CircRNA在抑郁症中的作用_丁宇红.pdf

CircRNA在抑郁症中的作用丁宇红1，高树贵1,2*(1宁波大学医学部，宁波 315211；2宁波市康宁医院情感障碍科，宁波 315201)摘要：抑郁症是一种常见并可能导致严重社会功能损害的精神障碍，其确切的病理生理学机制尚不清楚，诊治缺乏客观的生物学指标。环状RNA(circular RNA，circRNA)是一类非编码RNA，呈闭合环状结构，因对核酸酶不敏感，将其作为疾病的生物标志物可能更具优势。近年来，越来越多的研究探索其在抑郁症中可能发挥的重要作用。本文将综述目前circRNA与抑郁症发生发展及诊断、治疗等相关研究的结果，为后续抑郁症的研究提供一定的参考方向。关键词：circRNA；抑郁症；生物标志物；认知功能；物理治疗Research progress of circRNA in depressionDING Yuhong1,GAO Shugui1,2*(1Health Science Center,Ningbo University,Ningbo 315211,China;2Department of Affective Disorders,Ningbo Kangning Hospital,Ningbo 315201,China)Abstract:Depression is a common mental disorder which leads to severe social dysfunction.Its exactpathophysiological mechanism is not fully explored,and there are no objective biomarkers for the diagnosisand treatment.Circular RNA is a kind of non-coding RNAs with closed circular structure.Because it isinsensitive to RNase,it showed the advantages in being a biomarker for diseases.In recent years,an increasingnumber of studies have shown that circRNA plays a vital role in depression.This paper reviews the studies ofcircRNA in the development,diagnosis and treatment of depression,which might provide a valuable referencefor future research.Key Words:circular RNA;depression;biomarkers;cognition;physical therapy抑郁症又称抑郁障碍(majordepressivedisorder，MDD)，是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落、兴趣减退、精力下降、睡眠障碍及食欲下降等，严重者甚至会出现自杀观念及行为。2021年发表在The Lancet杂志上的研究显示，中国成人抑郁障碍终生患病率达6.8%1。据世界卫生组织估算，目前全球范围内超过3.5亿人存在抑郁症状，预计到2030年，MDD将成为全球疾病负担的主要原因2，给患者、家庭及社会带来巨大的精神负担和经济压力。MDD的发病机制目前尚无定论，个体的遗传特质和环境的相互作用、神经递质的紊乱、神经发生与可塑性、神经免疫状态等均不同程度地影响了该病的发生。由于确切机制不够明确，迄今为止，MDD的诊断和治疗主要依靠临床医师的主观判断。患者对其症状的隐瞒、不能配合问诊及与其他疾病共病等情况，都会增加MDD误诊或漏诊的可能。为了能够更客观地诊断、提供更精准生命的化学,2023,43(5):657-doi:10.13488/j.smhx.20230196收稿日期：2023-03-09基金项目：浙江省自然科学基金项目(Y20H090026)；浙江省医药卫生科技项目(2019KY628)第一作者：E-mail:*通信作者：E-mail:和有针对性的治疗方法，亟需更加客观准确的神经生物学标志物来预测疾病的发生发展、症状和治疗效果。研究表明，表观遗传学与MDD的发生发展密切相关3，生物信息学、生化分析和深度测序技术的进步，使研究者们对非编码RNA分子有了空前的认识。环状RNA(circular RNA，circRNA)是一类单链非编码RNA，其没有5端帽结构和3端多聚腺苷酸尾，且不受RNA外切酶的影响，较线性RNA更稳定。它们大多数存在于真核细胞的细胞质中，序列高度保守，表达具有一定的组织、疾病特异性，所以有巨大潜力成为新的疾病生物标志物4。1 CircRNA的产生与功能CircRNA是一种重要的非编码RNA，来源于前体RNA(pre-mRNA)，由下游的5端剪接位点与上游3端剪接位点共价连接反向剪切形成5。最早于1976年在植物类病毒中被发现 6。过去，circRNA一直被认为是基因转录过程中剪切错误的结果，直到2013年研究者发现它们可作为miRNA(microRNA)的“海绵(sponge)”7。其后，越来越多的研究发现circRNA具有重要的生物学功能，包括以下4个方面(图1)。(1)一个circRNA上具有很多个miRNA结合位点，作为miRNA海绵与其竞争靶向结合位点，干扰miRNA的表达。2011年，研究者首次提出，circRNA的竞争性内源性RNA(competitive endogenous RNA，ceRNA)假说，陆续有研究证明circRNA可以作为miRNA的分子海绵8。例如，CDR1as是哺乳动物中高度保守且丰富的circRNA，其具有70多个miR-7的结合位点，CDR1as表达减少导致含有miR-7结合位点的miRNA表达也减少，验证了circRNA对miRNA的影响9。(2)结合mRNA直接调控转录后基因表达。在细胞核中富集的circRNA可以与RNA聚合酶相互作用，并以顺式作用方式调节宿主的转录活性10。(3)结合蛋白质影响RNA的编辑和剪切过程。研究显示，circMBL的生物合成显著影响MBL(muscle blind)的蛋白质表达水平，其通过竞争线性剪接来发挥基因调控的功能，可以调节基因表达中的RNA结合蛋白，进而改变mRNA的稳定性11。(4)少量circRNA可以翻译成有活性的小分子多肽，通过N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A)修饰参与蛋白质翻译，甚至通过单一的m6A残基就足以驱动蛋白质翻译12。CircRNA分子头尾相连，使极性丧失，形成封闭的环状结构。这一特性赋予了circRNA比其他线性RNA更强的稳定性，可以抵抗核糖核酸酶R(RNaseR)的降解，且circRNA半衰期更长，因此更适合作为疾病的生物标志物13。目前，有研究显示，circRNA与阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和精神分裂症等神经精神疾病存在关联14,15。阿尔茨海默病患者外周血hsa_circ_0003391表达水平更低，且与功能磁共振检测的海马体积呈正相关14。综上，circRNA在MDD中可能发挥着举足轻重的生物学作用，未来可能作为MDD诊断和治疗的生物标志物。2 CircRNA在抑郁行为中的作用动物研究表明，circRNA参与了抑郁行为的发生，在抑郁症的病理生理中起重要作用。Zhang等 1 6 和Huang等 1 7 发现，慢性不可预测应激(chronic unpredictable stress，CUS)小鼠的海马和血浆中circHIPK2表达增多，而circSTAG1的表达减少，两者通过影响星形胶质细胞功能参与抑郁样行为的发生。将circHIPK2 siRNA慢病毒注射到小图1CircRNA的功能 658 生命的化学 2023年43卷5期综述鼠海马中，可以使circHIPK2的表达减少，小鼠的抑郁样行为得以缓解；将NLRP3基因敲除小鼠的肠道菌群移植到CUS小鼠中，发现其肠道菌群可通过影响circHIPK2调节小鼠的星形胶质细胞功能，改善抑郁样行为16(图2A)。而circSTAG1通过捕获ALKBH5并减少其转位至细胞核，上调靶基因脂肪酸酰胺水解酶(atty acid amide hydrolase，FAAH)mRNA的m6A甲基化，使星形胶质细胞中FAAH减少，改善CUS小鼠抑郁样行为17(图2B)。该团队还发现，在CUS小鼠和脂多糖抑郁模型小鼠的血浆和海马中，circDYM的表达显著降低，circDYM可以作为microRNA-9的“海绵”，通过增加下游连接酶HECTD1表达和热休克蛋白90(heat shock protein90，HSP90)泛素化，抑制小胶质细胞的活化并最终改善抑郁样行为18(图2C)。Yu等19通过构建细胞外囊泡(RVG-circDYM-EVs)，向小鼠海马系统给药circDYM慢病毒，使其不受血脑屏障的影响，能有效地将circDYM输送到大脑，发现circDYM通过抑制小胶质细胞活化、星形细胞功能障碍、血脑屏障渗漏和外周免疫细胞浸润，达到改善抑郁样行为的目的(图2D)。后续，Li等20也得出了一致结论：circDYM在慢性轻度不可预见性应激(chronicunpredictable mild stress，CUMS)小鼠海马组织中的表达降低，并通过海绵吸附miR-497a-5p而上调糖皮质激素受体NR3C1，抑制海马神经元的凋亡和炎症反应，从而改善CUMS小鼠的抑郁样行为、抑制海马神经元损伤。Fan等21对大鼠海马齿状回区(dentategyms，DG)进行全转录组测序，结果显示，CUMS大鼠海马DG区circANKS1B、circARHGAP21、circPJA2和circSYNC表达显著下调。随后，构建circANKS1B腺病毒注射到大鼠DG区，发现过表达circANKS1B可能通过miR-146a-A：circHIPK2 siRNA慢病毒、将NLRP3基因敲除小鼠的肠道菌群移植，circHIPK2表达减少，调节小鼠的星形胶质细胞功能障碍；B：cir-cSTAG1捕获ALKBH5并减少其转位至细胞核，FAAH mRNA m6A甲基化上调，改善星形胶质细胞功能障碍；C：circDYM作为miR-9海绵，增加下游连接酶HECTD1表达和HSP90泛素化，抑制小胶质细胞的活化；D：RVG-circDYM-EVs不受血脑屏障的影响，抑制小胶质细胞活化、星形细胞功能障碍、血脑屏障渗漏和外周免疫细胞浸润；E：circSYNDIG1作为miR-344-5p海绵，与其结合抑制其活性，使树突棘密度增加图2CircRNA在抑郁行为中的作用机制丁宇红,等.CircRNA在抑郁症中的作用 659 5p/KLF4通路调控大鼠海马DG区神经系统，最终改善抑郁样行为。Wang等22通过circRNAs微阵列分析发现，与对照组相比，CUMS小鼠海马中筛选出3215个差异表达的circRNAs(1 845个上调、1 370个下调)，随后进行qRT-PCR验证，发现circSYNDIG1在CUMS小鼠、脂多糖应激小鼠、皮质酮应激小鼠模型中均下调，并且其表达水平与应激小鼠的抑郁和焦虑样行为呈负相关。为了验证了circSYNDIG1在应激诱导的抑郁样行为中的作用，该 团 队 在 进 行 C U M S 应 激 诱 导 前，将circSYNDIG1-GFP腺病毒注射到小鼠海马中，发现CUMS小鼠海马中的circSYNDIG1表达恢复，可以逆转CUMS诱导的小鼠抑郁样行为。分析其中机制，发现circSYNDIG1可以作为miR-344-5p海绵，与其结合抑制其活性，改善突触可塑性，从而改善CUMS小鼠抑郁和焦虑样行为及记忆障碍(图2E)。这些动物研究提示，circDYM、circHIPK2、circSTAG1、circANKS1B、circSYNDIG1可能参与了抑郁样行为的病理生理过程，可能是抑郁症治疗的新靶点，尤其是circDYM，可能有较大的潜力成为抑郁样行为的生物标志物。3 CircRNA在抑郁症状中的作用近年来，随着基因芯片、高通量测序技术的发展，研究者对MDD患者的circRNA进行分析，发现不同的circRNA与抑郁症状具有较密切的关联性，甚至具有一定的预测作用。孔令明等23发现，circRNA的表达水平与患者的抑郁症状密切相关，circRNA_104121、c i r c R N A _ 1 0 2 8 0 2 与 迟 滞 呈 正 相 关，circRNA_104600、circRNA_103636与睡眠障碍呈正相关，circRNA_103964与焦虑/躯体化呈明显负相关，circRNA_100018、circRNA_104600的表达水平与认知障碍呈明显负相关，circRNA_103636与 焦 虑/躯 体 化、认 知 障 碍 呈 明 显 负 相 关，circRNA_100679与体重、绝望感呈正相关，并用ROC曲线进行分析，结果显示circRNA-100679表达水平对抑郁症严重程度有较好的预测价值。研究表明，circRNA在认知功能中起重要作用24，孔令明等25研究分析了MDD患者认知功能与circRNA之间的关系，结果发现，circRNA_002143表达水平与汉密尔顿抑郁量表中的注意因子评分呈负相关；circRNA_103636、circRNA_100679、circRNA_104953的表达水平与注意、延迟记忆呈正相关，构建ROC曲线结果显示：circRNA_103636、circRNA_100679、circRNA_104953表达水平对MDD患者认知障碍具有中等水平的预测效应。Shi等26用高通量测序技术筛选了7例MDD患者和7例健康对照中差异表达的circRNA，并在53例MDD患者和52例健康对照中进行验证发现，与健康对照相比，MDD患者全血circFKBP8表达明显减少，circMBNL1表达明显增加；低频振幅(theamplitudeof low-frequency fluctuations，ALFF)是衡量局部大脑活动的一种功能磁共振成像指标，可以用来评估与情绪处理相关脑区的异常活动，该研究发现，MDD患者右侧眶部额中回ALFF与circFKBP8和circMBNL1表达呈正相关，且circMBNL1的表达与24项汉密尔顿抑郁量表评分呈负相关，提示circFKBP8和circMBNL1可能用于抑郁症严重程度的评估。4 CircRNA在抑郁诊断中的价值目前，抑郁症的诊断仍缺乏客观的生物性指标，主要根据医生的主观判断，很有可能导致误诊及漏诊，亟需更加明确的生物标志物来辅助抑郁症的诊断。Cui等27对5例MDD患者和5例健康对照的circRNA进行分析，选取了10个差异表达的circRNAs，随后在100例MDD患者和103例对照中进行实时荧光定量PCR(real time quantitative PCR)验 证，筛 选 出 4 个 差 异 表 达 的 c i r c R N A s(hsa_circRNA_002143上调，hsa_circRNA_103636、hsa_circRNA_100679、hsa_circRNA_104953下调)，并用受试者工作特征曲线(receiver operatingc h a r a c t e r i s t i cc u r v e，R O C)分 析 发 现hsa_circRNA_103636具有诊断价值。Zhang等28对4名MDD患者和4名健康对照的血液样本进行全转录组测序，得到445个差异表达的circRNAs(378个表达下调，67个表达上调)，随后进行PCR验证，发现hsa_circ_0002473、hsa_circ_0079651、hsa_circ_0137187、hsa_circ_0006010、hsa_circ_0113010可以将MDD患者与健康对照区分 660 生命的化学 2023年43卷5期综述开来，也证明了circRNA可能具有MDD诊断价值。女性抑郁障碍患病率高于男性。最近进行的一项全国成人精神障碍流行病学调查的数据显示，我国女性罹患抑郁障碍的加权终生患病率为8.0%，男性为5.7%，女性是男性1.44倍1。因此，分性别研究抑郁症和circRNA之间的关系格外重要。Bu等29建立了三对女性MDD患者和健康对照外周血单核细胞中circRNA的表达谱，选取前10个差异表达的circRNAs，采用实时荧光定量PCR对20例MDD患者和20例健康对照进行初步验证，发现has-circ-0126218可能通过调节其下游靶基因在女性MDD发病中发挥作用。张温馨等30也对女性抑郁症患者血液进行了高通量测序，发现hsa_circ_0005959、hsa_circ_0033064、hsa_circ_0006862、hsa_circ_0027732可能可以作为女性MDD患者的诊断生物标志物。Zhou等31通过基因芯片分析抑郁症患者血液样本，筛选出340个差异表达的circRNAs(285个上调，55个下调)，has_circ_0014220、has_circ_0014221均来自S100A9基因，S100A9在癌症进展和肿瘤扩散中充当炎症的有力放大器，发现S100A9的相对表达量与抑郁样本的汉密尔顿抑郁量表评分呈正相关，提示S100A9对于抑郁症与癌症共病具有一定的预测作用。每4例2型糖尿病(diabetes mellitustype 2，T2DM)患者中就有1例伴有明显的抑郁症状32。Jiang等33通过基因芯片技术，发现与不伴有抑郁的T2DM患者相比，伴有抑郁的T2DM患者中，有247个差异表达的circRNAs(183个上调，64个下调)，hsa-circRNA-015115和hsa-circRNA-003251可能通过“海绵”作用，竞争性结合miRNA-761，参与抑郁症相关的ceRNA网络。An等34也得出相似结论，与不伴抑郁症的T2DM组相比，伴抑郁症组T2DM患者有75个circRNAs下调和32个circRNAs上调，且circRNA-TFRC和circRNA-TNIK表达显著上调；circRNA-TFRC与胰岛素抵抗相关，提示MDD患者可能有更严重的胰岛素抵抗症状，表明circRNA-TFRC和circRNA-TNIK对于糖尿病与抑郁症共病具有一定的预测作用。本文总结了circRNA在抑郁行为、诊断中的作用(表1)。表1CircRNA在抑郁行为、诊断中的作用CircRNAs研究对象检测方法CircRNA表达主要发现参考文献CircHIPK2CUS小鼠16S高通量测序NLRP3基因敲除小鼠的肠道菌群通过抑制cir-cHIPK2表达，改善星形胶质细胞功能而改善抑郁样行为16CircSTAG1CUS小鼠qRT-PCRCircSTAG1捕获ALKBH5并减少其转位至细胞核，上调FAAHmRNAm6A甲基化，改善CUS小鼠抑郁样行为17CircDYMCUS小鼠、LPS小鼠、抑郁症患者qRT-PCR作为miRNA-9海绵，增加HECTD1表达和HSP90泛素化，抑制小胶质细胞的活化18CircANKS1BCUMS大鼠高通量测序通过miR-146a-5p/KLF4通路调控大鼠海马DG区神经系统21CircSYNDIG1CUMS大鼠、LPS小鼠、CORT小鼠qRT-PCR作为miR-344-5p海绵，抑制其活性，改善抑郁样行为22CircFKBP853例抑郁症患者/52例健康对照高通量测序MDD患者右侧眶部额中回ALFF与circFKBP8表达呈正相关26CircMBNL153例抑郁症患者/52例健康对照高通量测序MDD患者右侧眶部额中回ALFF与circMBNL1表达呈正相关26Hsa_circRNA_103636100例抑郁症患者和103例健康对照基因芯片/qRT-PCR ROC曲线提示，hsa_circRNA_103636对抑郁症具有诊断价值(AUC：0.632；95%CI：0.5300.688)27CircRNA-TFRCT2DM/抑郁症患者基因芯片/qRT-PCR CircRNA-TFRC与胰岛素抵抗相关，提示MDD患者可能有更严重的胰岛素抵抗症状34CircRNA-TNIKT2DM/抑郁症患者基因芯片/qRT-PCR CircRNA-TNIK对于糖尿病与抑郁症共病具有一定的预测作用34：表达上调；：表达下调丁宇红,等.CircRNA在抑郁症中的作用 661 5 CircRNAs作为抑郁症治疗生物标志物一个具有临床意义的生物标志物必须满足临床效度标准和临床效用标准。目前，临床上对于抗抑郁治疗的疗效评价仍无法客观判断，需要更加明确的生物标志物来辅助抑郁症的治疗。5.1 药物治疗Cui等27在筛选出MDD与健康对照差异表达的4个circRNAs后，对经过抗抑郁药物治疗8周的MDD患者进行再次检测，发现hsa_circRNA_103636在治疗前后有显著性差异，其在治疗后进一步下降，ROC曲线分析显示，该基因的曲线下面积为0.632(95%CI:0.5330.688)，敏感性为0.73，特异性为0.65，提示hsa_circRNA_103636对MDD的临床治疗有指导价值。目前，仍有近三分之一的MDD患者对现有抗抑郁药物不敏感，对新型抗抑郁药的研究刻不容缓。研究显示，麻醉剂氯胺酮在亚麻醉剂量时对抑郁症患者和抑郁症动物模型具有快速抗抑郁作用35。Mao等36对氯胺酮治疗后大鼠海马内的circRNA进行芯片分析，得到两个差异表达的circRNAs，rno_circRNA_014900的表达显著增加，而rno_circRNA_005442的表达显著降低，氯胺酮可能通过circRNA治疗应激相关抑郁障碍。以上研究提示，circRNA可能能够预测药物治疗效果。5.2 物理治疗重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialmagnetic stimulation，rTMS)是治疗MDD的一种非侵入性干预手段。CircDYM参与抑郁症的病理过程。另一项研究发现，circDYM也可以指导MDD治疗，研究者将60名MDD患者随机分为rTMS组和虚假rTMS组，发现rTMS刺激使circDYM表达增加，减轻MDD伴随的神经炎症反应，circDYM可能通过神经炎症反应参与rTMS抗抑郁效应，且circDYM可以预测rTMS的治疗效果37。Shi等26也对MDD患者接受rTMS治疗后的circRNA进行对比，发现MDD患者接受rTMS治疗4周后circFKBP8的表达显著增加，且其表达水平可以预测抑郁症状的严重程度，表明circFKBP8可能能够预测物理治疗的疗效。5.3 中国传统医学治疗传统中草药中的天然化学成分已被证明是新型抗抑郁药的宝贵来源。Zhang38等发现，从中药三七中提取的总皂苷在抑郁动物模型中有一定的抗抑郁作用，CUMS小鼠中mmu_circ_0001223的表达显著降低，而在三七叶总皂苷治疗后mmu_circ_0001223表达显著升高，使与抑郁症相关的环磷腺苷效应元件结合蛋白和脑源性神经营养因子水平升高，从而减轻CUMS小鼠的抑郁样症状。京尼平苷(geniposide，GP)是从栀子中提取的一种具有生物活性的环烯醚萜苷类，具有药用和营养价值，具有抗抑郁作用39。研究发现，向CUMS小鼠给药GP可缓解其抑郁样行为，GP可增强circ_0008405和OIP5OS1的表达，他们分别是miR-25-3P的上游circRNA和lncRNA，可竞争性地与miR-25-3P结合，从而增加GATA结合蛋白2的表达，而对CUMS小鼠起到神经保护、抗抑郁作用40。针灸治疗是一种潜在的抗抑郁疗法。研究者运用早期不良生活事件成功构建抑郁模型小鼠，并发现circRNA可能在电针刺激百会穴和印堂穴的抗抑郁过程中发挥重要作用，在电针治疗后两个circRNAs较对照组表达减少，而一个circRNA较对照组表达增加41。八段锦是一种中国传统运动疗法。研究发现，八段锦通过调节circRNA的表达发挥抗抑郁作用。An等42对MDD患者进行为期12周的八段锦干预，并纵向比较同一组患者干预前后的RNA，筛选出266个差异表达的circRNAs(170个下调，96个上调)，提示circRNA可能可以预测八段锦的抗抑郁疗效，未来可以通过对其的研究探索八段锦的抗抑郁机制。6 讨论与展望基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学技术的进步，发现和验证了更多的生物标志物，推动了精准医学的发展。关于circRNA作为抑郁症生物标志物的话题，诸多学者围绕circRNA指导抑郁症的诊断、治疗等方面展开了有益探索。但是，依然存在如下几个问题。(1)MDD与双相情感障碍抑郁难以区分，关于circRNA在双相与MDD的鉴别方面的研究仍稀缺，未来可以有更多针对circRNA在精神障碍鉴别诊断方面的研究。(2)为了 662 生命的化学 2023年43卷5期综述研究circRNA的临床效应，需要更大的样本量在更大范围内验证circRNA的灵敏性及特异性。(3)研究数据显示，有30%50%的抑郁症患者对抗抑郁药物治疗无效，而改良无抽搐电休克治疗(modifiedelectroconvulsive treatment，MECT)抗抑郁治疗的有效率为80%90%43。研究发现，circDYM降低了CUS小鼠的海马炎症反应，抑制CUS小鼠海马小胶质细胞的活化，使部分炎症因子表达减少，而MDD患者在接受MECT治疗后部分炎症因子水平较治疗前明显升高19,43，因此本文推测circRNA在MECT治疗抑郁症的过程中可能具有重要作用，目前与此相关的研究甚少，对这一机制的研究将有利于指导MECT治疗MDD。(4)已有研究报道，电休克处理后大鼠海马组织中的miRNA发生显著变化，miR-132和miR-212上调、miR-204和miR-483下调44，circRNA的miRNA海绵作用已被广泛认证，可靶向调控miRNA。近年来，ceRNA网络(circRNA-miRNA-mRNA调控网络)逐渐引起研究者的关注，未来的研究可以对circRNA调控的ceRNA网络进行功能分析，以便于探讨ceRNA在MECT治疗MDD过程中的作用，探索MECT治疗抑郁症的分子机制。(5)铁死亡是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。研究表明，铁死亡可能参与了MDD的病理过程，抑制铁死亡可以改善CUMS小鼠的抑郁样行为，GPX4介导的铁死亡过程可能在依达拉奉抗抑郁过程中起关键作用45,46。有研究显示，circKIF4A在甲状腺乳头状癌中高表达，它通过海绵吸附miR-1231靶向调节GPX4进而抑制甲状腺乳头状癌细胞的铁死亡，促进肿瘤细胞增殖和迁移47。因此，circRNA可能通过调控海马铁死亡而参与抑郁症的病理过程，改善抑郁样行为，对这一机制的研究将为未来抑郁症的治疗提供新方向。综前所述，虽然目前MDD的病理生理过程仍无确切定论，但circRNA在抑郁症中的作用不容小觑，circRNA可能良好反映抑郁行为、症状的变化，在疾病诊断和治疗上具有生物标志物的价值，在抑郁症的机制研究中起重要作用，进一步的研究将利于疾病个体化治疗、开发新的抗抑郁治疗药物以及客观评估抗抑郁治疗的效果。参 考 文 献1Lu J,Xu X,Huang Y,et al.Prevalence of depressivedisorders and treatment in China:a cross-sectionalepidemiological study.Lancet Psychiatry,2021,8(11):981-9902Mariani N,Everson J,Pariante CM,et al.Modulation ofmicroglial activation by antidepressants.J Psychopharmacol,2022,36(2):131-1503Park C,Rosenblat JD,Brietzke E,et al.Stress,epigeneticsand depression:a systematic review.Neurosci BiobehavalRev,2019,102:139-1524Rybak-Wolf A,Stottmeister C,Glaar P,et al.CircularRNAs in the mammalian brain are highly abundant,conserved,and dynamically expressed.Mol Cell,2015,58(5):870-8855Li X,Yang L,Chen LL.The biogenesis,functions,andchallengesofcircularRNAs.Mol Cell,2018,71(3):428-4426Sanger HL,Klotz G,Riesner D,et al.Viroids are single-stranded covalently closed circular RNA moleculesexisting as highly base-paired rod-like structures.ProcNatl Acad Sci USA,1976,73(11):3852-38567Jeck WR,Sorrentino JA,Wang K,et al.Circular RNAsare abundant,conserved,and associated with ALUrepeats.RNA,2013,19(2):141-1578He 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