SGLT2抑制剂治疗心力衰竭的机制_方奇.pdf

SGLT2抑制剂治疗心力衰竭的机制方 奇1，郭美良1，李 娜2*(1长治医学院，长治 046013；2西安国际医学中心心脏病医院，西安 710100)摘要：钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransport protein 2，SGLT2)抑制剂是一种新型口服降糖药。临床研究证实，无论是否患有2型糖尿病，SGLT2抑制剂都可以改善心力衰竭患者的预后，但其机制尚不明确。SGLT2抑制剂可能通过改善心脏的收缩和舒张功能、改善心脏重构、降低心脏前后负荷、改善心肌能量代谢、调控神经-体液调节以及控制心血管危险因素等方式直接发挥心血管保护作用。此外，心力衰竭患者通常合并肾功能不全，SGLT2抑制剂可改善肾功能发挥间接心血管保护作用。本文对目前报道的SGLT2抑制剂改善心力衰竭可能的多效作用机制进行总结。关键词：心力衰竭；钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；钠-葡萄糖协同转运蛋白2Mechanisms of SGLT2 inhibitors therapy for the heart failureFANG Qi1,GUO Meiliang1,LI Na2*(1Changzhi Medical College,Changzhi 046013,China;2Xian International Medical CentreHospital Cardiology Hospital,Xian 710100,China)Abstract:Sodium-glucose cotransport protein 2(SGLT2)inhibitors are a class of drugs that are orally takento lower blood sugar levels.Clinical studies have confirmed that SGLT2 inhibitors can improve the prognosisof patients with heart failure,regardless of whether they have type 2 diabetes.However,the mechanism is notclear,SGLT2 inhibitors may play a direct cardioprotective role by improving cardiac systolic and diastolicfunction,improving cardiac remodeling,reducing cardiac preload and afterload,improving myocardial energymetabolism,regulating neurohumoral modulation and controlling cardiovascular risk factors,etc.In addition,heart failure patients are often combined with renal insufficiency,and SGLT2 inhibitors can improve renalfunction to play an indirect cardiovascular protective role.This paper summarizes the possible mechanisms ofSGLT2 inhibitors that have been reported so far and could improve heart failure.Key Words:heart failure;sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor;sodium-glucose cotransporter 2心力衰竭(heart failure，HF)是各种心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的终末阶段。据推算，全世界现有CVD患者约3.30亿，其中HF占890万1。如何降低HF患者的再住院率和死亡率，是目前临床普遍关注的问题。药物治疗是HF治疗的基石，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucosecotransport protein 2，SGLT2)抑制剂是一种不依赖胰岛素的新型口服降糖药，EMPA-REG-Outcome研究首次证实SGLT2抑制剂可以改善2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)病人心血管结局2，随后DAPA-HF研究、EMPEROR-Reduced研究、EMPEROR-Preserved研究、DELIVER研究将生命的化学,2023,43(5):757-doi:10.13488/j.smhx.20230018收稿日期：2023-01-10第一作者：E-mail:*通信作者：E-mail:实验入组病人扩展至非糖尿病HF人群，包括射血分数降低型心衰(heart failure with reduced ejectionfraction，HFrEF)、射血分数轻度降低型心衰(heartfailure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF)和射血分数保留型心力衰竭(heart failurewith preserved ejection fraction，HFpEF)，结果显示，SGLT2抑制剂降低各种表型HF病人再住院率和死亡率(从糖尿病组扩展至非糖尿病组)3-6，表明SGLT2抑制剂治疗HF患者与降糖作用并无太大关联。SGLT2抑制剂改善HF患者预后的机制尚待进一步探讨。1 SGLT2与SGLT2抑制剂在SGLT家族中，SGLT1和SGLT2的研究相对广泛，SGLT1主要表达于小肠刷状缘和肾脏近曲小管S3段，负责肾脏约10%葡萄糖的重吸收，心肌细胞中有少量表达，在病理状态下表达增多。SGLT2主要表达于肾脏近曲小管S1段，负责约90%葡萄糖的重吸收，心外膜脂肪组织中亦有少量表达，在正常或病理条件下心肌组织中并不表达7,8。SGLT抑制剂种类繁多，目前在我国上市进行临床应用的 S G L T 2 抑 制 剂 主 要 包 括：达 格 列 净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)和艾托格列净(ertugliflozin)。2 SGLT2抑制剂改善HF预后的潜在机制HF是一种复杂、多因素和异质性的临床综合征，不能用单一的病理生理机制解释。无论射血分数如何，HF的发生发展与心脏的收缩和舒张、心脏重构、心脏前后负荷、心肌能量代谢、神经-体液调节以及心血管危险因素的控制密切相关。此外，心肾联系密切，HF患者往往合并肾功能不全；因此，具有广泛作用机制的药物可能更有效的改善HF预后。本综述围绕着SGLT2抑制剂产生的直接和间接影响，阐述其改善HF预后可能的多效作用机制(图1)。2.1 改善心脏的收缩和舒张功能Ca2+稳态调节对心肌细胞的收缩和舒张起着关键作用。HF时肌质网钙泵(sarcoplasmic reticulumCa2+-ATPase SERCA)活性降低，储存在肌质网的Ca2+含量减少，导致心肌细胞收缩期钙瞬变减少，心肌细胞收缩功能降低9；另一方面HF时心肌细胞膜钠氢交换体1(Na+/H+exchanger 1，NHE1)表达上调，导致胞内钠离子(Na+)浓度升高，进而促使心肌细胞膜上的钠钙交换体(Na+/Ca2+exchanger，NCX)将钙泵入胞内，虽然一定程度上可改善心脏收缩功能，但会导致细胞内Ca2+超载，触发心脏舒张功能障碍，同时也会诱发心律失常的发生10。SGLT2抑制剂可以通过调控Ca2+稳态发挥心脏保护作用。Mustroph等11在小鼠和人类衰竭的心室肌细胞中证明了使用恩格列净可降低钙调素依赖性蛋白激酶(calmodulin dependent protein kinase，CaMK)的活性以及CaMKII依赖的SERCA Ca2+泄露，通过调节Ca2+泄露和Ca2+瞬变改善心脏的收缩和舒张功能。Hammoudi等12通过免疫印迹分析，评估了恩格列净处理后糖尿病小鼠受磷蛋白(phospholamban，PLN)磷酸化增加，PLN磷酸化增加表明SERCA活性增强，进而证明了恩格列净通过增强SERCA活性调控心肌细胞的钙稳态。此外，研究表明，恩格列净可直接抑制NHE1活性，或通过上调抗凋亡因子X连锁凋亡抑制蛋白、凋亡抑制因子5的表达间接抑制NHE1活性，减少细胞内钙超载13,14，改善心肌细胞的舒张功能和减少心律失常的发生。2.2 改善心脏重构心脏重构被认为是HF的关键机制之一。SGLT2抑制剂可通过抑制炎症、氧化应激和纤维化改善心脏重构，主要机制如下。(1)促进巨噬细胞转型：巨噬细胞有M1和M2两种表型，可受周围环境的刺激相互转化，M1主要参与促炎反应，M2主要表现为抗炎作用并修复组织结构15；Abdollahi等16发现，健康人群来源的巨噬细胞经脂多糖培养极化成M1型巨噬细胞，当使用达格列净预处理后，引起了M1型向M2型的转变；同样在心肌梗死小鼠模型中使用达格列净治疗后M2型巨噬细胞增多17。此外，SGLT2抑制剂可通过激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶adenosine 5-monophosphate(AMP)-activated protein kinase，AMPK实现巨噬细胞的表型转换发挥抗炎效应18。(2)抑制核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-bindingoligomerizationdomain，NOD)样受体家族含pyrin结构域蛋白(NOD-like receptor family，pyrin domain-containing 758 生命的化学 2023年43卷5期综述protein 3，NLRP3)炎症小体：抑制NLPR3炎症小体在治疗HF所致的炎症反应被证明是有效的治疗靶点19。Byrne等20研究发现，在HFrEF和HFpEF的小鼠模型中，恩格列净可降低NLPR3炎症小体和无菌炎症相关标记的表达，且独立于降糖作用。(3)调节核因子相关因子2(NF-E2-related factor2，Nrf2)/抗氧化反应元件(antioxidant responseelement，ARE)、转化因子-(transforming growthfactor-，TGF-)/Smad蛋白信号传导：Nrf2/ARE通路是调节氧化应激的重要信号通路，通过调节靶基因活性，以清除活性氧等有害物质21；TGF-/Smad蛋白通路是调节纤维化的关键信号传导通路，通过促进、型胶原的合成，促使心肌间质发生纤维化22；Li等23在T2DM小鼠HF模型证明了恩格列净可通过激活Nrf2/ARE和抑制TGF-/Smad蛋白通路来抑制心肌细胞的氧化应激和纤维化。(4)调节脂肪因子和心外膜脂肪组织(epicardialadipose tissue，EAT)，脂肪因子包括脂联素和瘦素，生理状态下处于平衡状态，脂联素可以下调促炎物质的表达，而瘦素可刺激炎症物质表达。Meta分析显示，SGLT2抑制剂可有效增加循环脂联素水平，降低循环瘦素水平从而抑制炎症反应，改善心脏重构，延缓HF的进展24。EAT蓄积与HFpEF和HFmrEF相关，并导致不良预后25。有研究显示，达格列净可在6个月内降低EAT含量和炎症参数26。此外，SGLT2在EAT中直接表达，其具体贡献程度需更进一步探讨。(5)抑制心肌细胞中SGLT1表达：HF时，心肌细胞SGLT1表达上调，抑制SGLT1表达可减少心室肥大和纤维化27，SGLT2抑制剂可通过降低葡萄糖水平来降低SGLT1活性进一步调控心脏重构28。综上所述，SGLT2抑制剂对于HF的关键机制心肌重构发挥着重要的调节作用，由于这种效应，SLGT2抑制剂代表了一种潜在的治疗HFpEF的新型药物，而HF的其他治疗药物在这一临床人群中的作用效果不理想。图1SGLT2抑制剂治疗心力衰竭的作用机制方奇,等.SGLT2抑制剂治疗心力衰竭的机制 759 2.3 降低心脏的前后负荷容量管理是HF治疗的主要内容，降低心脏的前后负荷可有效改善HF患者的临床症状。SGLT2抑制剂抑制钠和葡萄糖的重吸收，肾小管溶质浓度升高，导致渗透性利尿，可降低心脏的前负荷，改善HF所致的肺淤血及全身性水肿。有研究表明，随着时间的推移，机体通过代偿机制使其利尿作用不会长期持续存在，在治疗开始后12周内尿量开始恢复正常29。所以，在使用SGLT2抑制剂的早期可能导致尿量增加减轻心脏前负荷。此外，有研究显示，SGLT2抑制剂可在不增加心率情况下降低动脉血压，以及通过改善血管内皮的功能和动脉硬度降低心脏后负荷30,31。2.4 改善心脏能量代谢正常生理情况下，心脏三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)产生的底物主要来自脂肪酸和葡萄糖，少部分来自于乳酸、酮体、支链氨基酸，HF晚期，线粒体功能受损，脂肪酸和葡萄糖氧化能力下降，ATP产生减少30%40%32。此时酮体被认为是适应性产生ATP的有效替代途径，酮体氧化代谢产生能量的效率高于脂肪酸和葡萄糖33。因此，提高酮体水平可能是治疗心力衰竭代谢障碍的策略。SGLT2抑制剂导致尿糖增加，可使尿净热量损失增加到200300 kcal/d34，诱导了类似饥饿或禁食状态下机体的代谢状态，使得胰岛素水平下调，胰高血糖素水平上升，进而刺激肝脏中酮体合成35，另一方面SGLT2抑制剂可以增加肾小管中钠离子的浓度引起肾小管中的正电荷增加，减少尿中酮体的排泄，进而提升循环酮体的水平，为衰竭的心脏提供能量。动物研究发现，在非糖尿病猪心衰模型中，使用恩格列净增加了关键生酮酶在心肌的表达，证明了恩格列净将心肌能量利用从葡萄糖转向酮体和游离脂肪酸以及支链氨基酸，从而改善心肌能量代谢36。同时，临床也发现，恩格列净可以升高HFrEF和HFmrEF患者中的血酮体水平37。进一步研究发现，SGLT2抑制剂诱导的饥饿或禁食代谢状态可通过激活AMPK/沉默调节蛋白1(silencing informationregulator 1，SIRT1)/过氧化物酶增殖活化受体辅激活因子-1(peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-1，PGC-1)信号通路和抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)通路，介导生酮、改善线粒体功能、增强自噬，自噬作用可清除不必要或者功能失调的细胞器或其内容物，将其降解为新的化合物和产生ATP，从而改善心脏能量代谢38。亦有研究表明，SGLT2抑制剂可能通过增强肾脏促红细胞生成素分泌来增加红细胞生成39，使得红细胞比容增加，进一步提高红细胞的携氧能力，改善心脏能量代谢。2.5 调控神经-体液调节交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)的激活是HF发生发展过程中关键的神经体液调节机制之一。交感神经兴奋可导致心率加快和血压升高，临床和动物实验研究表明，使用SGLT2抑制剂后血压下降，心率并没有发生显著变化和代偿性升高30，提示SGLT2抑制剂有可能通过抑制交感神经的活性来改善HF的预后。Herat等40利用神经源性高血压小鼠模型，给予去神经支配剂6-羟多巴胺干预后小鼠SGLT2在肾脏的表达降低，另一方面给与SGLT2抑制剂后SNS活性的可靠标志物心脏和肾脏酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素含量减少，从动物试验的水平证实，SGLT2抑制剂可降低SNS的活性；EMBODY试验是第一个直接评估恩格列净对急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction，AMI)合并T2DM心脏交感神经活动影响的 前 瞻 性 随 机 对 照 试 验，通 过 心 率 变 异 性(heartratevariability，HRV)、心率震荡(heart rateturbulence，HRT)评估SNS活性，研究结果显示，恩格列净组治疗前后HRV、HRT相关参数得到显著改善，而安慰剂组治疗前后并没有统计学差异，证明AMI合并T2DM患者早期给予SGLT2抑制剂可有效改善心脏SNS并且不会发生任何不良事件41。另一方面，从心肾综合征的角度，SGLT2抑制剂也可以通过抑制SNS过度兴奋改善肾功能，从而改善HF预后42。2.6 控制心血管危险因素肥胖是HF的危险因素，尤其是在HFpEF患者中肥胖更为常见。SGLT2抑制剂可通过尿糖带走大量能量，另一方面使血糖下降促进脂肪细胞分解来降低体重。有研究发现，使用达格列净可以改善整个体重指数范围内HF患者的心血管结局，与 760 生命的化学 2023年43卷5期综述没有肥胖的患者相比，肥胖患者的临床症状得到更大改善43。此外，高尿酸血症是也是HF患者不良结局的危险因素，SGLT2抑制剂导致的尿糖可抑制尿酸的重吸收，预防高尿酸血症，降低心血管不良结局风险，改善HF预后44。2.7 改善肾功能心脏和肾脏是循环系统中联系最为密切的两个器官，无论是心脏还是肾脏作为原发受损器官均可通过多种机制影响另一器官功能，两者形成恶性循环。有研究显示，在慢性肾病患者中，使用达格列净后肾小球滤过率下降超过50%的发生率减少，表明SGLT2抑制剂可发挥肾脏保护作用45。目前认为，SGLT2抑制剂的肾脏保护机制之一就是激活肾脏管球反馈，使近端小管对Na+和葡萄糖重吸收减少，转运至致密斑处的增多，高Na+激活管球反馈，使肾小球入球小动脉收缩，肾小球的灌注、压力、滤过得以减少，肾小球得到保护，肾功能得到恢复。在糖尿病小鼠模型中，当使用SGLT2抑制剂后，入球小动脉收缩，使得管球反馈这一保护机制得以证实46。肾脏功能的改善在HF治疗中举足轻重，SGLT2抑制剂创造一个心肾相互作用的良性循环。3 结论总的来说，SGLT2抑制剂通过多种方式的联合作用来实现其心血管结局，并使HF患者受益。基于目前的循证医学证据，2022年美国心脏病协会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/美国心衰协会(HFSA)联合颁布的心力衰竭指南推荐SGLT2抑制剂在HFrEF作1a类推荐，在HFpEF和HFmrEF作2a类推荐。然而，目前尚不完全清楚SGLT2抑制剂改善HF预后的核心机制，上面提到的一些机制仍然不确定，而有的机制则是有争议的，需要更多的动物实验及临床研究证实，以期为HF的治疗开辟更多的靶点。参 考 文 献1中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2020要点解读.中国心血管杂志,2021,26(3):209-2182Zinman B,Wanner C,Lachin JM,et al.Empagliflozin,cardiovascular outcomes,and mortality in type 2 diabetes.N Engl J Med,2015,373(22):2117-21283McMurray JJV,Solomon SD,Inzucchi SE,et al.Dapagliflozin in patients with heart failure and reducedejection fraction.N Engl J Med,2019,381(21):1995-20084Packer M,Anker SD,Butler J,et 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