基于机器学习的血脂新特征构建及其在冠状动脉粥样硬化中的应用.pdf

临床信息学第 37 卷第 1 期医学信息Vol.37 No.12024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024据中国心血管健康与疾病报告 2021显示，2019 年我国农村、城市心血管病分别占死因的46.74%和 44.26%。每 5 例死亡中就有 2 例死于心血管病。推算心血管病现患人数 3.3 亿，其中冠心病1139 万。减少心血管疾病的发病率及死亡率重在预防，预防的关键在于找到合适的干预靶点。既往研究显示，血脂代谢异常及脂质沉积为冠状动脉粥样硬化的启动因素。改善血脂代谢异常为预防动脉粥样作者简介：左雨露（1987.11-），男，湖南湘潭人，本科，主治医师，主要从事心血管内科疾病的临床工作基于机器学习的血脂新特征构建及其在冠状动脉粥样硬化中的应用左雨露袁吴 宇袁杨锦鹏袁赵梦梦渊惠州市中大惠亚医院心血管内科袁广东 惠州516081冤摘要院目的运用机器学习模型分析血脂谱袁构建血脂新特征袁找到可以整合血脂谱的方法遥方法筛选我院2021年6月-2022年6月收治的冠状动脉粥样硬化患者68例袁收集患者血脂谱中载脂蛋白B渊ApoB冤尧非高密度脂蛋白胆固醇渊N-HDL-C冤尧低密度脂蛋白胆固醇渊LDL-C冤尧高密度脂蛋白胆固醇渊HDL-C冤尧总胆固醇渊TC冤尧甘油三酯渊TG冤尧脂蛋白渊a冤Lp渊a冤数据袁查看患者冠脉造影结果袁采用改良的Gensini积分计算患者Gensini积分遥根据血脂谱中各成分的关系袁构建可解释的新特征-胆固醇指数遥将患者随机分为训练集尧测试集渊3:1冤袁运用随机森林模型袁通过观察曲线下面积渊AUC冤尧f1值尧精准度尧召回率尧准确率来验证构建的胆固醇指数对严重冠状动脉粥样硬化的预测价值遥结果共收集68例冠状动脉粥样硬化患者袁其中男48例袁女20例袁平均年龄渊57.96依11.33冤岁遥训练集和测试集的年龄尧TC尧ApoB尧N-HDL-C尧LDL-C尧HDL-C尧TG尧Lp渊a冤及胆固醇指数比较袁差异无统计学意义渊 跃0.05冤遥采用原始血脂谱袁应用随机森林模型预测严重冠状动脉粥样硬化的AUC为0.64渊95%院0.410.80冤遥纳入构建的新特征胆固醇指数=ApoB伊(LDL-C+0.1伊(N-HDL-C-LDL-C)姨/HDL-C可很大程度的提高随机森林模型的预测效果袁其AUC为0.84渊95%院0.570.93冤袁且其f1值尧精准度尧召回率尧准确率都有不同程度的提升袁分别为0.83尧1.00尧0.71尧0.88遥结论胆固醇指数可有效的整合胆固醇数据袁提升随机森林模型对严重冠状动脉粥样硬化的预测效果遥关键词院机器学习曰随机森林模型曰血脂曰冠状动脉粥样硬化中图分类号院R541.4文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.01.005文章编号院1006-1959渊2024冤01-0029-06Construction of New Blood Lipid Features Based on Machine Learningand its Application in Coronary AtherosclerosisZUO Yu-lu,WU Yu,YANG Jin-peng,ZHAO Meng-meng(Department of Cardiovascular Internal Medicine,Huiya Hospital of the First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Huizhou516081,Guangdong,China)Abstract：Objective To analyze lipid profile and find a method that can integrate lipid profileusing machine learning.MethodsA total of 68patients with coronary atherosclerosis admitted to our hospital from June 2021 to June 2022 were screened.Apolipoprotein B(ApoB),non-high-density lipoprotein cholesterol(N-HDL-C),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),totalcholesterol(TC),triglyceride(TG),lipoprotein(a)Lp(a)data in the blood lipid profile of the patients were collected.The results of coronary angiographywere reviewed,and the Gensini score of the patients was calculated by modified Gensini score.According to the relationship between the componentsin the blood lipid spectrum,an interpretable new feature-cholesterol index was constructed.The patients were randomly divided into training set andtest set(3:1).The random forest model was used to verify the predictive value of the constructed cholesterol index for severe coronary atherosclerosisby observing the area under the curve(AUC),f1 value,accuracy,recall rate and accuracy rate.ResultsA total of 68 patients with coronaryatherosclerosis were collected,including 48 males and 20 females,with an average age of(57.96依11.33)years.There was no significant difference inage,TC,ApoB,N-HDL-C,LDL-C,HDL-C,TG,Lp(a)and cholesterol index between the training set and the test set(0.05).Using the originallipid profile,the AUC of the random forest model for predicting severe coronary atherosclerosis was 0.64(95%:0.41-0.80).The prediction effect ofthe random forest model was greatly improved using new feature cholesterol index=ApoB伊(LDL-C+0.1伊(N-HDL-C-LDL-C)姨/HDL-C,and itsAUC value was 0.84(95%:0.57-0.93),and f1 value,accuracy,recall rate,and accuracy are improved to varying degrees,which were 0.83,1.00,0.71,and 0.88,respectively.Conclusion Cholesterol index can effectively integrate cholesterol data and improve the prediction effect of random forestmodel on the severity of coronary atherosclerosis.Key words：Machine learning;Random forest model;Lipids;Coronary atherosclerosis29临床信息学第 37 卷第 1 期医学信息Vol.37 No.12024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024硬化的重要措施。目前临床常检验的血脂指标有总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白 B（ApoB）、甘油三酯（TG）、脂蛋白 aLp（a）等。LDL-C 为转运至血管壁的胆固醇，是脂质谱中致动脉粥样硬化的主要因素，而 HDL-C 为逆向转运的胆固醇，对心血管起保护作用，非高密度脂蛋白胆固醇（N-HDL-C）为TC-HDL-C，常作为控制心血管风险的备选干预靶点。ApoB 是乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、LDL、Lp（a）的载脂蛋白之一，每一个 CM、VLDL、LDL、Lp（a）颗粒中均含有 1 分子 Apo B。血液 ApoB 含量代表着所有致动脉粥样硬化颗粒含量。目前使用的血脂数据种类繁多，给临床工作带来诸多不便。本研究运用特征工程的思想，构建可解释的胆固醇指数，以全面的反映胆固醇对冠状动脉粥样硬化的影响，并探讨运用这一整合了所有血脂数据的单一指标来预测严重冠状动脉粥样硬化的合理性，现报道如下。1资料与方法1.1 一般资料 收集 2021 年 6 月-2022 年 6 月惠州市中大惠亚医院收治的 68 例 2882 岁冠状动脉粥样硬化患者，排除既往行 PCI、CABG 及外周动脉支架植入术患者，排除既往曾长期应用他汀类药物患者，排除肝功能损害、胆汁淤积、慢性肾脏病 CKD3期以上、甲状腺功能异常等疾病患者，排除合并严重全身性疾病患者，排除终末期疾病患者。收集患者血脂 谱中 ApoB、N-HDL-C、LDL-C、HDL-C、TC、TG、Lp（a）数据。查看患者冠脉造影结果，采用改良的 Gensini 积分1方法由 2 人共同计算患者 Gensini积分。1.2 方法 通过随机森林模型分析患者血脂谱对冠状动脉粥样硬化严重程度的预测价值。构建胆固醇指数，再次通过随机森林模型，分析加入胆固醇指数后血脂谱对严重冠状动脉粥样硬化的预测价值。1.3 观察指标 运用随机森林模型绘制 ROC 曲线及计算 AUC 面积、f1 值、精准度、召回率、准确率，分析血脂谱对冠状动脉粥样硬化严重程度的预测价值。血脂谱为采集空腹静脉血，应用雅培 16000 生化分析仪运用直接法检测所得。冠状动脉 Gensini 积分为分析患者冠脉造影结果，采用改良的 Gensini 积分方法计算。1.4 统计学方法 采用 Python 3.10、sklearn 工具包、SPSS 20.0 软件进行数据分析。计量资料以（依）表示；运用随机森林模型，绘制 ROC 曲线，计算 AUC、f1 值、精准度、召回率、准确率，分析血脂谱对严重冠状动脉粥样硬化的预测价值。约0.05 表示差异有统计学意义。2结果2.1 一般资料 68 例患者中男 48 例，女 20 例，平均年龄为（57.96依11.33）岁，TC 均值（4.94依1.11）mmol/L，LDL-C 均值（2.77依0.87）mmol/L，HDL-C 均 值（1.07依0.27）mmol/L，N-HDL-C 均值（3.88依1.03）mmol/L，ApoB 均 值（0.96 依0.21）mg/L，TG 均 值（1.76 依0.87）mmol/L，Lp（a）均值（294.40依272.94）mg/L，Gensini 积分均值（23.47依26.38）分。采用 Python split函数将病例随机分为训练集和测试集，75%为训练集，共 51 例，25%为测试集，共 17 例。训练集和测试集的年龄、性别、严重冠状动脉粥样例数、TG、Lp（a）、TC、LDL-C、HDL-C、N-HDL-C、ApoB、胆固醇指数比较，差异无统计学意义（跃0.05），见表 1。项目年龄（岁）性别（男/女）严重/不严重TG（mmol/L）Lp（a）（mg/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）N-HDL-C（mmol/L）ApoB（mg/L）胆固醇指数训练集（=51）58.39依11.5439/1220/311.72依0.84306.48依302.004.89依1.202.75依0.911.06依0.303.84依3.990.94依0.231.63依0.52测试集（=17）56.65依10.939/87/101.88依0.98258.17依158.335.09依0.772.84依0.751.09依0.203.99依0.700.99依0.131.59依0.36统计值=-0.5502=3.4002=0.020=0.620=-0.630=0.770=0.360=0.470=0.680=0.940=-0.3200.5900.0700.8900.5400.5300.4500.7200.6400.5000.3500.750表1训练集和测试集一般资料比较渊 依 袁 冤30临床信息学第 37 卷第 1 期医学信息Vol.37 No.12024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.20242.2 原始血脂谱对严重冠状动脉粥样硬化的预测价值 运用随机森林模型，绘制 ROC 曲线，计算 AUC面积，将 Gensini 积分超过均值 23.50 定义为严重冠状动脉病变。根据原始血脂谱数据，随机森林模型预测严重冠状动脉粥样硬化病变的 AUC 为0.64（95%：0.410.80），见图 1。2.3 构建新特征-胆固醇指数特征工程为机器学习的数据预处理过程，构建新特征为特征工程的重要内容。此研究新构建的特征胆固醇指数可表 示 为ApoB伊(LDL-C+a伊(N-HDL-C-LDL-C)姨/HDL-C。其解释为：胆固醇的致动脉粥样硬化作用为含 ApoB 脂蛋白颗粒数与可致动脉粥样硬化胆固醇总量的共同作用，用(ApoB伊(LDL-C+a伊(N-HDL-C-LDL-C)表示，而且与 HDL-C 呈负相关，用(ApoB伊(LDL-C+a伊(N-HDL-C-LDL-C)/HDL-C 表示，为消除单位，分子取平方根。故最终公式为ApoB伊(LDL-C+a伊(N-HDL-C-LDL-C)姨/HDL-C。其中 a伊(N-HDL-C-LDL-C)表示 N-HDL-C 中除LDL-C 外可致冠状动脉动脉粥样硬化的胆固醇总量。N-HDL-C 中除低密度脂蛋白胆固醇外，还包括CM 残余物、中间密度脂蛋白（IDL）等所含胆固醇，上述颗粒只有直径小于 70 nm 才有致动脉粥样硬化作用，所以 N-HDL-C-LDL-C 的系数 a 应小于 1。通过分析 a 取小于 1 的不同值时，随机森林模型预测严重冠状动脉粥样硬化的 AUC，发现当 a=0.1时，AUC 达到最大值，见图 2，故取系数 a=0.1，胆固醇指数=ApoB伊(LDL-C+0.1伊(N-HDL-C-LDL-C)姨/HDL-C。可以看出，不论系数 a 取小于 1 的何值，新特征都可提升随机森林模型的预测价值。ROC 曲线显示，纳入新特征胆固醇指 数ApoB伊(LDL-C+0.1伊(N-HDL-C-LDL-C)姨/HDL-C，随机森林模型预测严重冠状动脉粥样硬化的 AUC为 0.84（95%：0.570.93），与原始血脂谱相比有很大提升（0.840.64），从特征重要性分析中得知，新构建的胆固醇指数为最重要的分类特征，其 Gini系数达到 0.40，见图 3。而且模型的 f1 值、精准度、召回率、准确率都有不同程度的提升，见表 2。图1原始血脂谱ROC曲线及特征重要性注：AUC 曲线下面积图2 a取不同值时的AUC面积31临床信息学第 37 卷第 1 期医学信息Vol.37 No.12024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.20243讨论血脂异常是动脉粥样硬化性疾病发生的启动因素。血脂是血浆中的胆固醇、甘油三酯和类脂等的总称，血脂与特殊的蛋白质即载脂蛋白结合形成脂蛋白溶于血液，被运输至组织进行代谢。目前临床常 用 血 脂 指 标 有 TC、N-HDL-C、LDL-C、ApoB、HDL-C、TG、Lp（a）等。目前不同血脂指南中涉及的血脂指标种类繁多，2020 年中国心血管病一级预防指南中推荐 LDL-C 作为评估 ASCVD 风险的指标和治疗靶点，同时也建议将 N-HDL-C、TC、HDL-C等控制到目标值2。中国血脂管理指南（2023 年）的推荐靶目标与之类似3。而国外指南如 2019ESC/EAS 血脂指南、2021ESC 心血管病预防临床实践指南、2021 美国脂质协会关于血脂测量在心血管疾病中运用指南不仅将 LDL-C 作为血脂控制的首选靶目标，对 TC、HDL-C、N-HDL-C、ApoB、TG 都有相应的诊治意见提出4-6。多样的血脂指标给临床工作带来不便，本研究致力于将指南推荐的各种血脂指标整合为单一指标。脂蛋白依密度增加为序可分为CM（80100 nm）、VLDL（3080 nm）、IDL（2540 nm）、LDL（2025 nm）和 HDL（813 nm）4。在血液中，CM残余物和 IDL（也称为 VLDL 残余物）由 CM 和VLDL 水解转化而来。绝大部分 CM 残余物和少部分 VLDL 残余物被肝脏清除，大部分 VLDL 残余物进一步转化为 LDL。LDL-C 是主要致动脉粥样硬化的胆固醇，未被清除的 CM 残余物也可致动脉粥样硬化。上述脂蛋白所含胆固醇包含所有致动脉粥样硬化性脂蛋白胆固醇。HDL 在肝脏和肠道中合成，脂蛋白为 ApoA，不含 ApoB7。HDL 是血浆中颗粒密度最大的一种脂蛋白，具有抗动脉粥样硬化作用，可将胆固醇从肝外组织逆向转运至肝脏代谢成胆汁酸等，后通过胆汁排出体外，现认为其与 ASCVD 风险呈负相关。目前研究表明8，脂蛋白的致动脉粥样硬化作用与脂蛋白颗粒密切相关。同时含 ApoB 脂蛋白颗粒大小也是滞留动脉壁内的重要因素，所有直径小 于 70 nm 的含 ApoB 脂蛋白颗粒CM、VLDL、LDL、IDL、Lp（a）都可以穿透动脉内膜进而沉积9。显然，胆固醇的致动脉粥样硬化作用既与含脂蛋白颗粒数量相关，也和脂蛋白颗粒大小相关，当然也和胆固醇总量相关。降脂治疗应同时关注到血脂颗粒密度10。因所有可致动脉粥样硬化脂蛋白都含有一分子 ApoB，所以 ApoB 的量可表示所有含 ApoB 颗粒数，N-HDL-C 包含所有可能致动脉粥样硬化的胆固醇总量，其致动脉粥样硬化胆固醇为所有 LDL-C 和部分直径小于 70 nm 的 CM 残余物、IDL 中所含胆固醇。故 ApoB、LDL-C、N-HDL-C 三种指标在致动脉粥样硬化当中应该是相辅相成的。而 HDL-C 与动脉粥样硬化呈负相关。研究认为11，现有血脂谱包含的 TG、TC、LDL-C，N-HDL-C 和 HDL-C 这 5 个数据在生理上紧密相连，在统计分析时不应被视为独立的变量。现有研究表明，HDL 的代表 ApoA1 和图3胆固醇指数ROC曲线及特征重要性指标原始血脂谱胆固醇指数AUC0.640.84f10.620.83精准度0.671.00召回率0.570.71准确率0.710.88表2使用新特征胆固醇指数后评价指标对比32临床信息学第 37 卷第 1 期医学信息Vol.37 No.12024 年 1 月Journal of Medical InformationJan.2024致动脉粥样硬化脂蛋白的代表 ApoB 的比值和冠状动脉粥样硬化严重程度相关12，同时与冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定性相关13。但上述研究未将胆固醇等数据纳入整体指标。整合血脂谱对临床工作有很大的意义，但在国内外数据库中尚未查到有关于整合血脂谱的文献。如能找到一种指标将血脂谱彻底整合，可为动脉粥样硬化性疾病的防治带来新的进展。特征工程正是机器学习中研究特征转换的重要步骤，是机器学习不可或缺的一环，其用一系列工程化的方式从原始数据中筛选出更好的数据特征，以提升模型的训练效果。新特征不是随意生成的一组新数据，其的可解释性非常重要。新特征的构建既可以运用 PolynomialFeatures、Featuretools 等工具构建，也可发挥人脑的创造力构建。在本研究中遵循一定运算规律通过工具批量生成的新特征其可解释性都不强。所以选择通过研究胆固醇的代谢特点及在动脉动脉粥样硬化中的作用来生成新特征。此 研 究 新 构 建 的 特 征 胆 固 醇 指 数 为ApoB伊(LDL-C+0.1伊(N-HDL-C-LDL-C)姨/HDL-C。将采用机器学习的方法进一步验证新特征的有效性。机器学习是计算机科学的分支，致力于使机器像人类一样学习14，机器学习模型在预测分类目标等方面的有效性大大超过逻辑回归等传统方法。而随机森林为机器学习中最常用的模型，是决策树的进一步优化。为进一步验证新特征的价值，本研究将构建的新特征运用随机森林模型来分析其对严重冠状动脉粥样硬化的预测价值。发现新构建的胆固醇指数可很大程度上提升随机森林模型对严重冠状动脉粥样硬化预测价值，AUC 为 0.84 95%：0.570.93），0.840.64。故新特征胆固醇指数可以代替并提升各个胆固醇指标的预测价值，是一个可以将胆固醇指数有效整合的指数，且可以获得合理解释。遗憾的是其未能将 TG、Lp（a）整合进公式，但对于其的不完善也可适当解释。既往研究表明 TG 是动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素15，血液中的富含TG 脂蛋白升高预示着 ASCVD 风险提高,降低血 TG水平可以降低缺血性心血管病事件16。但经去除LDL-C 降低的影响后，TG 水平降低的效果下降17。因为内皮细胞可代谢 TG，所以 TG 本身是否存在致动脉粥样硬化作用至今不是很明确，新特征不一定需要包含 TG 数据。血清 Lp（a）浓度主要与遗传有关，基本不受性别、年龄、体重和大多数降胆固醇药物的影响。前瞻性队列研究显示 Lp（a）具有致动脉粥样硬化作用18。降低 Lp（a）可降低 ASCVD 风险19，20。Lp（a）的结构包括 1 个富含胆固醇的 LDL 核心及 1 分子 Apo（a）。在接受降脂治疗的患者中，高Lp（a）水平与 LDL-C 未达标密切相关21。从理论上说，N-HDL-C 中已经包含 Lp（a）中所含胆固醇，Lp（a）中的胆固醇数据已被胆固醇指数纳入。综上所述，新特征胆固醇指数可有效的整合胆固醇数据，提升随机森林模型对严重冠状动脉粥样硬化的预测价值。本研究为运用单一指标代替血脂谱来预测冠状动脉粥样硬化的新尝试。但本研究存在一些不足：淤样本量不够；于没有剔除其它混杂因素；盂没有进行前瞻性队列研究。希望能有大型的设计严谨的前瞻性队列研究及更加专业的统计分析来验证这一构想。参考文献院1Rampidis GP,Benetos G,Benz 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