替雷利珠单抗致自身免疫性多内分泌腺综合征1例.pdf

.():.:().():.:.():.():.:.():.替雷利珠单抗致自身免疫性多内分泌腺综合征 例庞婕郭玉竹骆继业(.连云港市第一人民医院药学部连云港.南京医科大学康达学院第一附属医院药学部连云港.连云港市第一人民医院急诊内科连云港)关键词 替雷利珠单抗自身免疫性多内分泌腺综合征药品不良反应中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()病例介绍患者男 岁体质量 年 月 日因“烦渴 纳差乏力伴恶心、呕吐 ”收治连云港市第一人民医院急诊重症监护室 既往体健 余年前行胆囊切除术否认糖尿病和甲状腺功能障碍史否认家族恶性肿瘤史否认药物和食物过敏史无外伤、输血史 患者 年 月 日行腹部增强 示右肾上极见巨大团块样软组织密度影最大横截面约 腹膜后可见数枚增大淋巴结较大者约 年 月 日肾穿刺病理见透明细胞癌诊断为肾透明细胞癌伴腹膜后淋巴结转移(期)在我院肿瘤科治疗期间家属拒绝铂类化疗 年 月 日 年 月 日接受免疫治疗 个周期方案:替雷利珠单抗(商品名:百泽 安 百 济 神 州 生 物 科 技 有 限 公 司 批 号:规格:)静脉滴注(第收稿日期 修回日期 作者简介 庞婕()女江苏连云港人副主任药师硕士 研 究 方 向:临 床 药 学:.通信作者 骆继业()男江苏连云港人主任医师硕士研究方向:危重症医学 电话:.天)为一个周期治疗过程顺利 治疗期间曾使用康艾注射液、注射用香菇多糖规律监测血糖水平空腹血糖稳定在约 多次行甲状腺功能检查无异常 年 月 日患者无明显诱因下出现烦渴、多饮、多尿 年 月 日出现纳差、乏力、恶心、呕吐等症状并逐渐加重 年 月 日:至本院急诊就医查随机血糖.()血酮体定性试验阳性血气分析:值.()氧分压.()二氧化碳分压.()实际碳酸氢盐.()全血剩余碱.()乳酸.()血常规:白细胞.()中性粒细胞比率.()红细胞.()血红蛋白 反应蛋白.()尿沉渣定量:酮体 尿糖 电解质:钾.()钠 ()钙.()磷.()镁.()肾功能:肌酐.()尿 素 氮.()血 淀 粉 酶()头颅、胸腹部 平扫:脑内多发腔梗灶两肺纹理增多右肾区巨大软组织肿块影 患者病情危重收入监护病房救治入院查体:体温.脉搏 次呼吸 次 血 压/(.)患者神志模糊检查欠合作保留导尿入院后完善辅助检查随机血糖.()糖化血红蛋白.()甲状腺功能:促甲状腺素().()游离三碘甲状腺原氨酸().()游离四碘甲状腺原氨酸().()血常规:白细胞.()中性粒细胞比率.()红细胞.()血红蛋白 ()血气分析:.()氧分压.()二氧 化 碳 分 压.()实 际 碳 酸 氢 盐.()全 血 剩 余 碱.()乳 酸.()电 解 质:钾.()钠.()钙.()磷.()镁.()肾功能:肌酐.()尿素氮.()末端脑钠肽前体.()肌酸激酶 ()肌酸激酶同工酶.()余指标无明显异常入院诊断糖尿病酮症酸中毒甲状腺功能减退电解质紊乱肾恶性肿瘤给予大量补液、胰岛素降糖、维持电解质平衡及内环境稳定、营养支持等综合治疗 主要药物治疗方案:胰岛素注射液 持续静脉泵入(.)降糖根据血糖水平调整胰岛素用量复方醋酸钠林格 静脉滴注补液根据电解质水平、尿量、心功能以及肾功能调整补液量和速度左甲状腺素片 注射用盐酸罗沙替丁 静脉推注抑酸等 入院第 天患者神志清楚无恶心、呕吐等不适症状 复查空腹血糖.()血 酮 体 定 性 试 验 阴 性 空 腹 胰 岛 素.()空腹 肽.()糖尿病自身抗体:谷氨酸脱羧酶抗体()、胰岛素自身抗体()和 络 氨 酸 激 酶 抗 体()均阴性甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体均阴性血气分析:.氧分压.()二氧化碳分压.实 际 碳 酸 氢 盐.全 血 剩 余 碱.()乳酸.血常规:白细胞.中性粒细胞比率.()红细胞.()血红蛋白 ()电解质:钾.钠.()钙.磷.镁.肾 功 能:肌 酐.()尿 素 氮.()尿沉渣定量:酮体阴性尿糖 血 淀 粉 酶 末 端 脑 钠 肽 前 体.()肌酸激酶 肌酸激酶同工酶.()血皮质醇、促肾上腺皮质激素、性激素、尿钠无明显异常 垂体磁共振成像检查无异常甲状腺 超检查无异常 经多学科会诊综合患者病例资料考虑为替雷利珠单抗导致自身免疫性多 内 分 泌 腺 综 合 征()调整降糖方案门冬胰岛素注射液早、午 、晚 餐前 联合甘精胰岛素注射液 睡前皮下注射口服左甲状腺素片治疗暂停使用雷替利珠单抗免疫治疗 住院期间依据患者血糖水平调整胰岛素用量 入院第 天复查血气、血常规、电解质、心肌酶谱等指标基本恢复正常 确定降糖方案:门冬胰岛素注射液早 午 晚 餐前 甘精胰岛素注射液 睡前皮下注射监测血糖:空腹血糖.早餐后 血糖.午餐前血糖.午餐后 血糖.晚餐前血糖.晚餐后 血糖.睡前血糖.年 月 日患者生命体征平稳病情好转出院 年 月 日返院复查患者已无烦渴、纳差、乏力等不适症状胰腺和甲状腺功能未恢复继续予胰岛素和左甲状腺素治疗肿瘤处于缓解状态暂未重新启用替雷利珠单抗免疫治疗 讨论.药物不良反应关联性分析本例患者因原发性肾透明细胞癌伴腹膜后淋巴结转移(期)行替雷利珠单抗免疫治疗 个周期治疗期间规律监测空腹血糖和甲状腺功能无异常 依据诺氏药物不良反应评价量表:替雷利珠单抗药品说明书中明确描述可能导致免疫相关性内分泌疾病既往有文献报道程序性死亡受体()抑制剂可导致(分)该药半衰期为.终末半衰期约为 患者在连续使用 周期末次使用 后出现烦渴、纳差等症状用药与不良反应出现存在明确时间关系(分)停药并给予降糖等相应治疗措施后患者临床症状明显缓解(分)患者临床表现和实验室检查指标可证实该不良反应(分)检索文献未见有肾恶性肿瘤导致胰腺和甲状腺功能障碍相关报道所有其他合并用药亦无相关报道该患者不存在其他可单独引起此不良反应的原因(分)诺氏评分(分)综上所述该患者很可能是由替雷利珠单抗引起.药品不良反应情况和处置替雷利珠单抗是我国自主研发的一种新型人源化 型 抑制剂医药导报 年 月第 卷第 期通过阻断免疫抑制分子重新激活效应 细胞特异性杀伤肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用 随着 抑制剂 在 临 床 的 推 广 应 用 其 免 疫 相 关 不 良 事 件()也陆续被发现和报道 内分泌腺体是 常见受累靶器官可累及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等从而引起相应的内分泌功能紊乱常见类型甲状腺功能异常、型糖尿病、自身免疫性垂体炎和原发性肾上腺功能减退的发病率分别为、.和.替雷利珠单抗所致内分泌 多为单个腺体受累目前尚无 个及以上腺体同时受累的个案报道 抑制剂致胰腺损伤发生率极低但可导致危及生命的严重不良反应 本例患者内分泌腺体损伤以 型糖尿病为首发表现依据 年日本糖尿病协会提出的暴发性 型糖尿病()诊断标准患者在治疗 个周期后出现以下症状突发烦渴、多饮、多尿等典型高血糖症状 内病情进展迅速为糖尿病酮症酸中毒()第 次就诊血糖.糖化血红蛋白.空腹血清 肽.考虑为 同时甲状腺功能检查提示患者存在甲状腺功能减退 此患者同时存在、和甲状腺功能减退可诊断为 是由免疫耐受缺失引起的以多发性内分泌腺功能障碍为主要临床表现的综合征主要分为 和 两个亚型 其中 亚型更为多见主要临床表现为 型糖尿病、原发性肾上腺皮质功能减退症和自身免疫性甲状腺疾病上述 种疾病中出现任意 种即可诊断为 目前尚无明确的 抑制剂相关的 发病率统计本研究为使用新型 抑制剂替雷利珠单抗后新发的 病例替雷利珠单抗导致 的发病机制不明可能与免疫细胞过度活化导致自身免疫损伤有关 查阅资料有关 的报道均为个案报道以两轴系内分泌腺受累为主主要类型为甲状腺功能减退/肾上腺皮质功能减退合并 型糖尿病与其他免疫检查点抑制剂相比 抑制剂更易诱发 其中又以帕姆单抗最为常见不同腺体发病时间不一大部分在启用免疫治疗 个月内出现症状临床表现无特异性一般依据内分泌腺损伤部位和程度采取相应的药物治疗绝大部分患者需要外源性激素长期替代治疗 本文报道患者发病特点与文献资料基本一致但出现症状周期更长极易造成漏诊 自身抗体在 的疾病诊断和预后随访中具有重要作用但本案例患者糖尿病自身抗体和甲状腺自身抗体均为阴性多项研究亦表明罹患 患者中自身抗体阳性率并不高因此 抑制剂导致的内分泌 与自身抗体之间的关系并不十分明确这给临床患者风险评估带来一定的困难在治疗方面根据患者病情分级采取不同的治疗措施 依据美国国家癌症研究所颁布的不良反应通用术语 标 准()分级该患者发生 危及生命严重程度达到 级应及时启用胰岛素和左甲状腺素替代治疗紧急进行多学科会诊暂停替雷利珠单抗治疗直至临床症状缓解和血糖得到控制 患者同时出现高血糖和甲状腺功能减退需要综合判断确定药物治疗方案特别是在糖皮质激素类药物的使用方面仍存在争议 抑制剂相关 型糖尿病患者胰腺的损伤是永久性的不因停药而逆转因此患者需要长期依赖外源性胰岛素来稳定血糖水平 同时需要综合患者病情判断是否需要重启免疫治疗 该患者返院复查肿瘤处于缓解状态且家属继续治疗意愿不强所以未再启用免疫治疗目前 抑制剂导致的内分泌 已经引起临床的广泛关注 笔者建议临床在启动 抑制剂治疗前详细询问患者既往是否有内分泌疾病和自身免疫性疾病病史开展血糖水平、甲状腺功能和肾脏功能等基线调查在免疫治疗期间密切监测患者内分泌相关实验室指标变化情况并定期做好随访工作可及时发现药物相关内分泌 避免发生危及患者生命的严重药物损害以达到提高临床用药安全的目标参考文献 .()():.():.:.():.王垚李宝张赛春等.一例程序性死亡受体 抑制剂导致多发内分泌腺病病例报道及文献复习.中华内分泌代谢杂志():.刘一刘青黄琳等.程序性死亡受体 抑制剂:替雷利珠单抗.临床药物治疗杂志():.:.():.中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组.免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识().中华内分泌代谢杂志():.():.:.():.王秀丽刘婷冯钊慧等.替雷利珠单抗相关药物不良反应文献分析.中国医院药学杂志():.:().():.():.梁丽君张改改.自身免疫性多内分泌腺病综合征研究进展.中国分子心脏病学杂志():.():.(.).()():.医药导报 年 月第 卷第 期