三重结构域蛋白家族在前列腺癌中的研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学三重结构域蛋白家族在前列腺癌中的研究进展杭晓朦孙程妍潘瑶赵丹凤傅强李文杰(.滨州医学院烟台附属医院泌尿外科山东 烟台 .山东省立医院泌尿外科济南.滨州医学院第二临床医学院山东 烟台):/通信作者:傅强:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:前列腺癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤近年来其发病率呈逐年上升趋势对患者的生活质量和健康构成严重威胁 三重结构域蛋白()作为一类基于结构命名的蛋白质家族具有丰富的生物学活性其可通过多种方式参与细胞免疫反应、细胞自噬、细胞凋亡、细胞分化、基因表达、细胞信号传递等生理过程 多项研究已证明 通过雄激素受体()依赖调控通路(如、和)和 非依赖调控通路(如、)参与前列腺癌的发生发展其有望成为前列腺癌治疗的新靶点关键词:前列腺癌三重结构域蛋白雄激素受体标志物 .:.:.().()()().:前列腺癌作为泌尿系统常见的恶性肿瘤其发病率逐年升高严重影响患者的生活质量 目前前列腺癌常规治疗后仍会出现肿瘤的复发、转移和耐药等问题因此寻找新的肿瘤分子标志物以及治疗靶点至关重要 研究发现三重结构域蛋白()家族在多种恶性肿瘤中具有重要调节作用如、等在胃癌、乳腺癌、肝癌等恶性肿瘤中呈高表达参与肿瘤的发生发展并与肿瘤的临床分期及不良预后相关 近年来 家族在前列腺癌中的作用受到人们的关注有文献表明 家族参与前列腺癌的发生发展如 在前列腺癌中表达上调通过促进雄激素受体()信号转导促进前列腺癌细胞增殖 低表达可以抑制前列腺肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭等 家族通过 依赖和 非依赖途径影响前列腺癌的进展 现就医学综述 年 月第 卷第 期 家族的结构特点、功能及其与前列腺癌关系的研究进展予以综述以期寻找前列腺癌的治疗靶点并改善患者预后 家族概述.家族的结构特点 家族作为一类普遍表达的蛋白质具有以下结构特点:包括 个 结构域、个或 个 结构域()、个螺旋结构域()和 个复杂的 端 其中 结构域的起始端包含 个氨基酸残基其组成富含组氨酸、半胱氨酸的基序 最初认为 结构域可参与蛋白蛋白相互作用但目前的研究发现 结构域还具有 泛素连接酶的活性可与 泛素结合酶共同作用介导蛋白自身或不同底物的泛素化修饰 作为一种锌离子结合结构域包括 和 两种不同类型区别在于第 个结合位点不同分别为半胱氨酸和组氨酸 的 区域发挥作用需要 的协助而 区域可通过同质/异质的形式(二聚体或寡聚体)实现蛋白蛋白相互作用 端结构并不具有特异性它也存在于其他家族蛋白中作为 的复杂结构其在 家族中存在较大差异目前根据 端结构的差异 被分为 个亚家族为 基于 家族的上述结构特点其可通过多种方式调控生理病理过程.家族的功能 家族可通过多种方式参与细胞免疫反应、细胞自噬、细胞凋亡、基因表达、细胞信号传递等生理过程 通过影响核因子 通路上游关键调控分子肿瘤坏死因子受体、核因子 诱导激酶的表达影响下游分子进而改变内皮细胞中血管内皮生长因子受体 的表达最终影响血管生成 相关研究表明通过增强细胞型 相关死亡区域蛋白样白细胞介素 转换酶抑制蛋白的表达促进 淋巴细胞的凋亡 还可以通过磷脂酰肌醇激酶复合体参与并调节自噬过程 蛋白可以稳定保持细胞表面的钾离子电流密度从而保证心肌细胞的完整动作电位完成其还可以通过影响再灌注损伤补救激酶信号通路调节心肌缺血前适应和后适应过程从而有效保护心脏 研究证实 参与轴突始段的构成以及轴突中的物质运输、特化对轴突始段神经元极性的生成和功能维持具有重要作用同时 家族还通过多种途径参与病理过程的进展包括炎症、恶性肿瘤、精神神经类疾病、先天疾病等 如 通过泛素蛋白酶体途径增强 同源物 重组蛋白的降解而抑制肿瘤细胞的增殖从而抑制肺腺癌的发生发展和化疗耐药 通过调节赖氨酰氧化酶样蛋白 的稳定性影响肿瘤细胞外基质以调节胃癌中的肿瘤免疫并且/赖氨酰氧化酶样蛋白 复合物是胃癌预后有前景的生物标志物 在人乳头瘤病毒阳性的宫颈癌细胞中高表达并可通过下调自噬相关基因 蛋白表达降低宫颈癌细胞自噬水平 的下调能够抑制核因子 信号通路和肿瘤炎症相关因子表达进而抑制鼻咽癌细胞的侵袭和迁移 目前 家族与前列腺癌发生发展之间的关系也备受关注 家族与前列腺癌的关系 主要通过 依赖及 非依赖机制参与前列腺癌的进展 其中 依赖机制包含 基因的扩增和过表达、基因的突变、剪接变异体的改变、共激活因子的激活、翻译后修饰的失调等 非依赖机制包括自分泌或旁分泌、共激活物和其他信号通路如蛋白激酶/蛋白激酶 通路、酪氨酸蛋白激酶通路、激酶/信号转导及转录活化因子信号通路.相关的 依赖调控通路 家族主要通过与 的相互作用参与肿瘤细胞的增殖、迁移等过程 目前已知 家族中的、均可通过此通路调控前列腺癌的进展.属于 类 其可作为转录中介因子 参与转录的调控其中蛋白 端包含的植物同源结构域和溴结构域负责表观遗传的读取环形 泛素连接酶结构域对 则有靶向降解作用 可以增强 信号转导且 和 共激活的基因在去势抵抗性前列腺癌中显著上调 在去势抵抗性前列腺癌中的表达高于原发性前列腺癌并且 水平和/基因标记均可预测疾病的复发 对去势抵抗性前列腺癌的分析表明 溴结构域与医学综述 年 月第 卷第 期 相互作用的基序对促进前列腺癌细胞增殖至关重要 包含的 基序还可与激活功能 结构域相互作用从而调控肿瘤进展如 通过与组蛋白乙酰转移酶 ()相互作用增强 的转录 此外 还可发挥抑制拮抗雄激素治疗效率的作用其具体机制为 下调导致长链非编码 波形蛋白反义 的沉默从而导致拮抗雄激素药物的耐药 总之 可以增强 受体信号转导或降低前列腺癌拮抗雄激素治疗的效率促进前列腺癌的进展.又称 相关框相关蛋白 是 相关框家族锌指蛋白的通用共阻遏物 可参与衰老、分化、增殖等细胞生物学过程其还可通过蛋白酶体依赖途径靶向 和 活化的蛋白激酶进行泛素化和降解在癌症的发生发展中起关键作用 在前列腺癌中主要影响 的整体结合能力当 敲除后 与 作用位点结合从而影响肿瘤的进展并且 和 均可以与 相互作用通过丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷酸化 改变 转录活性.作为 超家族的亚家族成员具有独特的 端/结构域研究显示 在前列腺癌中呈高表达且其 结构域具有增强 转录活性的作用更多地表现出依赖雄激素刺激的作用 此外 依赖于其泛素连接酶的活性通过底物泛素化和蛋白酶体降解作为 的共激活因子在 活性的调控中起重要作用 在二氢睾酮存在下 与 相互作用可增强 的转录活性在功能上 与 和 相互作用并在 的激活过程中发挥协同作用 有研究表明敲低 可降低 水平以及前列腺癌细胞活力、迁移和侵袭能力 以上研究表明 作为一种新型的 相互作用蛋白在前列腺癌的发生发展过程中发挥重要作用.作为新型的 泛素连接酶位于染色体.的肿瘤抑制基因区域其可与着丝粒粘连蛋白 结合延缓小鼠成纤维细胞系 的细胞周期进展 而在前列腺癌中 作为 直接响应的基因/连接可能具有负反馈机制的作用一方面 过表达可增加促凋亡基因 和白细胞介素 因子的表达增强凋亡信号通路另一方面敲低 可激活促分裂原活化的蛋白激酶信号通路导致胞外信号调节激酶磷酸化增加从而抑制前列腺癌的进展 等的研究发现 在前列腺癌细胞中的表达水平与肿瘤患者的生存率密切相关 因此 可作为前列腺癌的重要标志物为临床诊断及预后提供理论支持.作为 超家族 亚家族成员位于人第 号染色体其 端具有决定 细胞定位的 结构域 在前列腺癌中高表达并与前列腺癌的细胞增殖呈正相关 在神经内分泌前列腺癌中 的表达受 转录的调控其机制为 的激活导致 表达下调在 和 前列腺癌细胞系中使用 抑制药物则会导致 上调 另有文献指出 敲低可显著抑制细胞增殖和集落形成还可抑制小鼠前列腺癌的发生 由此可见 在前列腺癌中发挥促癌作用.作为 超家族 亚家族成员位于染色体.其结构不含 结构域在前列腺癌中过表达并伴有不良预后 可正向调控信号转导及转录活化因子 和白细胞介素 的表达水平导致前列腺肿瘤细胞的恶性发展 相关实验证实芪苓可以通过影响/异染色质蛋白/通路抑制前列腺癌的进展具体机制为芪苓抑制 的表达通过与 启动子的结合直接下调 的表达减少 信号的继续传递 综上 可促进前列腺癌的进展.定位于细胞核其编码基因存在于人第 号染色体上与 相似其 端也包含植物同源结构域和溴结构域这种结构使得 可以直接与修饰的组蛋白相互作用研究证明 是 转录活性的有效共激活因子 一方面 能促进 与染色质结合从而调节转录过程以促进前列腺癌的进展另一方面 抑制 期激酶关联蛋白 介导的泛素化和蛋白酶体降解从而保护 并且 医学综述 年 月第 卷第 期 共激活基因信号链在前列腺癌中高表达与疾病复发相关 此外 可以提高 拮抗剂抗增殖作用的敏感性抑制肿瘤的发展 综上可能是前列腺癌诊断和预后的潜在标志物.相关的 非依赖调控通路家族不仅可以通过 相关的信号通路参与前列腺癌的发生发展还可以通过 非依赖途径参与前列腺癌尤其是去势抵抗前列腺癌的复发和转移目前已知 家族中的、可通过 非依赖调控通路调控前列腺癌的进展.可通过多种非 依赖通路参与前列腺癌的进展 在前列腺癌组织和细胞系中过表达其可以抑制 的表达进而增强 的表达从而促进前列腺癌的发展 此外 还可通过激活磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 信号通路促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭相反敲除 则阻止磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 信号通路的活化从而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭.经 非依赖途径参与前列腺癌的进展一方面通过影响核因子、干扰素等固有免疫信号调控前列腺癌细胞的增殖和分化、细胞凋亡、免疫应答另一方面 可通过调控 和鸟苷三磷酸酶激活蛋白 功能结合蛋白 复合物的形成影响前列腺癌细胞增殖 其导致增殖的具体机制在于鸟苷三磷酸酶激活蛋白 功能结合蛋白 招募小泛素相关修饰物泛素化修饰物 连接酶导致 的小泛素相关修饰物化并从细胞核输出从而促进前列腺癌细胞的迁移和增殖 此外 的 结构域作为 转录因子相关基因蛋白酶体降解的关键因子在 转录因子相关基因驱动前列腺癌细胞增殖的过程中发挥负性调控作用且这种负反馈作用易受 染色体连锁的泛素特异肽酶 的影响.是调控 活性的重要蛋白在细胞核中 寡聚并形成球形核体具有液相液相分离的特性这种动态的结构参与前列腺癌的进展其相关机制包括端粒延长替代机制、诱导的衰老、蛋白激酶 信号通路的抑制或染色质和小泛素相关修饰物化动力学等 有研究表明 与人第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因共同缺失时前列腺癌则表现出较仅缺乏人第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因更强的侵袭性和增殖活性其具体机制为 通过翻译后修饰导致 寡聚并形成球形核体降解进而削弱寡聚并形成球形核体相关的衰老信号从而导致前列腺癌的增殖活性更强和临床预后更差 小 结 家族作为一种特殊的蛋白因其特有的结构而具有多种功能还可以通过多种途径参与生理病理过程且其异常改变在胃癌、乳腺癌、肝癌等癌症的发生发展中起重要作用 家族可通过影响 相关途径和 非相关途径(核因子 与干扰素、磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 信号通路、诱导的衰老、小泛素化样修饰等)参与前列腺癌的发生发展 因此 家族有望作为前列腺癌治疗的新靶点未来可为前列腺癌患者的治疗提供更多选择并提高患者的生存率和生活质量参考文献 李星曾晓勇.中国前列腺癌流行病学研究进展.肿瘤防治研究():.():.():.:.():./.():.():.():.:.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.:.:.():.刘婷婷尉延春冯凯等.在心脏疾病过程中的研究进展.药学研究():.盛瀚萱张连峰张丽.基于 家族讨论泛素连接酶 研究进展.中国比较医学杂志():.():.()():.李涛.抑制宫颈癌细胞自噬与增殖的作用及机制研究.重庆:陆军军医大学.王文忠周兰柱孙哲等.下调三结构域蛋白()阻断 信号通路抑制人鼻咽癌细胞的侵袭和迁移.细胞与分子免疫学杂志():.():.史圣甲张翔韩东晖等.长链非编码 波形蛋白反义()促进 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