HAO M Z,e ta l.T h ed e v e l o p m e n to fa P a n a xn o t o g i n s e n gm e d i c i n a l l i q u o rp r o c e s s i n gt e c h-n o l o g yu s i n gt h er e s p o n s es u r f a c em e t h o da n das t u d yo fi t sa n t i o x i d a n t a c t i v i t ya n di t se f f e c t so nm o u s em e l a n o-m aB 1 6c e l l sJ.F o o dF u n c t,2 0 1 7,8(1 1):4 2 5 1-4 2 6 4.1 5 Z HU T,WAN GL,WAN GLP,e ta l.T h e r a p e u t i ct a r-g e t so fn e u r o p r o t e c t i o na n dn e u r o r e s t o r a t i o ni ni s c h e m i cs t r o k e:a p p l i c a t i o n s f o rn a t u r a lc o m p o u n d sf r o m m e d i c i-n a lh e r b sJ.B i o m e dP h a r m a c o t h e r,2 0 2 2,1 4 8:1 1 2 7 1 9.1 6 Q I NC,Z HOULQ,MAXT,e t a l.D u a l f u n c t i o n so fm i-c r o g l i ai ni s c h e m i cs t r o k eJ.N e u r o s c iB u l l,2 0 1 9,3 5(5):9 2 1-9 3 3.1 7 C AO Y,YAN G Y B,WU H,e ta l.S t e m-l e a fs a p o n i n sf r o mp a n a xn o t o g i n s e n gc o u n t e r a c ta b e r r a n ta u t o p h a g ya n da p o p t o s i s i nh i p p o c a m p a ln e u r o n so fm i c ew i t hc o g-n i t i v ei m p a i r m e n ti n d u c e db ys l e e pd e p r i v a t i o nJ.JG i n s e n gR e s,2 0 2 0,4 4(3):4 4 2-4 5 2.1 8 项昌培,周瑞,张毅,等.三七中皂苷类成分及其抗脑缺血分子机制研究进展J.中国中药杂志,2 0 2 0,4 5(1 3):3 0 4 5-3 0 5 4.1 9 苏梓健,詹晨阳,张婷,等.外泌体m i c r o R NA对缺血性脑卒中调控机制的研究进展J.中风与神经疾病杂志,2 0 2 2,3 9(1 0):9 3 3-9 3 5.2 0 臧妍妍,李卫红,郭晓谨,等.三七总皂苷对拟缺血损伤脑微血管内皮细胞转化生长因子-、血管内皮生长因子9422 0 2 4年 右江民族医学院学报 第2期表达的影响J.云南中医学院学报,2 0 1 6,3 9(2):1-4.2 1 HUSN,L I U T T,WU YL,e ta l.P a n a xn o t o g i n s e n gs a p o n i n s s u p p r e s s l i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e db a r r i e r d i s-r u p t i o na n dm o n o c y t ea d h e s i o no nb E n d.3c e l l sv i at h eo p p o s i t em o d u l a t i o no fN r f 2a n t i o x i d a n ta n dN F-Bi n-f l a mm a t o r yp a t h w a y sJ.P h y t o t h e r a p yR e s e a r c h,2 0 1 9,3 3(1 2):3 1 6 3-3 1 7 6.2 2 C O L OMB O M,R A P O S O G,TH R YC.B i o g e n e s i s,s e-c r e t i o n,a n di n t e r c e l l u l a ri n t e r a c t i o n so fe x o s o m e sa n do t h e r e x t r a c e l l u l a rv e s i c l e sJ.A n n uR e vC e l lD e vB i o l,2 0 1 4,3 0:2 5 5-2 8 9.2 3 J I ANGYB,HER Y,S H IYJ,e ta l.P l a s m ae x o s o m e sp r o t e c ta g a i n s tc e r e b r a li s c h e m i a/r e p e r f u s i o ni n j u r yv i ae x o s o m a lH S P 7 0m e d i a t e ds u p p r e s s i o no fR O SJ.L i f eS c i,2 0 2 0,2 5 6:1 1 7 9 8 7.2 4 Z HAN GGL,Z HUZH,WANG YZ.N e u r a l s t e mc e l lt r a n s p l a n t a t i o nt h e r a p yf o rb r a i ni s c h e m i cs t r o k e:R e-v i e wa n dp e r s p e c t i v e sJ.W o r l dj o u r n a lo fs t e mc e l l s,2 0 1 9,1 1(1 0):8 1 7-8 3 0.2 5 Q I U G G,Z HE NG GP,G E M H,e ta l.M e s e n c h y m a ls t e mc e l l-d e r i v e de x t r a c e l l u l a r v e s i c l e s a f f e c t d i s e a s e o u t-c o m e sv i a t r a n s f e ro fm i c r o R NA sJ.S t e m C e l lR e sT-h e r,2 0 1 8,9(1):3 2 0.2 6 L I UC,YAN GT H,L IH D,e ta l.E x o s o m e sf r o mb o n em a r r o w m e s e n c h y m a ls t e m c e l l sa r eap o t e n t i a lt r e a t-m e n t f o r i s c h e m i cs t r o k eJ.N e u r a lR e g e nR e s,2 0 2 3,1 8(1 0):2 2 4 6-2 2 5 1.2 7 D A B R OWS KAS,AN D R Z E J EWS KAA,S T R Z EME C K ID,e t a l.H u m a nb o n em a r r o wm e s e n c h y m a l s t e mc e l l-d e-r i v e de x t r a c e l l u l a rv e s i c l e sa t t e n u a t en e u r o i n f l a mm a t i o ne v o k e db y f o c a l b r a i n i n j u r y i nr a t sJ.JN e u r o i n f l a mm a-t i o n,2 0 1 9,1 6(1):2 1 6.2 8 Z HAO Y M,G AN Y X,XU G W,e ta l.M S C s-d e r i v e de x o s o m e sa t t e n u a t ea c u t eb r a i ni n j u r ya n di n h i b i tm i c r o-g l i a l i n f l a mm a t i o nb y r e v e r s i n gC y s L T 2 R-E R K 1/2m e d i-a t e d m i c r o g l i a M 1 p o l a r i z a t i o nJ.N e u r o c h e m R e s,2 0 2 0,4 5(5):1 1 8 0-1 1 9 0.2 9 CHE NN,WAN GYL,S UNHF,e t a l.P o t e n t i a l r e g u l a-t o r ye f f e c t so fs t e mc e l le x o s o m e so ni n f l a mm a t o r yr e-s p o n s e i n i s c h e m i c s t r o k e t r e a t m e n tJ.W o r l dJ o u r n a l o fS t e mC e l l s,2 0 2 3,1 5(6):5 6 1-5 7 5.3 0 Z HAOY M,GANYX,X U G W,e ta l.E x o s o m e sf r o mM S C so v e r e x p r e s s i n gm i c r o R NA-2 2 3-3 pa t t e n u a t ec e r e-b r a l i s c h e m i at h r o u g hi n h i b i t i n gm i c r o g l i a lM 1p o l a r i z a-t i o n m e d i a t e di n f l a mm a t i o nJ.L i f e S c i,2 0 2 0,2 6 0:1 1 8 4 0 3.3 1 L ICS,F E IKX,T I ANFP,e ta l.A d i p o s e-d e r i v e dm e s-e n c h y m a l s t e mc e l l sa t t e n u a t ei s c h e m i cb r a i ni n j u r i e si nr a t sb ym o d u l a t i n gm i R-2 1-3 p/MA T 2 Bs i g n a l i n gt r a n s-d u c t i o nJ.C r o a tM e dJ,2 0 1 9,6 0(5):4 3 9-4 4 8.3 2