EphB4、HIF-1α在...细胞肺癌组织中的表达及意义_郭晓宁.pdf

通信作者论 著E p h B 4、H I F-1 在非小细胞肺癌组织中的表达及意义郭晓宁1 刘丽2(1.杨凌示范区医院病理科,陕西 杨凌7 1 2 1 0 0;2.陕西省第二人民医院病理科,陕西 西安7 1 0 0 0 5)摘 要 目的 探讨促红细胞生成素肝细胞(e r t h r o p o i e t i n-p r o d u c i n gh e p a t o c y t e,E p h)B 4、低氧诱导因子-1(h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1,H I F-1)在非小细胞肺癌组织中的表达及意义。方法 选择在我院诊治的非小细胞肺癌7 8例作为研究对象,取所有肺癌患者的肺癌组织组织标本(肺癌组织组)及其对应的癌旁正常组织(与癌灶距离5 c m,癌旁组织组),采用免疫组化法检测E p h B 4、H I F-1 表达阳性,调查患者的病理特征并进行相关性分析。结果 肺癌组织组的E p h B 4、H I F-1 表达阳性率分别为7 1.8%、1 7.9%,癌旁组织组分别为2 8.2%、5 7.7%,两组对比有明显差异(P0.0 5)。在7 8例患者中,不同病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径患者的E p h B 4、H I F-1 表达阳性率对比有明显差异(P0.0 5)。S p e a r s m a n分析显示E p h B 4、H I F-1 表达阳性率与病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径都存在相关性(P0.0 5)。结论 非小细胞肺癌组织多伴随有E p h B 4的高表达与H I F-1 的低表达,与患者的病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径等病理特征存在相关性。关键词 非小细胞肺癌;促红细胞生成素肝细胞B 4的;低氧诱导因子-1;病理组织分化;T分期;远处转移E x p r e s s i o na n ds i g n i f i c a n c eo fE p h B 4a n dH I F-1 i nn o n-s m a l l c e l l l u n gc a n c e r G u oX i a o n i n g1,L i uL i2.1.D e p a r t m e n t o fP a t h o l o g y,Y a n g l i n gD e m o n s t r a t i o nZ o n eH o s p i t a l,Y a n g l i n g7 1 2 1 0 0,S h a n x i,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o fP a t h o l o g y,T h eS e c o n dP e o p l esH o s p i t a lo fS h a n x iP r o v i n c e,X ia n7 1 0 0 0 5,S h a n x i,C h i n a.A b s t r a c t O b j e c t i v eT o i n v e s t i g a t et h ee x p r e s s i o na n ds i g n i f i c a n c eo fE p h B 4a n dH I F-1 i nn o n-s m a l l c e l l l u n gc a n c e r.M e t h o d7 8c a s e so f n o n-s m a l l c e l l l u n gc a n c e r d i a g n o s e da n d t r e a t e d i no u rh o s p i t a lw e r e s e l e c t e da s r e s e a r c ho b j e c t s.L u n gc a n c e r t i s s u e s a m p l e s(l u n gc a n c e r t i s s u eg r o u p)a n d t h e i r c o r r e s p o n d i n ga d j a c e n t n o r m a l t i s s u e s(d i s-t a n c e f r o mt h ec a n c e r l e s i o n5 c m,a d j a c e n t t i s s u eg r o u p)w e r ec o l l e c t e df r o ma l lp a t i e n t sw i t hl u n gc a n c e r,a n dp o s i t i v ee x p r e s s i o n so fE p h B 4a n dH I F-1 w e r ed e t e c t e db y i mm u n o h i s t o c h e m i c a lm e t h o d.T h ep a t h o l o g i c a l f e a t u r e so f t h ep a t i e n t sw e r e i n v e s t i g a t e da n dc o r r e l a t i o na n a l y s i sw a sp e r f o r m e d.R e s u l t sT h ep o s i t i v er a t e so fE p h B 4a n dH I F-1 w e r e7 1.8%a n d1 7.9%i n l u n gc a n c e r t i s s u eg r o u p,a n d2 8.2%a n d5 7.7%i np a r a c a n c e r t i s s u eg r o u p,r e-s p e c t i v e l y.T h e r ew e r es i g n i f i c a n td i f f e r e n c e sb e t w e e nt h et w og r o u p s(P0.0 5).T h e r ew e r es i g n i f i c a n td i f f e r-e n c e s i np o s i t i v ee x p r e s s i o nr a t e so fE p h B 4a n dH I F-1 i n7 8p a t i e n t sw i t hd i f f e r e n tp a t h o l o g i c a l t i s s u ed i f f e r e n t i a-t i o n,Ts t a g e,d i s t a n tm e t a s t a s i s,a n dm a x i m u mf o c a l s i z e(P0.0 5).S p e a r s m a na n a l y s i s s h o w e dt h a t t h ep o s i t i v er a t eo fE p h B 4a n dH I F-1 e x p r e s s i o nw a sc o r r e l a t e dw i t hh i s t o l o g i c a ld i f f e r e n t i a t i o n,Ts t a g e,d i s t a n tm e t a s t a s i s,a n dm a x i m u ml e s i o nd i a m e t e r(P0.0 5).C o n c l u s i o nH i g he x p r e s s i o no fE p h B 4a n d l o we x p r e s s i o no fH I F-1 w e r ea s s o c i a t e dw i t hn o n-s m a l l c e l l l u n gc a n c e r,w h i c hw e r e c o r r e l a t e dw i t hp a t h o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s s u c ha sh i s t o l o g i-c a l d i f f e r e n t i a t i o n,Ts t a g e,d i s t a n tm e t a s t a s i s,a n dm a x i m u md i a m e t e ro f l e s i o n s.K e y w o r d s N o n-s m a l l c e l l l u n gc a n c e r;E r y t h r o p o i e t i nh e p a t o c y t eB 4;H y p o x i ai n d u c i b l ef a c t o r-1;P a t h o l o g i c a l t i s s u ed i f f e r e n t i a t i o n;T s t a g e;D i s t a n tm e t a s t a s i s 中图分类号:R 7 3 4.2 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 0-7 4 4 X(2 0 2 3)0 6-0 8 4 3-0 3 肺癌是临床上最常见的肿瘤之一,每年肺癌新发病例一直处于高位,其中8 5.0%以上为非小细胞肺癌。特别是由于缺乏有效的早期检测诊断方法,很多患者在出现症状或体检时已被诊 断 为 肺 癌 晚 期,为 此 致 残 率 与 死 亡 率 一 直 比 较高1-2。低氧诱导因子-1(h y p o x i a-i n d u c i b l ef a c t o r-1,H I F-1)是一种在氧平衡调节中具重要地位的转录因子,与多种肿瘤与缺氧性疾病有关3。H I F-1 也可通过旁分泌的方式参与血管重塑与介导新生血管的形成,H I F-1 可作用于肺小动脉内膜,发挥抑癌作用,引起内膜增厚,调节肺癌的发生与发展4。促红细胞生成素肝细胞(e r t h r o p o i e t i n-p r o d u c i n gh e p a t o c y t e,E p h)受体为一种络氨酸蛋白激酶受体,主要由胞内区、跨膜区、胞外区等组成,能够提高癌细胞对于淋巴结内皮组织或者临近正常组织的侵袭能力,增强癌细胞的粘附能力,促进恶性肿瘤的演进5。本文具体探讨了E p h B 4、H I F-1 在非小细胞肺癌组织中的表达及意义,现报道如下。348贵州医药2 0 2 3年6月第4 7卷第6期1 资料与方法1.1 一般资料 选择2 0 1 8年8月至2 0 2 2年2月在我院诊治的非小细胞肺癌7 8例,纳入标准:符合非小细胞肺癌的诊断标准(病理诊断);年龄3 08 0岁;检测期间无发生死亡情况;所有入选者在获取标本前未接受治疗;本研究获得医院伦理委员会的批准;肺癌组织组与癌旁组织组在生命体征稳定与意识清楚的前提下签署了知情同意书。排除标准:伴有其他部位肿瘤者;合并新冠患者或有新冠接触史的患者;合并传染性疾病者;全身感染性疾病者。在7 8例患者中,病灶最大径4c m3 2例,病灶最大径4c m4 6例;病理组织分化:高分化3 3例,中分化2 5例,低分化2 0例;男4 0例,女3 8例;T分期:期2 8例,期3 2例,期1 8例;年龄3 07 9岁,平均年龄(5 8.3 54.3 3)岁,其中6 0岁4 2例;远处转移2 6例。1.2 免疫组化检测E p h B 4、H I F-1 表达 取所有肺癌患者的肺癌组织组织标本(肺癌组织组)及其对应的癌旁正常组织(与癌灶距离5 c m,癌旁组织组),即刻置于液氮中保存。将上述所 有 标 本 严 格 按 照 标 准 制 成 原 位 杂 交 标 本,采 用0.1%T r i t o o n-1 0 0/0.1 M磷酸盐缓冲液溶液孵育3 0m i n,然后室温固定1 0 m i n,每张切片分别加入2 0l杂交液E p h B 4杂交液与H I F-1 杂交液(抗体稀释度1:2 0 0),4 2孵育过夜,D A P I染色后在镜下观察。经I m a g eP r oP l u s 6.0软件分析,计 数 各 视 野 总 细 胞 数 和 阳 性 细 胞 数,计 算 各 标 准 中E p h B 4、H I F-1 表达阳性率。1.3 调查内容 调查肺癌组织组与癌旁组织组的一般资料与病理特征,包括性别、年龄、病灶最大径、病理组织分化、远处转移、T分期等。1.4 统计学方法 选择S P S S 2 6.0 0软件分析数据,计数资料用百分比表示,行2检验,计量资料以(x-s)表示,行t检验,相关性分析采用S p e a r s m a n分析,以P0.0 5有统计学意义。2 结 果2.1 两组E p h B 4、H I F-1 表达阳性率对比 肺癌组与癌旁组的E p h B 4、H I F-1 表 达 阳 性 率 对 比 有 明 显 差 异(P0.0 5)。见表1。表1 两组E p h B 4、H I F-1 表达阳性率对比n(%)组别nH I F-1 表达阳性率E p h B 4表达阳性率肺癌组织组7 81 4(1 7.9%)5 6(7 1.8%)癌旁组织组7 84 5(5 7.7%)2 2(2 8.2%)22 6.1 9 52 9.6 4 1P0.0 0 00.0 0 02.2 不同病理特征患者的E p h B 4、H I F-1 表达阳性率对比 在7 8例患者中,不同病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径患者的E p h B 4、H I F-1 表达阳性率对比有明显差异(P0.0 5)。见表2。表2 不同病理特征患者的E p h B 4、H I F-1 表达阳性率对比病理特征nE p h B 4表达阳性率(n=5 6)H I F-1 表达阳性率(n=1 4)T分期*期+期6 03 9(6 5.0%)1(1.7%)期1 81 7(9 4.4%)1 3(7 2.2%)远处转移*是2 62 4(9 2.3%)1(3.8%)否5 23 2(6 1.5%)1 3(2 5.0%)病理组织分化*高分化3 31 3(3 9.4%)1 2(3 6.4%)中低分化4 54 3(9 5.6%)2(4.4%)病灶最大径*4c m3 23 0(9 3.8%)2(6.3%)4c m4 62 6(5 6.5%)1 2(2 6.1%)注:*表示P0.0 5。2.3 相关性 分 析 在7 8例患 者中,S p e a r s m a n分 析显 示E p h B 4、H I F-1 表达阳性率与病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径都存在相关性(P0.0 5)。见表3。表3 非小细胞肺癌组织E p h B 4、H I F-1 表达阳性率与病理特征的相关性(n=7 8)项目E p h B 4表达阳性率rPH I F-1表达阳性率rP病理组织分化-0.6 5 20.0 0 0-0.6 6 60.0 0 0T分期0.7 6 20.0 0 00.7 1 30.0 0 0远处转移0.7 8 90.0 0 00.7 6 70.0 0 0病灶最大径0.6 3 30.0 0 00.6 8 10.0 0 03 讨 论非小细胞肺癌是最常见的癌症之一,在我国的发病人数逐年升高。特别是很多患者的初诊期都是晚期肺癌,多失去手术 指 征,对 放 化 疗 也 不 敏 感,导 致 死 亡 率 一 直 居 高 不下6-7。本文结果显示,肺癌组与癌旁组的E p h B 4、H I F-1 表达阳性率对比有明显差异(P0.0 5),表明非小细胞肺癌组织多伴随有H I F-1 的低表达与E p h B 4的高表达。从机制上分析,H I F-1 有利于机体保持耐受缺氧状态,有利于机体保持氧稳态,从而有利于维持生命体征稳定。低氧可诱导H I F-1D NA和H I F-1 蛋白水平结合活性增加,在肾、肝、肺、脑等组织细胞中广泛表达。常氧下,H I F-1 没有D NA结合活性,H I F-1 在缺氧刺激时表达水平增加,可使得下游的血管内皮生长因子、一氧化氮合成酶、内皮素-1等增加,可参与缺氧缺血性损伤的修复作用,从而发挥遗爱作用8。在E p h B 4中,胞外区的氨基末端可与相应的配体进行结合与识别,能够提高癌细胞的变形能力,能够通过抑制癌细胞上游转录启动子的沉默,提高癌细胞的D NA扩增能力,促进癌细胞的复制与转移,也会增加癌细胞对于临近正常脏器组织的浸润和粘附能力,提高癌细胞的D NA扩增能力,从而导致病情恶化9。现代研究表明肿瘤的发生与发展、转移具有一系列连续和相互关联的过程,涉及到多种因子的调节与调控作用1 0。肺癌的增殖、分化与转移是一个多步骤的生物级联的过程,肺癌早期主要转移主要包括淋巴结转移、肝脏转移、腹膜转移、血液转移1 1。早期准确诊断并及时进行有效治疗对改善肺癌患者的预后具有重要意义。本文结果显示,不同病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径的非小细胞肺癌患者的E p h B 4、H I F-1 表 达 阳 性 率 对 比 有 明 显 差 异(P0.0 5);S p e a r s m a n分析显示,E p h B 4、H I F-1 表达阳性率与病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径都存在相关性(P0.0 5)。从机制上分析,H I F-1 在人体组织新生血管形成过程中发挥重要作用,可参与细胞应对低氧多种生理生化过程。H I F-1 表达水平下降可调控特异性基因的表达过程,刺激肿瘤细胞分裂增殖,加速恶性肿瘤组织血管生成与炎症发生过程1 2。E p h B 4表达水平上升可促进细胞的增殖,调节肿瘤血管的形成,能提高肺癌上皮细胞对于淋巴结组织的粘附能力,促进肺癌患者病变进展。并且E p h B 4可激活相关细胞信号通路,从而影响肺癌细胞的生物学行为,促进细胞增殖与侵袭1 3。综上,非小细胞肺癌组织多伴随有E p h B 4的高表达与H I F-1 的低表达,与患者的病理组织分化、T分期、远处转移、病灶最大径等病理特征存在相关性。参考文献1 郭亮,贾明选,商玉立.缺氧诱导因子-1 低表达对肺癌A 5 4 9细胞增殖及 侵袭能力的 影 响 研 究 J.实 用 医 院 临 床 杂 志,2 0 2 2,1 9(1):1-5.(下转第8 4 7页)448G u i z h o uM e d i c a l J o u r n a l,2 0 2 3,V o l.4 7,N o.6瘤的临床分期相关,肿瘤分期越高,C A 1 9 9水平越高,有研究显示C A 1 9 9是临床上诊断胰腺癌常用的肿瘤标志物,属于黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物,在肝癌、胆管癌、胃癌中呈现高表达状况1 3。食管癌常规检查方法有超声内镜等、食管钡餐造影、C T等,有 研 究 显 示C T预 测 食 管 癌T、N分 期 的 准 确 率 在6 5.0%左右,食管钡餐造影的准确率在7 5.0%左右1 4,都存在一定的不足。本研究S p e a r s m a n分析显示,食管癌患者的血清C E A、C A 1 9 9表达水平与T分期、N分期、M分期都存在正相关性(P0.0 5)。C E A广泛存在于消化系统肿瘤中,与细胞分化、细胞迁移、细胞转移有密切关系。当机体处于胚胎时期时,C E A属可在肝脏、小肠、胰腺部位合成,而在正常成人血清中含量比较低。当机体发生恶性肿瘤时,C E A的表达水平显著升高。C A 1 9 9属型糖类抗原,在正常的胰腺、胃、结肠等组织中可见少量表达,但是在结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌患者中均升高。有研究显示C E A、C A 1 9 9均可用对消化道肿瘤的良恶性病变有鉴别诊断,随着肿瘤的进展,T NM分期越晚,C E A、C A 1 9 9表达水平及阳性率越高1 5。综上,食管癌患者多伴随有血清C E A和C A 1 9 9高表达,且C E A、C A 1 9 9表达水平与食管癌T NM分期存在正相关性。参考文献1 L iB,Z h a n gY,M i a oL,e t a l.E s o p h a g e c t o m y W i t hT h r e e-F i e l dV e r s u sT w o-F i e l d L y m p h a d e n e c t o m yf o r M i d d l ea n d L o w e rT h o r a c i cE s o p h a g e a lC a n c e r:L o n g-T e r m O u t c o m e so faR a n-d o m i z e dC l i n i c a l T r i a lJ.J T h o r a c O n c o l,2 0 2 1,1 6(2):3 1 0-3 1 7.2 宋昕,王 盼 盼,钟 侃,等.1 9 7 3-2 0 2 0年 中 国 食 管 鳞 状 细 胞 癌T NM分期分布的变化J.郑州大学学报(医学版),2 0 2 2,5 7(1):1 0-1 4.3 闫可,魏菀怡,杨洁,等.系统免疫炎症指数联合临床分期对食管癌患者预后的 预测价 值 J.中 华 放 射 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