卡瑞利珠单抗联合射频消融术治疗肝硬化肝癌患者的临床疗效及安全性.pdf

318疑难病杂志2 0 2 4年3月第2 3卷第3期Chin J Diffic and Compl Cas,March2024,Vol.23,No.3D01】10.39 6 9 /j.i s s n,16 7 1-6 450.2 0 2 4.0 3.0 12卡瑞利珠单抗联合射频消融术治疗肝硬化肝癌患者的临床疗效及安全性论著临床邸亮，阿卜力皮孜阿卜力克木，郭庆良，赵晓飞，丁基金项目：首都临床特色应用研究（Z181100001718143)作者单位：10 0 0 6 9 首都医科大学附属北京佑安医院普外中心通信作者：邸亮，E-mail:【摘要】目的观察卡瑞利珠单抗联合射频消融术治疗肝硬化肝癌患者的临床疗效及安全性。方法纳人2022年1月一2 0 2 3年2 月首都医科大学附属北京佑安医院普外中心收治合并肝硬化的原发性肝癌患者9 0 例，随机数字表法分为观察组（n=45)和对照组(n=45）。2 组患者均接受肝癌射频消融术治疗,观察组患者在此基础上于术前及术后联合应用卡瑞利珠单抗治疗。治疗2 个月后比较2 组患者临床疗效；检测2 组患者治疗前后肝功能指标血清总胆红素（TB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT)及天冬氨酸氨基转移酶（AST),肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）、糖蛋白抗原19 9(CA199)及肝癌高表达基因10(PEG10),免疫功能指标(CD4+T细胞比例、CD8*T细胞比例及CD4+/CD8*比值)水平变化，计算治疗期间不良事件发生率。结果观察组与对照组治疗总有效率比较差异无统计学意义(91.11%vs.84.44%=0.932,P=0.334);治疗2 个月后观察组患者血清TB、A LT 及AST水平均低于对照组（t/P=1.993/0.049、3.50 5/0.0 0 1、2.52 0/0.0 14），血清AFP、CA 19 9 及PEG10水平均低于对照组（t/P=2.410/0.018、3.076/0.003、3.552/0.0 0 1），外周血CD4*T细胞比例、CD8*T细胞比例及CD4*/CD8*比值均高于对照组（t/P=5.621/0.001,3.438/0.001、3.2 8 1/0.0 0 1)；治疗期间观察组与对照组总不良事件发生率比较，差异无统计学意义（17.7 8%v s.13.33%=0.338,P=0.56 1)。结论卡瑞利珠单抗联合射频消融术可在一定程度上提高合并肝硬化的肝癌患者临床疗效,可能与降低患者肿瘤标志物水平及提高免疫功能有关,该联合治疗方案具有一定临床应用前景。【关键词】肝癌；肝硬化；卡瑞利珠单抗；射频消融【中图分类号】R735.7Clinical efficacy and safety of carelizumab combined with radiofrequency ablation in the treatment of cirrhotic hepa-tocellular carcinoma patients Di Liang,Ablipiz Ablikimu,Guo Qingliang,Zhao Xiaofei,Ding Jing.General Surgery Cen-ter,Beijing Youan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,ChinaFunding program:Capital Clinical Characteristics Applied Research(Z181100001718143)Corresponding author:Di Liang,E-mail:justin7720 Abstract Objective To observe the clinical eficacy and safety of carrelizumab combined with radiofrequencyablation in the treatment of patients with liver cirhosis and liver cancer.Methods Ninety patients with primary liver cancercombined with liver cirrhosis were admitted to the General Surgery Center of Bejing Youan Hospital affiliated with CapitalMedical University from January 2022 to February 2023,and were divided into the observation group(n=45)and the con-trol group(n=45)by the method of randomized numerical table.Both groups were treated with radiofrequency ablation forhepatocellular carcinoma,and the patients in the observation group were treated with pre-operative and post-operative com-bined application of karelizumab on this basis.After 2 months of treatment,the clinical efficacy of the two groups was compared;liver function indexes(serum total bilirubin(TB),alanine aminotransferase(ALT)and aspartate aminotransferase(AST),tumor markers(alpha-fetoprotein(AFP),glycoprotein antigen 199(CA199)and hepatocellular carcinoma high-ex-pression gene 10(PEG10)and immunity indexes(CD4,CD4 and CD4)were detected in the patients of both groups.We cal-culated the incidence rate of adverse events during the treatment period,including changes in the levels of CD4*T cells,CD8*T cells and CD4*/CD8*ratio.Results Total effective rate of the observation group and the control group was notstatistically significant(91.11%vs.8444%,X=0.932,P=0.334);Serum TB,ALT and AST levels of patients in the obser-vation group were lower than those in the control group after treatment(t/P=1.993/0.049,3.505/0.001,2520/0.014),and serumAFP,CA199 and PEG10 levels were lower than those in the control group(t/P=2410/0.018,3.076/0.003,3.552/0.001),and the【文献标识码】A疑难病杂志 2 0 2 4 年 3 月第 2 3卷第 3期Chin J Dific and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.3perpheral blood CD4*T cell ratio,CD8*T cell ratio and CD4/CD8*ratios were higher than those in the control group(t/P=5.621/0.05）,具有可比性，见表1。本研究已经获得医院伦理委员会批准（2 0 2 2-0 0 6），患者或家属知情同意并签署知情同意书。1.2病例选择标准（1)纳入标准：符合原发性肝癌诊疗指南（2 0 2 2 年版)中原发性肝细胞癌的诊断标准7 ；符合中国肝硬化临床诊治共识意见中肝硬化的临床诊断标准8 ;符合肝癌射频消融治疗规范的专家共识中肝癌射频消融治疗的临床指征9 ;患者均接受腹部CT、PET-CT 等影像学检查及肝脏病理活检。（2)排除标准：对化疗药物过敏或为过敏体质者；人院治疗前合并急性感染性疾病或脓毒血症者；合并冠心病、心律失常等严重心血管疾319.表1对照组、观察组肝癌患者临床资料比较Tab.1Comparison of clinical data of patients with hepatocellularcarcinomaintheindexcontrolgandobservation group对照组资料(n=45)男性例(%)26(57.78)年龄（元s,岁)52.02 6.74肝硬化病程(s,年)5.47 1.62住院时间(xs,d)9.04 2.81高血压病史例(%)23(51.11)糖尿病病史例(%)15(33.33)饮酒史例(%)29(64.44)肝癌家族史例（%）11(24.44)Child-Pugh分级A级18(40.00)例(%)B级27(60.00)病者;合并脑梗死、脑出血或中枢神经系统病变者;患者依从性较差，无法配合治疗或无法进行随访。1.3治疗方法患者均常规接受射频消融术治疗。对于直径 4.0 cm的瘤体需进行反复消融操作以提高消融效果，进针部位应选择靠近原消融点的位置，消融范围需超过瘤体边缘0.5cm以上。术后给予患者保肝、抗炎治疗并严密监测生命体征及术后并发症。观察组患者在射频消融治疗前2 周接受卡瑞利珠单抗（江苏恒瑞医药有限公司生产，规格2 0 0 mg/瓶）3mg/kg静脉注射,于术后1周再次静脉注射,之后每3周进行1次静脉注射，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应。患者治疗2 个月后随访。1.4观察指标与方法1.4.1肝功能指标检测：于入院时及治疗结束后收集患者外周静脉血5ml并分离留取上层血清,通过临床全自动生化分析仪（济南童鑫生物科技有限公司，型号BK-1200)测定血清总胆红素（TB）、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。1.4.2肿瘤标志物检测：上述血清以酶联免疫吸附法测定甲胎蛋白（AFP）、糖蛋白抗原19 9（CA199）及肝癌高表达基因10(PEG10)水平。试剂盒均购自上海抚生实业有限公司，货号A098660、A 0 9 7 47、A 0 9 345。group观察组(n=45)X值P值28(62.22)0.1850.66752.07 5.310.0350.9725.80 1.121.1360.2598.76 2.080.554(0.58121(46.67)0.17800.67317(37.78)0.194 0.66031(68.89)0.2000.6559(20.00)0.2570.61220(44.44)0.182,0.67025(55.56)320.在多功能酶标仪（山东云唐智能科技有限公司，型号YP-96A)中检测并计算各肿瘤标志物的血清浓度。1.4.3丝细胞免疫指标检测：上述血清以临床流式细胞分析仪（杭州谱育科技发展有限公司,型号MSFLO)测定CD4*T细胞比例、CD8*T细胞比例及CD4*/CD8+比值的变化。其中CD4流式抗体和CD8流式抗体均购自深圳豪地华拓生物科技有限公司，货号HT1610045,HT1610065。1.4.4统计不良事件发生率：住院治疗期间统计患者出现的主要不良事件及发生率，包括休克、便血、发热、皮疹、甲状腺功能损伤等。1.5临床疗效评价结合实体肿瘤改良反应评估标准10 、患者肝功能指标及腹部CT检查结果对患者肝癌病灶进行疗效评估,CT提示肿瘤病灶完全消失，患者肝功能恢复至正常范围内，临床症状完全缓解判定为显效;CT提示肿瘤病灶完全消失，患者肝功能较治疗前显著改善,临床症状基本缓解判定为有效;CT提示肝内存在新发肿瘤病灶，患者肝功能无明显改善,临床症状无明显变化判定为无效。临床总有效率=显效率+有效率。1.6统计学方法采用SPSS26.0软件处理分析数据。符合正态分布的计量资料以s表示，2 组间比较采用Student-t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以频数或率（%）表示，组间比较采用x检验。P0.05），见表2。表2 对照组、观察组肝癌患者治疗总有效率比较【例(%)Tab.2(Comparison of the total effective rate of treatment of livercancer patients in the index control group andobservationgroup组别例数显效观察组4519(42.22)对照组4513(28.89)U/X值P值2.22组治疗前后肝功能指标比较治疗前2 组患者血清TB、A LT 及AST水平比较差异均无统计学意义(P0.05）。治疗2 个月后2 组TB、A LT、A ST 均降低,且观察组低于对照组（P0.05）,见表3。2.32组治疗前后肿瘤标志物水平比较治疗前2组患者血清AFP、C A 19 9 及PEG10水平比较差异均无疑难病杂志 2 0 2 4年3月第2 3卷第3期Chin J Diffic and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.3Comparison of liver function indexes of patients with hepa-tocellular carcinoma in the index control group and obser-vation group组别治疗前TB(mmol/L)对照组治疗前36.69 6.71(n=45)治疗后34.36 7.40观察组治疗前38.85 8.07(n=45)治疗后31.25 7.40t/P对照组内值1.935/0.0492.628/t/P观察组内值4.855/0.0015.792/0.05）。治疗2 个月后2 组AFP、CA199、PEG 10 均降低，且观察组低于对照组（P0.01或P0.05),见表4。表4对照组、观察组肝癌患者肿瘤标志物水平比较（s)Tab.4(Comparison of tumor marker levels in patients with hepato-cellular carcinoma in the index control group and observa-tion group组别治疗前AFP(g/L)对照组治疗前424.62 49.26 157.58 33.44 840.23 123.39(n=45)治疗后301.04 61.09观察组治疗前435.85 52.43 149.54 26.94 802.23 107.34(n=45)治疗后272.56 50.56t/P对照组内值10.422/0.00111.467/0.001 12.609/0.001t/P观察组内值14.237/0.00112.894/0.00115.122/0.05）,治疗2 个月后2 组 CD4+T、C D 8+T、C D 4+/CD8+均升高,且观察组高于对照组（P0.01）,见表5。有效无效总有效率(%)22(48.89)4(8.89)21(46.67)7(15.56)U=0.8560.563表3对照组、观察组肝癌患者肝功能指标比较（元s）Tab.3AST(U/L)59.09 10.9474.44 13.8855.60 9.5572.89 14.8259.67 9.9371.96 12.9647.90 11.2165.57 12.670.0242.513/0.0302.652/0.0110.0012.520/0.014CA199(g/L)PEC10(ng/L)91.10 21.18555.33 74.8677.13 21.89 500.44 71.70表5对照组、观察组肝癌患者细胞免疫相关指标比较（3s)91.11Tab.5Comparison of cellular immunity-related indexes in pa-84.44tients with hepatocellular carcinoma in the control groupX=0.9320.334ALT(U/L)and observation group组别治疗前CD4+T(%)对照组治疗前65.52 6.46(n=45)治疗后70.90 4.69观察组治疗前63.15 5.77(n=45)治疗后76.22 4.28t/P对照组内值4.001/0.001 0.991/0.327t/P观察组内值11.656/0.001 6.711/0.001t/P治疗后组间值5.621/0.0013.438/0.0013.281/0.001CD8+T(%)40.39 4.5841.40 6.0739.17 3.2445.72 5.84CD4*/CD8+1.41 0.141.68 0.271.43 0.171.86 0.2373.466/0.00115.122/0.001疑难病杂志 2 0 2 4 年 3 月第 2 3卷第 3期Chin J Dific and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.32.52组不良事件发生率比较观察组患者总不良事件发生率为17.7 8%（8/45），高于对照组的13.33%（6/45），但2 组比较差异无统计学意义（x=0.338,P=0.561),见表6。3 讨 论射频消融具备微创、安全、简便、易行和经济成本低等显著优点，因此成为治疗肝癌的局部消融首选。尽管肿瘤免疫疗法受到越来越多的关注和认可，但由于其响应时间较长，部分患者对该疗法不敏感或需要较长的响应时间，导致早期疾病进展而放弃治疗12 。综合考虑以上2 种治疗方法的特点,将肿瘤免疫疗法与射频消融结合使用具有良好的应用前景，既能提高治疗响应率，又能获得持续的临床治疗益处，但在肝硬化肝癌患者中该联合治疗方案的应用研究尚不充分。肿瘤标志物如AFP、C A 19 9 和PEG10与肝癌负荷之间存在明显相关性,许多病情较轻的患者血清中的AFP水平明显上升,然而一些巨大肿瘤患者的指标却未能显著升高【13-4。本研究发现联合应用PD-1 抑制剂及射频消融的肝硬化肝癌患者治疗后血清TB、ALT、A ST、A FP、CA 19 9 及PEG10水平均显著低于对照组患者,而外周血 CD4+T细胞比例、CD8+T细胞比例及CD4*/CD8*比值均显著高于对照组患者。此外，观察组患者的治疗总有效率较高，提示该联合治疗方案的有效性。研究发现,PD-1在细胞的调亡过程中发挥重要作用，主要表达在活化的T细胞、B细胞和髓系细胞上15。此外,PD-1还有2 个配体，即PD-L1 和PD-L2。PD-L1 在T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞上表达较多，并且在细胞活化后表达水平会上调16 。通过人源化抗PD-1 单克隆抗体与PD-1 特异性结合,PD-1与其配体的相互作用被阻断,从而使得T细胞能够重新针对肿瘤进行免疫应答,更有利于肿瘤的抑制及复发抑制。研究发现，在联合靶向药物治疗中PD-1抑制剂并没有增加患者不良事件的风险17 。与单药 PD-1 抑制剂相比,PD-1 抑制剂联合靶向药物治疗晚期原发性肝癌患者可以获得更好的临床疗效。以往研究也表明,肝细胞癌患者的 CD3+、CD4*、CD 8*水平较正常人群偏低，免疫功能受损，Tab.6Comparison of the incidence of adverse events in patients with hepatocellular carcinoma in the index control group andobservation group组别例数对照组45观察组45321.使得肿瘤细胞能够逃避免疫攻击18 19 。因此,肝细胞癌的发展使得各种淋巴细胞的表达水平更低。而本研究中联合应用PD-1 抑制剂有效地提高了患者细胞免疫水平，为患者射频消融术后恢复提供了免疫功能基础。由于本研究仅在单中心开展前瞻性队列研究,纳人样本的基本临床特征比较相似、样本量相对较少,可能与PD-1抑制剂辅助射频消融术治疗肝硬化肝癌患者的实际有效率及安全性存在一定偏倚。针对该局限性，需进一步扩大样本量以验证研究结论的可靠性。尽管如此，本研究仍认为卡瑞利珠单抗联合射频消融术可在一定程度上提高合并肝硬化的肝癌患者临床疗效,可能与降低患者肿瘤标志物水平及提高免疫功能有关，该联合治疗方案具有一定临床应用前景。利益冲突：所有作者声明无利益冲突作者贡献声明邸亮：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；阿下力皮孜阿卜力克木、郭庆良：实施研究过程，资料搜集整理；赵晓飞、丁税：分析试验数据，进行统计学分析参考文献1曹白露,艾敏,黄平,等.中晚期肝细胞癌的局部治疗联合系统治疗研究进展J.临床肝胆病杂志，2 0 2 3,39（8）：19 7 2-19 7 6.D0I：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.08.031.2朱丽珍，许晓磊，阿卜杜萨拉木艾尼，等.肝细胞癌免疫治疗研究进展J.临床肝胆病杂志，2 0 2 3,39（5）：119 7-12 0 3.D01:10.3969/j.issn.1001-5256.2023.05.031.3 吴奇，宋懿，刘丙强，等.射频消融治疗肝癌应用进展J.中国现代普通外科进展，2 0 2 1,2 4（6）：49 5-49 7,50 0.D01：10.39 6 9/j.issn.1009-9905.2021.06.021.4陈顺，张丽霞，件朝晖，等.特殊人群肝细胞癌免疫治疗的研究进展J.胃肠病学和肝病学杂志，2 0 2 3,32（3）：348-353.D0I10.3969/j.issn.1006-5709.2023.03.023.5曹佳丽，熊枝繁，靳泽，等.免疫检查点抑制剂在肝细胞癌治疗中的研究进展J.肿瘤防治研究，2 0 2 3,50（5）：52 5-530.D0I:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1325.6Chen D,Wang Y,Chen X,et al.Assessing the effectiveness of camre-lizumab plus apatinib versus sorafenib for the treatment of primaryliver cancer:A single-center retrospective study J.Sci Rep,2023,13(1):13285.D0I:10.1038/s41598-023-40030-x.7 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南（2 0 2 2 年版）J.中华消化外科杂志，2 0 2 2,2 1（2）：143-168.D01:10.3971/j.issn.1000-8578.2022.03.0001.表6 对照组、观察组肝癌患者不良事件发生率比较【例(%)休克便血1(2.22)2(4.44)02(4.44)发热1(2.22)2(4.44)皮疹2(4.44)1(2.22)甲状腺功能损伤03(6.67)总不良事件发生率（%）13.3317.78322.【8 中华医学会消化病学分会.中国肝硬化临床诊治共识意见J中华消化杂志，2 0 2 3,43（4）：2 2 7-2 47.DOI:10.3760/311367-20230228-00093.9 申中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组.肝癌射频消融治疗规范的专家共识J.临床肝胆病杂志，2 0 11,2 7（3）：2 36-2 38,2 44.D01:10.3969/j.issn,1001-5256.2011.03.003.10 Morse B,Jeong D,Ihnat G,et al.Pearls and pitflls of response eval-uation criteria in solid tumors(RECIST)vl.1 non-target lesion as-sessment J.AbdomRadiol(NY),2019,44(2):766-774.DOI:10.1007/s00261-018-1752-4.11 Spiliotis AE,Gabelein G,Hollander S,et al.Microwave ablation com-pared with radiofrequency ablation for the treatment of liver cancer:Asystematic review and meta-analysis 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