基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4_6抑制剂血液毒性真实世界研究.pdf

药品不良反应与不良事件基于 数据库的周期蛋白依赖性激酶/抑制剂血液毒性真实世界研究董俊丽宋海斌张韶辉郭珩(武汉市第一医院.药学部.肿瘤科武汉)摘 要 目的 基于美国美国食品药品管理局()的不良事件报告系统()分析 种周期蛋白依赖性激酶/(/)抑制剂上市后的不良事件()信号为临床用药安全提供参考 方法 提取 数据库 年第一季度至 年第一季度共 个季度 利用报告比值比法()和比例报告比值法()对/抑制剂 进行数据挖掘 结果/抑制剂相关性血液毒性报告共有 份各抑制剂血液毒性 占总 比例依次为哌柏西利(.)瑞博西利(.)阿贝西利(.)血液毒性常见中性粒细胞减少和贫血 哌柏西利(/.)和瑞博西利(/.)致中性粒细胞减少的报告占比较阿贝西利(/.)更高血液毒性主要发生在药物开始使用后 内(.)哌柏西利中位时间最长且用药 后仍有.的患者存在血液毒性不同/抑制剂血液毒性临床表现及发生强度存在差异 结论哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利均会导致明显的血液毒性其中阿贝西利致血液毒性报告最少但要警惕阿贝西利致贫血后导致死亡的风险 用药后的 个月内密切监测全血细胞计数关注中性粒细胞、血红蛋白等水平警惕/抑制剂相关血液 的发生关键词 周期蛋白依赖性激酶/抑制剂血液毒性药品不良反应真实世界研究中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()/(.)()/(/)().()()/./(.)(.)(.).(/.)(/.)(/.).(.)./././世界卫生组织国际癌症研究署发布的 年全球癌症负担数据显示乳腺癌新发病例高达 万例成为全球第一大癌症 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤的乳腺癌患者为激素受体()阳性内分泌治疗是大多数 阳性乳腺癌患者的优先治疗策略 自首个周期蛋白依赖性激酶/(/)抑制剂哌柏西利于 年获美国食品药品管理局()批准/抑制剂分子靶向药物的应用改变了 阳性和人表皮生长因子受体()阴性乳腺癌患者的治疗模式患者生存获得突破性改善医药导报 年 月第 卷第 期已批准上市的/抑制剂代表药物包括哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利 阿贝西利和哌柏西利分别于 年 月 日和 年 月 日获得中国国家药品监督管理局批准上市 目前/抑制剂上市后的不良反应报道大多来自病例和临床队列或病例对照研究缺乏对真实世界的大样本不良反应的系统性研究/抑制剂常见不良反应包括血液毒性和消化系统毒性而血液毒性往往是导致暂停用药、治疗中止甚至严重感染和死亡的重要原因不同/抑制剂致血液毒性不良反应的差异尚不清楚 笔者通过挖掘和分析 的不良事件报告系统()中关于/抑制剂导致血液毒性的不良反应数据以期为临床合理用药提供依据 资料与方法.数据来源根据首个/抑制剂获批上市时间收集整理了 年第一季度至 年第一季度 数据库中不良事件信息 数据库有 个子集:(患者信息)、(药品)、(适应证)、(结局)、(不良反应)、(用药时间)、(报告国家)多个子表之间通过 字段进行链接分析 本文使用的数据处理和分析软件包括.数据处理由于 数据库可以由医疗机构、制药商、个体患者等进行上报存在多个版本的重复病例以及非标准化数据 因此在分析数据前需对报告病例重复数据删除和药品名称标准化插补:对 表格 个关键字段(事件日期、年龄、性别、报告国家)进行插补 去重:对 表进行去重删除 相同的既往版本保留最新版本的报告 个关键字段(事件日期、年龄、性别、报告国家、药物名称列表、不良反应列表)相同时保留最新版本的报告 标准化:去重后 表分别与、及 表格进行关联 利用 词汇表.(包含 临床药品标准命名术语表、收稿日期 修回日期 基金项目湖北省科技厅项目()湖北省临床药学重点专科(鄂卫通 号)作者简介 董俊丽()女湖北武汉人主管药师博士 研 究 方 向:抗 肿 瘤 临 床 药 学:电话:.通信作者 郭珩()女湖北武汉人副主任药师硕士研究方向:临床药学、药物评价:电话:.国际医学用语词典)将、表格中数据标准化 并且根据 术语集.中的系统器官分类()和首选术语()对数据库中 报告进行分类和描述 分别限定目标药物/抑制剂的通用名和商品名(表)得到目标药物为首要怀疑()药物的报告表 /抑制剂检索词./药物名称通用名商品名标准概念 病例数哌柏西利 阿贝西利 瑞博西利 .信号检测方法采用报告比值比法()及比例报告法()挖掘数据计算公式:.()().当目标药物 报告数 且、的下限表明目标药物和目标不良反应之间的相关性存在统计学意义、值越大 下限数值越大说明目标药物与目标不良反应之间的统计学联系越强 结果.报告基本特征 共提取 报告 份经数据清洗得到/抑制剂相关性不良反应报告 份 其中血液毒性报告 份包括哌柏西利 份(.)、阿贝西利 份(.)和瑞博西利 份(.)中位年龄 岁(为 )报告主要来自美国(.)其次是日本(.)和德国(.).报告是由医师提交报告中位时间为 (为)血液毒性多见于乳腺癌患者(.)严重转归事件中报告数最多的是住院(.)血液毒性相关的死亡报告比例为.年 月 年 月/抑制剂血液相关毒性的报告明显增加报告的临床特征见表.基于 系统的/抑制剂血液毒性的信号值 检索 系统中 种/抑制剂血液及淋巴系统疾病()信号 表 数据库中/抑制剂相关血液毒性报告的临床特征./类别报告总数/份报告比例/性别 男.女.未知或缺失.年龄/岁 .未知或缺失.中位数()()/抑制剂 哌柏西利.阿贝西利.瑞博西利.不良事件发生时间/.未知或缺失.中位数()()适应证 乳腺癌.其他.未知或缺失.结局/转归 住院/住院时间延长.危及生命.致残.死亡.其他严重的.未知或缺失.报道国家(前)美国.日本.德国.法国.阿根廷.报告人职业 医师.药师.其他健康 专业人员.消费者.未知或缺失.续表 数据库中/抑制剂相关血液毒性报告的临床特征./类别报告总数/份报告比例/报告年份.值几乎所有/抑制剂的血液毒性都有较高的报告比例/抑制剂相关的血液毒性以哌柏西利(.)为主其次为瑞博西利(.)阿贝西利报告比例最低(.)见表 表 /抑制剂相关血液毒性的信号值./药物报告总数()()/抑制剂.(.).(.)哌柏西利.(.).(.)阿贝西利.(.).(.)瑞博西利.(.).(.).基于 首选术语的/抑制剂血液毒性信号强度 不同/抑制剂检出特定的血液毒性相关 阳性信号详见表 中性粒细胞减少和贫血是/抑 制 剂 最 常 见 的 血 液 毒 性 对 比 各/抑制剂血液毒性不良事件信号强度与哌柏西利关联强度较大的有骨髓衰竭、中性粒细胞减少和淋巴水肿与阿贝西利关联强度较大的有癌性淋巴管炎、骨髓抑制和中性粒细胞减少与瑞博西利关联强度较大的有红细胞大小不均、淋巴结转移和中性粒细胞减少./抑制剂血液毒性出现时间和死亡报告比例各/抑制剂出现血液毒性的时间见表 哌柏西利与阿贝西利、瑞博西利差异有统计学意义(.中位数()()()图 /相关血液毒性的死亡报告例数及占比./柏西利、阿贝西利和瑞博西利 临床常见不良反应包括骨髓抑制、消化道不良反应、肝功能异常等 临床研究显示/抑制剂在使肿瘤患者生存明显获益的同时也会显著提高器官系统毒性风险如血液系统毒性 虽然/抑制剂具有相同的作用机制但由于药物对 和 具有不同的半抑制浓度从而导致毒性谱的差异 大多数临床研究仅对/抑制剂不良事件进行简单描述而缺乏不同药物之间严重不良反应的对比研究 本研究是一项基于 数据库对/抑制剂上市后的血液相关性 真实世界的药物警戒研究以帮助临床充分了解不同/抑制剂血液毒性指标降低潜在的用药风险本研究纳入与/抑制剂相关血液系统毒性病例报告 例 报告例数逐年增加可能主要因为/抑制剂的临床广泛应用以及医疗人员对上市后药物安全监管的意识增强/抑制剂相关 主要发生在女性(.)与乳腺癌的适应证(.)一致 大多数/抑制剂血液毒性 病例收集来自美国(./)不同种族与/抑制剂致血液毒性不良事件发生率的关系尚不清楚 日本(./)报告血液毒性 比例较高提示亚洲人群需更加重视/抑制剂引起的血液毒性的风险 在临床实践中监测血液毒性至关重要如果血液毒性持续存在则可能需要暂停用药直至毒性消除/抑制剂引起的最常见的血液毒性是中性粒细胞减少和贫血 是造血前体的关键调节因子/抑制剂致血液毒性可能与靶向 相关 在报告比例中 哌柏西利(/.)和瑞博西利(/.)致中性粒细胞减少的报告占比较阿贝西利(/.)更高 一项 分析也显示哌柏西利和瑞博西利组较阿贝西利中性粒细胞减少发生率更高 与导致细胞凋亡的细胞毒性化疗不同/抑制剂通过阻滞细胞周期导致中性粒细胞减少而这种阻滞作用是可逆的 因此哌柏西利和瑞博西利药品说明书规定应连续使用 休息 以恢复造血细胞 而阿贝西利可以连续服用可能与更高的/亲和比相关 在数据挖掘中发现了药物说明书中未提及的重要的 主要集中在淋巴系统如淋巴水肿、癌性淋巴管炎提示/抑制剂可能存在淋巴系统毒性需进一步研究排除疾病进展所致的影响本研究表明/抑制剂致血液毒性主要发生在药物开始使用后 内(/.)中位发生时间为 不同/抑制剂之间存在明显差异哌柏西利中位发生时间最长且用药 后仍有.血液毒性 /抑制剂致血液毒性倾向于在治疗开始后的早期发生提示临床在治疗开始的前 个月关注血液毒性的发生 结合指南推荐哌柏西利和瑞博西利在开始治疗后的前 个周期每 周进行 次全血细胞计数 在每个周期第 天保证中性粒细胞绝对值.对/抑制剂相关血液毒性导致死亡的风险进行了研究 例(.)的结局为死亡 值得注意的是尽管阿贝西利致血液毒性报告最少但死亡率最高(/.)例 死 亡 病 例 中 有 例(.)报告显示血液毒性为贫血提示需警惕阿贝西利致贫血后的风险 虽然死亡可能由疾病进展或其他原因引起的但在本研究中死亡的病例也出现了血液毒性且死亡与/抑制剂差异有统计学意义虽然本研究使用的 数据库样本量大、覆盖人群广但仍存在一定的局限性 数据库是一个自发报告系统可能存在错报、重复报告和不规范等情况难以考虑混杂因素如剂量、使用时间、合并症、药物组合和其他可能影响血液毒性发生的因素 本研究只关注了血液毒性/抑制剂与其他系统器官类别之间的深层关系仍未知 和 表明药物与 有统计相关性还需更多研究进一步验证参考文献 .:.():.:.():.():.().():.():.():.:.():./:.():.:.何绪成刘艳鑫吴攀等.基于 数据库以奥拉帕利为例探讨不同时段对数据挖掘结果的影响.医药导报():./(/):医药导报 年 月第 卷第 期 .():./.:./:.():.():./.:/./.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会./抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体 阴性晚期乳腺癌的临床应用共识.中华肿瘤杂志():.():.():.:.():./:/.():./:.():.医药导报关于作者署名的原则 直接参与研究选题、设计、研究、观察、资料分析与解释或撰写文稿关键内容能对文稿内容负责并同意文稿发表者才可作为作者署名不能把只参加过部分具体工作而不了解该课题全部内容和意义的人都署上姓名作者应能掌握论文的全部内容及意义能对论文提出的质疑进行答辩并能对论文中材料的真实性、分析推理的逻辑性及对理论和实际意义评价的合理性承担责任文章署名时必须经过所有作者的同意及确认作者姓名在文题下按序排列排列顺序应在投稿时确定在审稿和编排过程中不得再作变更 具体简述如下作者应是:参与选题、设计和实验过程或参与资料的分析和解释者起草或修改论文中关键性理论或其他主要内容者能对编辑部的修改意见进行核修在学术界进行答辩并最终同意该文发表者 条均需具备仅参与获得资金或收集资料者不能列为作者仅对科研小组进行一般管理者也不宜列为作者对文章中的各主要结论必须至少有 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