安神滋阴泻火方治疗女童特发...早熟的临床疗效及安全性观察_陈玲.pdf

世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.临床研究：基金项目：荆州市科技计划项目（）作者单位：长江大学附属荆州医院儿科，湖北 荆州；长江大学附属荆州医院中医科，湖北荆州 通信作者：覃军，：安神滋阴泻火方治疗女童特发性中枢性性早熟的临床疗效及安全性观察陈玲 覃军 刘佳 李芳梅 代国军【摘要】目的探究安神滋阴泻火方治疗女童特发性中枢性性早熟（，）的临床疗效及安全性。方法 选取荆州市中心医院 年 月 年 月期间收治的 例 女童，采用随机数字表法分组，设为促性腺激素释放激素类似物（，）组与中药方剂组，每组各 例。组给予注射用醋酸亮丙瑞林微球治疗，首剂量 ，皮下注射，之后每 周用药 次，剂量为 ，但最大剂量不超过 。中药方剂组给予安神滋阴泻火方治疗，剂。治疗 周后，观察比较两组患儿临床疗效、治疗前、治疗 周及治疗 周后的乳房发育情况（乳房分期评分）、盆腔发育情况（卵巢容积、子宫体积、卵泡直径）及骨龄（）变化、血清激素雌激素（，）、促黄体生成素（，）、促卵泡成熟激素（，）水平变化，记录并比较两组患儿安全性及成本 效果分析。结果（）临床疗效：中药方剂组临床总有效率 （）与 组 （）比较，差异无统计学意义（）。（）乳房发育情况、盆腔发育情况、骨龄变化、血清激素水平变化：治疗 周、周后，两组患儿 乳房分期评分、卵巢容积、子宫容积及卵泡直径、值、水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；治疗 周后，两组患儿 乳房分期评分、卵巢容积、子宫容积及卵泡直径、值、水平较治疗 周后降低，差异有统计学意义（）。治疗 周、周后，组 乳房分期评分、卵巢容积、子宫容积及卵泡直径、值、水平与中药方剂组比较，差异均无统计学意义（）。（）安全性：中药方剂组未发生不良反应，组不良反应发生率为，差异有统计学意义（）。（）成本 效果分析：中药方剂组治疗费用及成本 效果比低于 组，两组比较，差异有统计学意义（）。结论 安神滋阴泻火方治疗女童 与 效果相当，有利于改善女童性早熟体征，且安全性较 高，成本 效果分析良好。【关键词】女童；特发性中枢性性早熟；安神滋阴泻火方；性发育；骨龄；血清激素；成本 效果分析【中图分类号】【文献标识码】，（，；，）【】（）（）（）（）（），（，），（），（），（），（），世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.，（）：（），（，）（）（），：，（），（），（）（）：，（）（）：（）【】；特发性中枢性性早熟（，）是临床儿科常见内分泌疾病，多发于女童，由于生长发育异常，可能会诱发一系列心理问题，同时导致身高过早停止发育，影响终身身高，对患儿身心造成严重危害，因此，在发现性早熟症状后，家长应带领患儿及时就医。目前，临床多采用促性腺激素释放激素类似物（，）治疗，通过抑制性激素减缓性早熟进程，疗效较为确切，但价格昂贵，且西药存在一定副作用，部分家长难以接受，尚难广泛用于 治疗，最终导致患儿延误治疗，影响预后。近年，不少中医学者与专家针对性早熟开展大量研究，证实中医在 治疗中具有疗效，。中医学指出，小儿属稚阴稚阳之体，外邪侵体极易导致肾中阴阳失调，而肾藏精，主生长发育生殖，肾阴不足无以制阳，阴虚火旺伤及冲任二脉，致天癸早发，性征出现。因此，多数性早熟儿童病因病机与肾阴亏虚、相火亢旺密切相关，且经多年临床经验发现，患儿多伴有情绪与睡眠问题，治宜滋阴泻火、安神助眠。基于此，本研究自拟安神滋阴泻火方治疗，与 疗法开展随机对照试验，旨在明确中药方剂在女童 治疗中的临床价值，使更多患儿与家庭获益，现报道如下。资料与方法 临床资料 一般资料选取 年 月 年 月期间荆州市中心医院收治的 例 女童，采用随机数字表法分为 组和中药方剂组，每组各 例。两组患儿的年龄、乳房分期、骨龄 实际年龄（）、病程等基线资料均衡可比，差异无统计学意义（）。结果见表。本研究符合赫尔辛基宣言伦理要求，且经长江大学附属荆州医院伦理委员会审核批准（审批号：）。表 两组患儿一般资料比较组 别例数年龄（岁，）乳房分期（例）期期期（）病程（个月，）组 中药方剂组 诊断标准 西医诊断标准参照中枢性早熟诊断与治疗共识（）中 诊断标准：第二性征发育在 岁前出现；骨龄超过实际年龄至少 岁，呈线性生长加速，速率高于同龄正常儿童；超显示卵巢容积、子宫容积增大，多个直径超过 卵泡等性腺增大特征；下丘脑 垂体 性腺轴功能启动，促性腺激素与性激素水平达青春期水平。中医诊断标准参照中医儿科临床诊疗指南性早熟（修订）中 阴虚火旺证诊断标准：有乳房早发，触痛明显，有硬结等主症表现；夜寐不安、潮热盗汗、五心烦热、烦躁易怒、口渴喜饮、面红耳赤、大便秘结等次症表现；舌质红或红绛，无苔或少苔，脉细数。纳入标准（）符合上述诊断标准；（）初诊治疗；（）肝、肾、心、肺功能正常，无器质性病变；（）无 与中药治疗禁忌证；（）患儿监护人知情并签订知情同意书。排除标准（）中枢神经系统器质性病变或原发性甲状腺功能减退症所致性早熟；（）月经已初潮或单纯乳房早发育者；（）合并心脑血管、造血系统等疾病；世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.（）依从性差，无法长期坚持服药；（）过敏体质或对试验已知药物成分过敏。剔除及脱落标准（）误入组者；（）试验过程发生严重不良事件，需终止治疗；（）依从性差，擅自增减药物剂量或更改用药方案；（）患儿或家属主动要求退出试验；（）临床资料不全，影响疗效与安全性判定；（）失访者。方 法 治疗方法 组给予注射用 治疗：采用注射用醋酸亮丙瑞林微球（北京博恩特药业有限公司，规格：每瓶含醋酸亮丙瑞林 ，产品批号：），首剂量 ，皮下注射，之后每 周用药 次，剂量为 ，但最大剂量不得超过 ，共治疗 周。中药方剂组给予安神滋阴泻火方治疗，方药组成：生地黄 ，茯苓 ，知母，远志 ，麦芽 ，酸枣仁 ，牡丹皮 ，白芍 ，龟板 ，黄柏 ，泽泻 ，柏子仁。上述中药材均由我院中药房提供并统一煎制，剂，分 次服用，次，共服用 周。两组患者治疗期间禁食含有性激素的药物或食品，少食鸡鱼虾、肥甘厚味、辛辣刺激等食物，少食冷饮、生冷瓜果等，饮食宜清淡，注意规律作息，避免受凉感冒。观察指标 乳房发育情况治疗前后两组患儿采用 乳房分期标准评估，其中期为幼儿型，计 分；期乳头稍大，乳房开始发育，计 分；期乳房、乳晕进一步增大，两者融合突起，计 分；期乳头及乳晕突出于乳房之上，计 分；期为成人型，计 分。盆腔发育情况治疗前后两组患儿经腹部 超检查，测量卵巢容积、子宫容积与卵泡直径，卵巢容积（）（纵径 横径 前后径），双侧卵巢容积取平均值，子宫容积（）（纵径 横径 前后径）。骨龄变化治疗前后两组患儿采用骨龄测定仪拍摄患儿左手骨龄片，读片后计算 比值。血清激素水平治疗前后两组患儿于上午 点时段，抽取患儿空腹外周静脉血，离心分离血清，采用免疫化学发光法检测血清雌激素（，）、促黄体生成素（，）、促卵泡成熟激素（，）水平。安全性治疗前后两组患儿检查血常规、尿常规、大便常规及肝肾功能、心电图，评估治疗安全性，同时统计治疗期间两组患者不良反应发生情况、处理措施与转归。成本 效果分析治疗结束后，统计两组患儿医疗直接费用（仅药物费用，不包括挂号费、检查费等），计算成本 效果比 成本 有效率，比值越小越优。疗效判定标准参照中枢性早熟诊断与治疗共识（）及对中枢性（真性）性早熟诊断和治疗的建议拟定疗效判定标准。（）治愈：症状、体征均消失，乳房缩至青春前期，卵巢、子宫容积缩至正常，骨龄增长低于年龄增长，血清激素水平在正常范围；（）显效：症状、体征显著改善，乳房分期由期期缩至期或由期缩至期，卵巢、子宫容积明显缩小，骨龄增长与年龄增长持平，血清激素水平明显降低；（）有效：症状、体征有所改善，乳房及卵巢、子宫容积有所缩小，骨龄增长接近年龄增长，血清激素水平有所降低；（）无效：未达上述标准，或有加重情况。总有效率 （治愈 显效 有效）例数 总例数。统计学方法采用 统计软件分析数据，计数资料采用率表示，行 检验，计量资料采用均数 标准差（）表示，组间独立样本行 检验，组内配对行 检验，为差异有统计学意义。结 果 完成情况治疗期间，组主动退出研究 例，予以剔除；中药方剂组失访 例，判定为脱落病例。两组患儿临床疗效比较治疗后中药方剂组临床总有效率 （）与 组 （）比较，差异无统计学意义（）。结果见表。表 两组患儿临床疗效比较例（）组 别例数治愈显效有效无效总有效 组（）（）（）（）（）中药方剂组（）（）（）（）（）两组患儿治疗前后乳房发育情况比较治疗前两组患儿 乳房分期评分比较，差 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.异无统计学意义（）。治疗 周、周后，两组患儿 乳房分期评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；治疗 周后，两组患儿 乳房分期评分较治疗 周后降低，差异有统计学意义（）。治疗 周、周后，组 乳房分期评分与中药方剂组比较，差异均无统计学意义（）。结果见表。表 两组患儿治疗前后乳房发育情况比较（分，）组 别例数治疗前治疗 周后治疗 周后 组 中药方剂组 注：与本组治疗前比较，；与本组治疗 周后比较，两组患儿治疗前后盆腔发育情况比较治疗前两组患儿卵巢容积、子宫容积及卵泡直径比较，差异无统计学意义（）。治疗 周、周后，两组患儿卵巢容积、子宫容积及卵泡直径均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；治疗 周后，两组患儿卵巢容积、子宫容积及卵泡直径较治疗 周后降低，差异有统计学意义（）。治疗 周、周后，组卵巢容积、子宫容积及卵泡直径与中药方剂组比较，差异均无统计学意义（）。结果见表。表 两组患儿治疗前后盆腔发育情况比较（）组 别例数时间节点卵巢容积（）子宫容积（）卵泡直径（）组治疗前 治疗 周后 治疗 周后 中药方剂组治疗前 治疗 周后 治疗 周后 注：与本组治疗前比较，；与本组治疗 周后比较，两组患儿治疗前后骨龄变化比较治疗前两组患儿 值比较，差异无统计学意义（）。治疗 周、周后，两组患儿 值均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；治疗 周后，两组患儿 值较治疗 周后降低，差异有统计学意义（）。治疗 周、周后，组 值与中药方剂组比较，差异均无统计学意义（）。结果见表。表 两组患儿治疗前后骨龄变化比较（）组 别例数治疗前治疗 周后治疗 周后 组 中药方剂组 注：与本组治疗前比较，；与本组治疗 周后比较，两组患儿治疗前后血清激素水平比较治疗前两组患儿血清、水平比较，差异无统计学意义（）。治疗 周、周后，两组患儿、水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；治疗 周后，两组患儿、水平较治疗 周后降低，差异有统计学意义（）。治疗 周、周后，组、水平与中药方剂组比较，差异均无统计学意义（）。结果见表。表 两组患儿治疗前后血清激素水平比较（）组 别例数时间节点（）（）（）组治疗前 治疗 周后 治疗 周后 中药方剂组治疗前 治疗 周后 治疗 周后 注：与本组治疗前比较，；与本组治疗 周后比较，安全性治疗期间，两组患儿均未见血、尿、大便常规及肝肾功能、心电图异常。组发生 例首次注射 后出现少量阴道出血，例皮疹、例潮红、例头痛，但均为轻度或短暂性，未影响治疗。组不良反应发生率为 （），中药方剂组中药服用期间无不良反应发生，两组患儿不良反应发生率比较，差异有统计学意义（）。两组患儿成本 效果分析比较中药方剂组治疗费用及成本 效果比低于组，两组比较，差异有统计学意义（）。结果见表。表 两组患儿成本 效果分析比较组 别例数治疗费用（元）总有效率（）成本 效果比 组中药方剂组 注：与 组比较，讨 论在我国经济快速发展背景下，受饮食结构、生活习惯改变以及环境污染等因素影响，近年儿童性早熟发病率呈明显上升趋势，尤其以女童 多发，严重影响患儿身心健康、成年后身高，也可能诱发社会心理等相关问题，增加青少年犯罪率，防治不容忽视。研究资料显示，下丘脑 垂体 性腺轴功能启动是 发生的重要机制，具体表现为下丘脑 垂体 性腺轴功能启动导致 分泌增加，与垂体促性腺细胞膜上受体结合，促进、世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.合成、释放，经血液循环，促使性腺与性器官发育，第二性征出现。基于 发病机制，临床多采用 治疗，且普遍认为 是治疗儿童性早熟的最有效药物，其药理机制在于，通过结合于垂体促性腺细胞 受体，改变促性腺激素分子结构，下调促性腺激素表达，使其生物活性降低，进而发挥治疗作用。但 价格昂贵，加之 治疗周期较长，长期使用不仅会增加药物不良反应发生风险，也会加重家庭经济负担，甚至部分家庭无以承受而延误患儿治疗。因此，寻找一种安全、有效，且成本 效果分析良好的治疗方案，已成为 临床治疗中亟待解决的重点问题。近年，中医在 治疗中的作用逐渐得到临床重视。古籍虽无“性早熟”相关病名，但有关性发育的认识早有记载，且中医指出肾为先天之本，天癸作为肾中精气充盛而出现的精微物质，与女子生殖密切，天癸早发是导致性早熟的主要机制。此外，根据 症状、体征，可将其归于中医学“乳疠”范畴，并指出乳疠治疗责之于肾。肾藏精，内寓元阴元阳，主生长、发育、生殖，但小儿肾常不足，且属稚阴稚阳之体，极易出现肾中阴阳失调，肾阴不足而虚火旺盛，伤及冲任而致天癸早发，治宜滋阴泻火。此外，我院中医科会诊，发现多数患儿伴有阴虚火旺失眠等症，提示在 发生、进展过程，除阴虚火旺这一病因，情绪与睡眠问题也与疾病密切相关，治宜辅以安神助眠。基于此，本研究拟用安神滋阴泻火方治之，结果显示，中药方剂组临床疗效、治疗后 乳房分期评分、卵巢容积、子宫容积及卵泡直径、值、血清性激素水平较治疗前均显著改善，差异有统计学意义（），但与 组各时间节点比较，差异无统计学意义（），且未发生治疗相关不良反应，低于 组的 ，差异有统计学意义（），提示安神滋阴泻火方治疗 效果显著，与 疗效基本相当，但安全性相对更高。安神滋阴泻火方由 味中药材组成，方中生地黄具有养阴生津、清热凉血之功效；茯苓健脾渗湿、宁心安神；知母滋阴润燥、清热泻火；远志去痰开窍、安神益智；麦芽回乳消胀、消食健胃；酸枣仁养心安神、补气敛汗；牡丹皮活血化瘀、清热凉血；白芍平抑肝阳、养血敛阴；龟板养血补心、滋阴潜阳；黄柏泻火解毒、清热燥湿；泽泻利水渗湿、化浊泻热；柏子仁润肠通便、养心安神；全方配伍得当，用药精简，共奏滋阴泻火、安神助眠之功效。现代药理研究显示，知母能够保护卵巢颗粒细胞，增强细胞活性；麦芽主要成分包含麦角胺类化合物，有利于抑制催乳素分泌，且麦芽中 族维生素对雌激素具有抑制作用；牡丹皮可抑制子宫自发运动，有抗早孕作用；黄柏具有抗氧化、免疫调节等作用，在真性性早熟治疗中占有重要地位。且动物实验发现，由生地黄、知母、牡丹皮、龟板、黄柏等药材组成的滋阴泻火方可下调性早熟大鼠下丘脑 及 表达，进而有效抑制性激素释放，延缓性早熟。研究进一步证实，滋阴泻火类中药可能通过对下丘脑 的抑制作用，减少其合成与释放，进而减轻垂体对 反应性，阻止下丘脑 垂体 性腺轴功能提前启动。综合而言，方中诸药能够有效消退 患儿第二性征，改善下丘脑 垂体 性腺轴功能，抑制骨龄提前，避免骨骼过早成熟，故治疗 效果显著。此外，经济问题是影响 治疗依从性的重要原因，疗效虽佳，但药价昂贵，导致治疗依从性明显降低，不仅影响疗效，也会给患儿与家属心理造成一定负面影响。本研究结果显示，中药方剂组治疗费用及成本 效果比低于 组，差异有统计学意义（），提示安神滋阴泻火方在 治疗中经济费用低，成本 效果分析良好，更具成本优势，有利于降低医疗成本，减轻 患儿家庭经济负担，具有良好的推广应用价值。综上所述，安神滋阴泻火方治疗女童 与 效果相当，有利于改善患儿性早熟体征，且安全性较 高，成本 效果分析良好。参 考 文 献 ，：，（）：马晓宇，倪继红，杨露露，等 治疗对特发性中枢性性早熟和快速进展型早发育儿童的远期影响 中华内分泌代谢杂志，（）：，：，（）：张婷，曹松霞 特发性性早熟现代中西医治疗进展 中国医药导刊，（）：杨文庆，李淑闽，林甦，等 女童特发性中枢性性早熟中医证素特点研究 中国中西医结合杂志，（）：李兴龙 乳腺 分期超声检查在女童性早熟诊断中的应用价值 影像研究与医学应用，（）：中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中华儿科杂志编辑委员会 中枢性性早熟诊断与治疗共识（）中华儿科杂志，（）：（下转第 页）世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.参 考 文 献魏丽娜，钟镝，陈洪苹，等 血管性认知功能障碍发病机制的研究进展 中风与神经疾病杂志，（）：徐世双，田小文 老年性痴呆患者的行为和精神症状临床分析 中国实用神经疾病杂志，（）：程夏龙，吴晓平，戴彪，等 阿立哌唑与喹硫平治疗老年痴呆伴精神行为障碍的对照研究 临床精神医学 杂志，（）：（），：，：田金洲，韩明向，涂晋文，等 血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准 北京中医药大学学报，（）：孙云闯，秦斌 中文版 和 在诊断遗忘型轻度认知功能障碍中的应用 中国神经免疫学和神经病学杂志，（）：，（）：郑筱萸 中药新药临床研究指导原则（试行）北京：中国医药科技出版社，王玮，于文涛，聂金涛，等 血管性痴呆患者中医证候特点研究 中国中医基础医学杂志，（）：，贾璐 黄芪建中汤化学成分体内代谢研究 山西大学，刘敏，王立娜，李勇枝，等 人参改善认知功能研究综述 辽宁中医药大学学报，（）：韦园诗 丹参 川芎抗缺血性脑卒中的代谢组学研究 广州中医药大学，潘泽 参蛭活血汤治疗气虚血瘀型期膜性肾病的临床观察 黑龙江省中医药科学院，吴琼，刘方，刘剑刚，等 参麻益智方对轻中度血管性痴呆患者认知功能和血液流变性的影响 中西医结合心脑血管病杂志，（）：卢越，刘丽，刘国华，等 芪参还五胶囊治疗脑梗死恢复期痰瘀互结证的临床研究 现代中西医结合杂志，（）：曹梦园，赵月鸣，张晶，等 人参皂苷 对 诱导痴呆大鼠海马神经元凋亡的影响 中国现代医学杂志，（）：夏清岫，苗志凯，王立胜，等 芪参还五胶囊结合立体定向引流术对出血性中风患者神经功能的影响 世界中医药，（）：刘勇 经多普勒超声观察甘露醇对脑出血患者血流的影响中国实用神经疾病杂志，（）：王晓哈，李润民，刘源香 基于“古今医案云平台（）”探讨中医治疗痴呆用药规律 河北中医，（）：马向阳，毕振云，何雪娟，等 芪参还五胶囊对脑梗死大鼠学习记忆能力及缺血侧海马区微血管密度的影响 中西医结合心脑血管病杂志，（）：刘丽，李宝栋，王志勇，等 自拟芪参还五胶囊对缺血大鼠脑组织神经可塑性的影响 疑难病杂志，（）：刘国华，单永琳，王传尊，等 芪参还五胶囊对血管性痴呆患者脂代谢的影响 现代中药研究，（）：孙宝山，夏清岫，冯娟娟 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