基于失效模式与效应分析的医疗器械临床试验结题阶段风险管理.pdf

53医疗装备 2024 年 3 月第 37 卷第 6 期 Medical Equipment,March.2024,Vol.37,No.6基于失效模式与效应分析的医疗器械临床试验结题阶段风险管理张晓燕1，韩安珂2，朱丹丹1，李艳娜1，李岳飞11内蒙古自治区人民医院（内蒙古呼和浩特010020）；2内蒙古医科大学计算机信息学院（内蒙古呼和浩特010010）摘要目的探讨医疗器械临床试验结题阶段的风险因素，并针对高风险因素提出管理策略。方法以某三甲医院已完成结题的 5 个临床试验项目资料作为研究对象，采用失效模式与效应分析（FMEA）方法统计结题项目的物资核对、文件整理、分中心小结及财务状况相关资料，识别失效模式并对高风险因素进行分析，提出针对性管理策略。结果采用 FMEA 方法共识别出医疗器械临床试验结题阶段的 10 种失效模式，将风险优先系数（RPN）24 的3 种失效模式 试验过程文件内容不完整、原始记录表中随访信息不完整、原始记录中未见严重不良事件（SAE）记录 作为高风险因素进行分析，提出加强原始记录与试验过程文件管理、建立并完善研究团队管理体系建设、规范 SAE 判定标准及处置流程等相关风险应对措施。结论FMEA 作为一种主动风险管理工具，应用于医疗器械临床试验结题阶段风险管理中，能较好地确保临床试验结题质量，提升机构管理水平。关键词失效模式与效应分析；医疗器械；临床试验；结题；风险因素；策略中图分类号R197.3 文献标识码C 文章编号1002-2376（2024）06-0053-05DOI10.3969/j.issn.1002-2376.2024.06.013基金项目：内蒙古自治区科技计划项目（2021GG0135）；内蒙古自治区卫生健康委员会公立医院科研联合基金科技项目（2023GLLH0098）收稿日期：2023-08-25科学管理The Risk Management During the Final Stage of Clinical Trials of Medical Devices Based on Failure Mode and Effect AnalysisZhang Xiaoyan1,Han Anke2,Zhu Dandan1,Li Yanna1,Li Yuefei 1.1 Inner Mongolia Autonomous Region Peoples Hospital,Hohhot Inner Mongolia 010020,China;2 School of Computer Information,Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia 010010,China【Abstract】ObjectiveTo explore the risk factors during the final stage of clinical trials of medical devices and propose management strategies for high-risk factors.MethodsWith the completion of 5 clinical trial project data from a certain tertiary hospital as the research object,the Failure Mode and Effects Analysis(FMEA)method was used to statistically analyze the material verification,document organization,sub-center summary,and financial status related information of the project,identify failure modes,and conduct specific analysis of high-risk factors.Finally,targeted management strategies were proposed.ResultsA total of 10 failure modes were identified during the final stage of clinical trials of medical devices,by using FMEA.With the analysis of three failure modes with a Risk Priority Number(RPN)24 incomplete experimental process file content,incomplete follow-up information in the original record table,and no serious adverse event(SAE)record in the original record as high-risk factors,strengthening the management of original records and experimental process documents,establishing and improving the research team management system,standardizing SAE judgment standards and disposal processes,and other related risk response measures have been proposed.ConclusionAs an active risk management tool,applying FMEA to risk management during the final stage of medical device clinical trials can effectively ensure the quality of clinical trial completion and improve institutional management level.【Key words】Failure mode and effect analysis;Medical devices;Clinical trials;Conclusion;Risk factors;Strategy 54医疗装备 2024 年 3 月第 37 卷第 6 期 Medical Equipment,March.2024,Vol.37,No.6临床试验是确保医疗器械安全性和有效性的必要步骤。但由于机体生理复杂性、器械多样性等因素的影响，医疗器械临床试验过程可能存在研究者执行风险、试验操作风险等多种质量风险，损害临床试验结果的有效性，甚至威胁受试者的安全与权利1。临床试验结题阶段旨在整理并归档试验基本文件，用以评价申办者、临床试验机构和主要研究者（principal investigator，PI）对医疗器械临床试验质量管理规范2（简称“器械 GCP”）和药品监督管理部门有关要求的执行情况。这些基本文件是确认医疗器械临床试验实施的真实性及数据完整性的重要依据。失效模式与效应分析（failure mode and effect analysis，FMEA）是一种系统的、主动的风险管理和质量规划工具，通过评估试验过程中可能存在的失效模式、可能的失效影响及可采取的应对措施，以减少失效、提高过程安全性3。尽管FMEA 已被用于提高医院系统中各种临床程序和流程的质量，但在临床试验中的应用较少4-6。本研究在医疗器械临床试验的结题阶段进行 FMEA 风险管理，目的是确保临床试验的所有重要步骤均得到充分的考虑和控制，尽可能降低试验的潜在风险，并保证试验过程符合法律法规、试验方案的要求，进而保证试验数据和结果的真实性、科学性，保护受试者的安全与权益，最终提升试验质量。1 研究对象以某三甲医院已完成结题的 5 个临床试验项目资料作为研究对象，采用 FMEA 方法分析结题阶段的物资核对、文件整理、分中心小结及财务状况等资料存在的风险因素，风险指标包括严重度（severity，S）、发 生 率（occurrence rate，O）、可控度（controllability，C）。2 FMEA 管理方法2.1 成立 FMEA 管理小组成立由具有医疗器械临床试验经验的研究者（43 人）、临床试验机构管理人员（5 人）及质控员（3 人）组成的 FMEA 管理小组，其中，临床试验机构主任作为组长，办公室主任作为副组长，其余人员均为组员。由组长为组员讲解 FMEA 方法内容并进行考核，要求所有组员熟练掌握该方法，由副组长为组员讲解医疗器械临床试验管理制度及结题要点。2.2 制定风险等级评估表将S、O、C分为5个等级进行赋值，分值15分，不同风险等级的评分标准见表 13。2.3 识别失效模式根据风险优先系数（risk priority number，RPN）的大小，有重点、有层次地讨论和规划风险防控措施，通过防控措施将风险控制在合理范围内，或使整个团队对于整体风险有足够认识，能够及时对风险点进行追踪和回访。RPN 为 S、O、C 等级评分的乘积。最终获得的临床试验结题阶段潜在的失效模式见表4。FMEA 管理小组完成风险模式识别后，经讨论，决定将 RPN 24 的失效模式作为高风险因素进行分析。表 1严重度（S）等级评分标准影响程度评价标准分值很高对本中心项目结题存在巨大影响，甚至非常有可能无法正常关闭中心5高对本中心项目结题存在较大影响，需要重新安排关闭中心进度4中等对本中心项目结题具有一定影响，需要额外的处理消除影响3低对本中心项目结题具有一定干扰，适当调整就能消除影响2很低对本中心项目结题影响很小，可以忽略1表 2发生率（O）等级评分标准发生概率等级评价标准分值很高（90%）几乎一定会发生5高（70%90%）经常发生4中等（40%69%）可能发生3低（10%39%）偶尔发生2很低（10%）很少发生1表 3可控度（C）等级评分标准可控度等级评价标准分值很高防控措施可以消除后果或完全杜绝5高防控措施对严重度和发生概率可同时降低4中等防控措施对严重度和发生概率可以降低其中之一3低防控措施对严重度和发生概率降低程度有限2很低几乎不能控制12.4 分析高风险因素2.4.1 试验过程文件内容不完整发现试验过程文件不完整，临床监查员（clinical research assistant，CRA）和（或）质控员应根据试验方案和试验过程中的具体情况，评估文件缺失对试验结果的影响程度，并立即告知申办方、研究者等对缺失的文件进行补充。如无法补充完整，则要妥善记录缺失信息，并进行详细说明。为保证试验过程文件内容的完整性，临床试验机构应定期审查试验过程文件，及时发现和解决文件不完整问题，确保文件记录的完整性和准确性；同时，应加强对试验人员的培训和管理，使其更加重视文件管理工作，避免文件缺失问题的发生。2.4.2 原始记录表中随访信息不完整发现原始记录表中随访信息不完整，应由 PI授权的研究者及时补充并完善，补充信息应准确完整、真实。必要时（如发生方案违背等情况）应向临床试验机构及伦理委员会进行备案。55医疗装备 2024 年 3 月第 37 卷第 6 期 Medical Equipment,March.2024,Vol.37,No.6表 4临床试验结题阶段的潜在失效模式项目失效模式失效原因S（分）O（分）C（分）RPN物资核对试验器械实际回收数量与理论数量不一致试验过程中使用的器械记 录 有 误；器械回收时未再次清点数量2112试验器械交接记录表与实际不符CRA 供 应 的物资交接记录与实际不符；试 验 器械交接记录表未在研究者文件夹存档；CRA 监查时未认真核对研究者文件夹2214文件整理试验过程文件内容不完整CRA、研 究者未及时补充对试验过程的缺失资料34224原始记录表中随访信息不完整研究者未及时记录受试者随访信息35230原始记录与EDC 内 容 不一致研究者未认真核对录入的数据1326EDC 中 未 录入 AE研究者未及时录入 AE3126已知受试者发 生 SAE，但原始记录中 未 见 SAE记录仅 将 SAE 在机构文件中归 档，未 归于原始记录43224分中心小结小结报告部分内容不完整数据收集整理不完整51315财务状况开票不及时医院财务流程复杂1122受试者费用报销周期长付款方未按照协议节点付款2112注：RPN 为风险优先系数，CRA 为临床监查员，EDC 为电子数据采集系统，AE 为不良事件，SAE 为严重不良事件为保证原始记录表中随访信息的完整性，临床试验机构应建立完善的监查、质控及稽查机制，确保所有与临床试验相关的文件得到妥善管理和备份，防止文件遗失或不完整；同时，加强对研究者的培训，提高研究团队的器械 GCP 意识和对临床试验文件管理的重视程度。2.4.3 原始记录中未见 SAE 记录针对已知受试者发生严重不良事件（serious adverse event，SAE），但原始记录中未见 SAE 记录，仅存档文件中可见递交 SAE 相关内容的情况，可能影响临床试验项目 SAE 情况的统计分析。为避免以上情况出现，研究者在获知 SAE 发生后应及时填写“SAE 报告表”，同时完善原始记录中的相关内容。若试验项目仅有电子数据采集系统（electronic data capture systerm，EDC），仍需将上报临床试验机构及伦理委员会的 SAE 报告表存于原始资料中，以备药监部门核查。2.5 风险应对措施2.5.1 加强原始记录与试验过程文件管理源数据是临床试验过程中的临床发现、观察和其他活动的原始记录及经核准的副本中的所有信息，包括常规医疗文件、知情同意书、受试者过程文件、试验医疗器械全周期管理文件及各种评价量表，用于医疗器械临床试验的溯源和评价6-8。申办方、临床试验机构均需建立并完善临床试验质量保证计划，以解决研究团队及受试者可能遇到的风险，同时要确保数据传输过程的完整性、实时性及准确性。试验结束后，项目组需按照临床试验机构归档目录完成对项目所有资料的归档，建议项目组在试验进行过程中开展稽查，以避免后期出现文件缺失、错误，方案偏离、SAE 未上报等情况。2.5.2 建立并完善研究团队管理体系首先，应建立并完善研究团队成员的培训制度。医疗机构应根据器械 GCP 中的“负责医疗器械临床试验的 PI 应熟悉本规范和相关法律法规”“参与医疗器械临床试验的研究者应参加申办者组织的与该医疗器械临床试验相关的培训、熟悉试验医疗器械的原理、适用范围、操作方法等”2等要求，积极组织研究团队成员进行国家级器械 GCP 培训，申办方负责对研究团队进行与该医疗器械临床试验方案等相关内容及试验期间安全性信息的评估和报告的培训。其次，应建立科学的绩效考核和激励机制。国家三级公立医院绩效考核操作手册（2023 版）9明确将器械 GCP 试验纳入学科建设考核指标。医疗机构应制定相应的临床试验绩效指标及评估标准，以提高临床试验参与人员的积极性10。最后，医疗器械临床试验质量管理体系还需不断改进和完善，为临床试验质量提供有力支持。2.5.3 规范 SAE 判定标准及处置流程器械 GCP 对 SAE 的定义为，医疗器械临床试验过程中发生的导致死亡或健康状况严重恶化，包括致命的疾病或伤害、身体结构或身体功能的永久性缺陷、需要住院治疗或延长住院时间、需要采取医疗措施以避免对身体结构或身体功能造成永久性缺陷，导致胎儿窘迫、胎儿死亡或先天性异常、先天缺损等事件2。医疗器械临床试验中发生SAE时，56医疗装备 2024 年 3 月第 37 卷第 6 期 Medical Equipment,March.2024,Vol.37,No.6应立即对受试者采取适当治疗措施并按照器械 GCP流程进行处理及上报，其中与临床试验相关 SAE 需由申办方上报相关部门，具体流程见图 1。医疗机构作为研究机构，既要救死扶伤、提供医疗服务，又要在临床试验各个阶段保护受试者的权益11。注：SAE 为严重不良事件图 1医疗器械临床试验 SAE 处理及上报流程3 结果FMEA 是一种自上而下查找和应对潜在风险的分析工具，通过分析各环节的失效模式、明确失效原因、制定风险应对措施，从而达到提高管理质量的目的12。本研究对 RPN 24 的高风险模式提出风险应对措施，以期降低医疗器械临床试验结题阶段的风险。该三甲医院根据本研究确定的高风险因素明确了医疗器械临床试验项目结题流程，以期将结题阶段风险降至最低。具体流程如下。（1）研究病历和病例报告表审核环节：PI 审核研究病历和病例报告表并签字确认；CRA 核对研究病历和病例报告表，并递交最终监查报告。（2）物资交接环节：核查试验医疗器械的运输和接收、发放、使用及回收清单，确认数量的一致性。（3）费用清算：核对所有受试者的检查费用及补助；核对申办方已支付费用、付款凭证；审核并确认补充协议内容并完成签章。（4）项目自查：研究科室自查项目质控、监查、稽查问题解决情况及项目年度跟踪审查情况等。（5）结题质控：完成结题质控及相关问题整改，数据库锁库。（6）文件整理：按照文件夹和文件盒标签及目录格式，完成资料整理。（7）资料归档：纸质病例报告表和（或）EDC 刻盘资料归档，核心实验室影像资料归档。（8）尾款确认：清算并分配费用。（9）分中心小结、总结报告：审核分中心小结表并签字盖章，总结报告在各分中心机构备案。除申办方、CRA的监查及机构质控外，该三甲医院还要求研究科室授权科室质控员，在项目结束后对知情同意书、试验实施、试验记录、试验管理、研究者文件等资料进行自查。4 讨论在医疗器械临床试验结题阶段的风险管理中，需注意 FMEA 仍存在一定的局限性。（1）缺乏综合性评估：FMEA 注重对系统内部各单元失效模式和影响的评估，但忽略了整个系统外部环境和潜在不确定性因素对试验结果的影响，鉴于临床试验的复杂性，某一环节的质量与其他环节质量密切相关，需进行综合评价。（2）模型构建不足：FMEA 的分析结果较大程度上取决于模型的构建，构建模型时仅考虑表面问题而忽略内在因素，将对分析结果产生不良影响。（3）数据获取及处理不当：FMEA分析需要依赖试验过程中收集到的数据，但数据的样本量小或其他不确定因素会对分析结果产生重大影响。因此，采用 FMEA 进行分析时还需充分结合试验实际情况，进行更全面、科学、可靠的风险管理。同时，还需选择合适的指标和方法，采取相应的预防和调整措施，及时评估风险影响并进行反馈管理，以达到更好的风险控制效果。参考文献1 Lee H,Lee H,Baik J,et al.Failure mode and effects analysis drastically reduced potential risks in clinical trial conductJ.Drug Des Devel Ther,2017(11):3035-3043.2 国家药品监督管理局，国家卫生健康委关于发布医疗器械临床试验质量管理规范 的公告（2022年第28号）EB/OL.（2022-03-31）.https:/ Taylor PA,Miles E,Hoffmann L,et al.Prioritizing clinical trial quality assurance for photons and protons:A failure modes and effects analysis(FMEA)comparisonJ.Radiother Oncol,2023(182):109494.4 陈珍珠，金伟，杨俊，等.FMEA 模式及物联网技术在急救医疗设备风险报警中的应用J.中国医疗设备，2023，38（2）：107-112.5 Liu QF,Zhai WB,Wang T,et al.Clinical Research on the Effect of FMEA Risk Model in Improving the Management of Medical Equipment during Intra-hospital Transport of Critical Patients in EICUJ.IJFM,2022,4(10):6-11.6 崔锐，李保君，李文俊，等.失效模式与效应分析在改善保修医疗设备维修服务流程中的应用 J.医疗卫生装备，2021，42（11）：76-79，104.7 房虹，卢来春，唐玉，等.基于电子源数据到 EDC 系统的数据直连模式在远程数字化临床研究的应用 J.中国临床药理学杂志，2022，38（24）：3036-3039.（下转第 60 页）60医疗装备 2024 年 3 月第 37 卷第 6 期 Medical Equipment,March.2024,Vol.37,No.6此外，本研究创新地采用基于 TF-IDF 的文本相似度匹配算法16，将各个产品名称逐对进行相似度计算，以筛选最匹配的内容。此方法不仅可在很大程度避免关键字排序混乱造成的错误匹配，而且可解决一字不合导致匹配失败的问题，极大地提高了品名匹配的准确性和高效性。基于文本相似度的医疗器械分类推荐系统将办公自动化和信息化手段应用于医疗器械分类管理中，可在一定程度上提高管理者的工作效率，降低因缺乏专业知识和经验而造成的分类混淆、分类失效问题。3 小结医疗器械具有产品品类众多、规格差异巨大、技术性能复杂等特点，从最普通的医用棉签、创可贴、医用口罩到高科技含量的 TOMO 刀、PET-MR、双源 CT 等，均属于医疗器械的范畴。做好医疗器械的精准高效分类是进一步实现医疗器械全生命周期管理的前提和保障，而现代信息技术的发展，正好为医疗器械智能化分类实践的开展提供了强有力的技术支撑。本研究在最新调整的 2017 版分类目录的基础上，基于 TF-IDF 的文本相似度匹配算法，构建了可实时交互的医疗器械分类推荐系统。该系统可根据用户输入的医疗器械品名，自动匹配相似度最高的举例产品名称，并根据数据库表的关联关系，返回与之对应的三级分类推荐编码、子目录（主序号、主名称）、一级产品类别（一级序号、一级名称）、二级产品类别（二级序号、二级名称）、产品描述、预期用途和管理类别等关键分类信息，从而为医疗器械分类编码工作提供便捷、精确和高效的指导，具有一定的实际应用价值。参考文献1 李文兵，王学军.医疗器械分类编码在医院固定资产管理中的应用 J.医疗卫生装备，2015，36（7）：130-133.2 曹青，李文，廖晓曼，等.国内外医疗器械分类管理现状和思路简介 J.医疗装备，2016，29（1）：56-58.3 国家药品监督管理局.关于印发 医疗器械分类目录的通知（国药监械 2002 302号）EB/OL.（2002-08-28）.https:/ 魏建华，程起元，李广义.医疗设备通用名称分类编码的探索建立 J.中国医疗设备，2019，34（1）：121-124，136.5 国家食品药品监督管理总局.总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）EB/OL.（2017-09-04）.https:/ 张春青，王越，郭世富，等.医疗器械分类目录质量提高措施探讨 J.中国医疗器械信息，2017，23（19）：51-53，56.7 华长江，许鸣，张亮.医疗设备的分类管理研究 J.医疗卫生装备，2014，35（10）：133-135.8 麻良，黄军斌，王菲，等.CFDA2017新医疗器械分类目录 浅析 J.中国医学装备，2017，14（10）：130-133.9 李静莉，郑佳，张春青，等.中国医疗器械分类目录全面修订的设计与思考 J.中国医疗器械杂志，2017，41（4）：283-285，305.10 母瑞红，余新华.新版医疗器械分类目录 使用时应注意的问题和建议 J.中国医疗器械信息，2019，25（19）：23-24，129.11 国家药品监督管理局.国家药监局关于调整医疗器械分类目录部分内容的公告（2020年第147号）EB/OL.（2020-12-18）.https:/ 国家药品监督管理局.国家药监局关于调整医疗器械分类目录 部分内容的公告（2022年第25号）EB/OL.（2022-03-22）.https:/ 国家药品监督管理局.国家药监局关于调整医疗器械分类目录部分内容的公告（2022年第30号）EB/OL.（2022-03-28）.https:/ 国家药品监督管理局.国家药监局关于调整医疗器械分类目录 部分内容的公告（2023年第101号）EB/OL.（2023-08-15）.https:/ 侯羿，李子木，房琦，等.新版 医疗器械分类目录 在医疗器械招标采购工作中的应用 J.医疗卫生装备，2021，42（4）：85-88.16 Yuan L,Gao SD,Pan P.CTSARF:A Chinese Text Similarity Analysis Model based on Residual FusionJ.Neurocomputing,2023,559(28):126801.8 许重远，元唯安，沈一峰，等.基于源文件查阅的远程监查 J.中国临床药理学杂志，2023，39（9）：1364-1368.9 国家卫生健康委办公厅.关于印发国家三级公立医院绩效考核操作手册（2023版）的通知（国卫办医政函2023 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