卵巢浆液性囊腺癌中CAPN3的表达、预后及免疫浸润分析 (1).pdf

基金项目:贵州省基因 检 测 与 治 疗 特 色 重 点 实 验 室 开 放 课 题(00702);右江民族医学院高层次引进人才项目经费(yy2021sk002);广西教育科学规划专项(2021ZJY1536);广西壮族自治区南宁市青秀区重点研发项目(2020023);广西壮族自治区区级大学生创新创业训练计划项目(S202110599066)作者单位:533000百色,右江民族医学院临床医学院(黄姗、谢先冬、农敏玉、王梦灵),基础医学院(蒋利和);563000遵义医科大学贵州省基因检测与治疗特色重点实验室(蒋利和)通信作者:蒋利和,电子信箱:Jianglihe ymun.edu卵巢浆液性囊腺癌中 CAPN3 的表达、预后及免疫浸润分析黄姗谢先冬农敏玉王梦灵蒋利和摘要目的研究 CAPN3 在卵巢浆液性囊腺癌中的表达水平,明确其与卵巢浆液性囊腺癌预后及免疫浸润的关系。方法通过 GEPIA2、TIMER、TISIDB、Kaplan-Meier 曲线分析 CAPN3 在卵巢浆液性囊腺癌中的表达谱、免疫浸润和预后价值。接着,利用 STRING 数据库构建了涉及 CAPN3 的蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,GEPIA 数据库分析了 10个基因与 CAPN3 的相关性。结果CAPN3 在卵巢浆液性囊腺癌患者中呈低表达,随着卵巢浆液性囊腺癌的恶化,CAPN3 的表达量降低。CAPN3 表达水平与卵巢浆液性囊腺癌中大多数免疫标志物呈显著相关,包括 CD16、STAT5A、STAT3、LAG-3 等。此外,CAPN3 还与 4 种 免 疫 抑 制 剂(BTLA、CD274、CSF1R 和 LGALS9)和 7 种 免 疫 刺 激 剂(CD276、CXCL12、HHLA2、IL-6、TMEM173、TNFSF13 和 ULBP1)显著相关。高表达 CAPN3mRNA 水平在卵巢浆液性囊腺癌患者中显示出较好的总生存期,但在无进展生存期表现不明显。调控网络的分析表明,TTN 与 CAPN3 相关性最为显著。结论CAPN3 基因可能是预测卵巢浆液性囊腺癌的发生、发展及预后的肿瘤标志物。关键词CAPN3卵巢浆液性囊腺癌预后免疫浸润中图分类号R737文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.04.023Analysis of CAPN3 Expression,Prognosis and Immune Infiltration in Ovarian Serous Cystadenocarcinoma.HUANG Shan,XIE Xian-dong,NONG Minyu,et al.Youjiang Medical University for Nationalities,School of Medical Science,Guangxi 533000,ChinaAbstractObjectiveTo study the expression level of CAPN3 in ovarian serous cystadenocarcinoma,and to clarify its relationshipwith the prognosis and immune infiltration of ovarian serous cystadenocarcinoma.MethodsGEPIA2,TIMER,TISIDB and Kaplan-Meier plotter were used to analyze the expression profile,immune infiltration and prognostic value of CAPN3 in ovarian serous cystadeno-carcinoma.Then,the STRING database was used to construct the protein-protein interaction(PPI)network involving CAPN3,and theGEPIA database was used to analyze the correlation between 10genes and CAPN3.ResultsThe expression of CAPN3 was low in patientswith ovarian serous cystadenocarcinoma.With the deterioration of ovarian serous cystadenocarcinoma,the expression of CAPN3 was de-creased.The expression level of CAPN3 was significantly correlated with most of the immune markers in ovarian serous cystadenocarcino-ma,including CD16,STAT5A,STAT3,LAG-3 and so on.In addition,CAPN3 was significantly correlated with four immunosuppressa-nts(BTLA,CD274,CSF1R and LGALS9)and seven immunostimulators(CD276,CXCL12,HHLA2,IL-6,TMEM173,TNFSF13and ULBP1).High expression of CAPN3 mRNA in patients with ovarian serous cystadenocarcinoma showed better overall survival,butnot significantly in progression-free survival.The analysis of the regulatory network showed that TTN was most significantly correlatedwith CAPN3.ConclusionCAPN3 gene may be a tumor marker for predicting the occurrence,development and prognosis of ovarian se-rous cystadenocarcinoma.Key wordsCAPN3;Ovarian serous cystadenocarcinoma;Prognosis;Immune infiltration卵巢浆液性囊腺癌(ovarian serous cystadenocar-cinoma,OV)是卵巢癌中最常见的组织学亚型,约占所有卵巢癌的 75%80%1。由于缺乏典型临床表现及特异性的诊断方法,卵巢浆液性囊腺癌易误诊和漏诊,发现时多为晚期,患者预后较差2,3。卵巢浆液性囊腺癌临床以手术治疗为主,辅以化疗、新辅助化疗等综合性治疗4。随着对卵巢浆液性囊腺癌发展分子机制的不断探索,其治疗模式也逐渐从传统化221论著J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4疗向靶向治疗转变,靶向药物主要包括抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂及免疫检查点抑制剂等5,6。因此,找到可靠的生物学标志物并开发适当的靶向疗法对卵巢浆液性囊腺癌治疗至关重要。相关研究指出,钙蛋白酶(calpains)家族成员在肿瘤的发生过程中发挥重要的作用,如钙蛋白酶家族的一些成员可用作胰腺癌预后生物学标志物,并有助于改善胰腺癌患者的个体化治疗策略7。钙蛋白酶3(recombinant calpain 3,CAPN3)是一种经典的钙蛋白酶,该基因编码由肌肉钙激活的蛋白酶 3 中性钙蛋白酶的大亚基,在人体组织和其他组织特异性亚型中普遍表达8。研究表明,CAPN3 中的隐性突变会导致肢带型肌营养不良症(muscular dystrophy,MD)2A型和其他类型的 MD,且嗜酸性粒细胞性肌炎、黑色素瘤 和 癫 痫 也 与 CAPN3 密 切 相 关8 11。但 是,CAPN3 基因与卵巢癌的关系尚未明确。生物信息学是一种用于诊断和系统生物学建模的新型工具,主要分析人类疾病和研究癌症进展的分子机制12 14。因此,本研究利用生物信息学方法来分析 CAPN3 基因是否与卵巢浆液性囊腺癌的发生、预后、免疫浸润相关,以便于探讨 CAPN3 基因在卵巢癌中的临床意义。材料与方法1.基因差异分析:首先从 UCSC Xena 网站下载GTEx 和卵巢浆液性囊腺癌的 TCGA 数据,再使用 R软件合并这两个数据并筛选出与卵巢浆液性囊腺癌相关的差异基因,然后通过“SangerBox”在线工具制作火山图。接着,利用 GEPIA2 数据库来分析 426 例卵巢浆液性囊腺癌样本与 88 例正常样本中 CAPN3的表达。此外还分析了 CAPN3 在不同阶段卵巢浆液性囊腺癌中的表达。2.TISCH 分 析:利 用 TISCH 数 据 库 在“OV _GSE115007、OV _GSE118828、OV _EMTAB8107、OV _GSE130000、OV _ GSE147082、OV _ GSE151214、OV _GSE154600、OV_GSE154763、OV_GSE158722”等数据集中研究 CAPN3 在不同细胞中的表达水平。3.免疫浸润分析:首先利用 TIMER 数据库分析了CAPN3 基因与卵巢浆液性囊腺癌免疫细胞的相关性,然后再利用 TIMER 的“SCNA”模块并使用双侧 Wilcox-on 秩和检验,将肿瘤中的肿瘤浸润水平与免疫检查点的 CAPN3 基因进行了比较15。此外,从在线综合数据库 TISIDB 中检索到与 CAPN3 相关的免疫抑制剂和免疫刺激物,旨在阐明肿瘤免疫系统的相互作用。4.Kaplan-Meier plotter 分析:从 Kaplan-Meierplotter 数据库中获取了包括病理组织学、病理分级、临床阶段、肿瘤蛋白 p53(TP53)突变状态和化疗方案的临床特征,并根据 CAPN3 的 mRNA 表达将患者标本分为“低”和“高”表达组,且评估了风险比(hazard rati-o,HR)、95%置信区间(confidence interval,CI)和 P 值。5.PPI 网 络 分 析:利 用 STRING 数 据 库 探 索CAPN3 基因与蛋白质之间的相互作用,由此得到了来自 STRING 数据库开发的 CAPN3 的 PPI 分析。6.基 因 相 互 作 用 分 析:GEPIA 数 据 库 是 基 于9736 个肿瘤样本的转录体测序数据和来自 TCGA 和GTEx 数据库的 8587 个正常样本,可以用于评估癌症中两个基因之间的相关性16。因此,通过 GEPIA 数据库获得了 CAPN3 和 10 个编码卵巢浆液性囊腺癌PPI 网络蛋白的基因的共同表达。7.统计学方法:使用 R 软件(v4.0.4)对数据进行统 计 分 析。TIMER 和 TISIDB 数 据 库 都 采 用Spearman 相关分析,GEPIA 数据库则利用 Pearson 的相关性测试进行相关分析,Kaplan-Meier plotter 数据库所绘制的生存曲线进行了 Log-rank 测试,以P 0.05 为差异有统计学意义。结果1.CAPN3 在卵巢浆液性囊腺癌中的表达水平:差异分析表明,CAPN3 在卵巢浆液性囊腺癌中低表达,其 中|log2FC|=3.23395976;Pvalue=2.05 10-48,因此 CAPN3 具有研究意义(图 1A)。接着,GEPIA2 分析表明 CAPN3 在 426 例卵巢浆液性囊腺癌患者中低表达,但是在 88 例正常样本中高表达(图1B)。此外,随着卵巢浆液性囊腺癌的进展 CAPN3的表达量越低(图 1C)。2.CAPN3 在不同免疫细胞中的表达水平:在卵巢浆 液 性 囊 腺 癌“OV _ GSE118828”的 数 据 集 中,CAPN3 在单核细胞或巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞和恶性细胞表达较高。在卵巢浆液性囊腺癌“OV_GSE130000”的数据集中,CAPN3 在耗尽的 CD8T 细胞、单核细胞或巨噬细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞和恶性细胞表达较高(图 2)。3.卵巢浆液性囊腺癌患者细胞中 CAPN3 基因的免疫细胞浸润:本研究分析了单核细胞、肿瘤相关巨噬细胞、M1 巨噬细胞、M2 巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、B 细胞和不同的功能性 T细胞,如 Th1 细胞、Th2 细胞、Tfh 细胞、Th17 细胞、Tregs 等。按肿瘤纯度进行相关性调整后,结果显示CAPN3 表达水平与卵巢浆液性囊腺癌中大多数免疫321医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期论著图 1CAPN3 在卵巢浆液性囊腺癌中的表达水平A.与卵巢浆液性囊腺癌相关的差异基因表达水平;B.CAPN3 在卵巢浆液性囊腺癌组织与正常组织的表达水平;C.CAPN3 在卵巢浆液性囊腺癌不同分期的表达水平图 2CAPN3 在不同免疫细胞中的表达水平标志 物 呈 显 著 相 关(P 0.05),如 CD86、CD16(FCGR3A)、CD115(CSF1R)、CD68、IRF5、CD163、MRC1、CD11b(ITGAM)、CD66b(CEACAM8)、CCR7、CD15(FUT4)、KIR2DL4、HLA-DPB1、HLA-DRA、HLA-DPA1、BDCA-1(CD1C)、T-bet(TBX21)、STAT4、STAT1、STAT5A、IL-13、BCL6、STAT3、FOXP3、STAT5B、TGF-B1、LAG3、HAVCR2(TIM3)(表 1)。进一步的分析表明,CAPN3的SCNA可以部分抑制421论著J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4表 1卵巢浆液性囊腺癌患者细胞中 CAPN3 基因与 TIMER 中免疫细胞的相关性项目基因标记CAPN3未调节肿瘤纯度调节相关性系数P相关性系数PCD8+T 细胞CD8A-0.0030.9630.0640.312CD8B-0.0870.131-0.0540.393T 细胞CD3D-0.0150.8000.0370.565CD3E0.0690.2320.1170.064CD20.0670.2420.1220.055B 细胞CD19-0.0260.648-0.0190.767CD20(MS4A1)0.0720.21360.1070.090CD79A0.0030.9600.0400.534单核细胞CD860.1130.0500.189 0.01CD16(FCGR3A)0.0640.2650.141 0.05CD115(CSF1R)0.218 0.0010.272 0.001肿瘤相关巨噬细胞CCL2-0.0430.4600.0110.864CD680.0890.1220.145 0.05IL-100.0650.2590.1060.096M1 巨噬细胞NOS2-0.0450.435-0.0540.396CXCL100.0190.7420.1030.103IRF50.167 0.010.169 0.001COX2(PTGS2)-0.0290.609-0.0220.730M2 巨噬细胞CD1630.162 0.010.219 0.001ARG10.1010.0810.0850.179MRC10.125 0.050.173 0.01中性粒细胞CD11b(ITGAM)0.225 0.0010.265 0.001CD66b(CEACAM8)0.207 0.0010.219 0.001CCR70.184 0.010.196 0.01CD15(FUT4)0.223 0.0010.204 0.01自然杀伤细胞KIR2DL10.0410.4750.0630.322KIR2DL30.0240.6810.0490.436KIR2DL40.0780.1740.153 0.05KIR3DL10.0560.3340.0720.254KIR3DL20.0270.6450.0340.594KIR3DL3-0.0080.887-0.0050.937KIR2DS4-0.0160.7880.0050.932树突状细胞HLA-DPB10.0790.1720.166 0.01HLA-DQB10.0060.9160.0670.290HLA-DRA0.0340.5590.129 0.05HLA-DPA10.1010.0790.201 0.001BDCA-1(CD1C)0.118 0.050.131 0.05BDCA-4(NRP1)0.0660.2490.0730.248CD11c(ITGAX)0.269 0.0010.3135.05 10-41 型辅助 T 细胞T-bet(TBX21)0.118 0.050.166 0.01STAT40.145 0.050.178 0.001STAT10.134 0.050.171 0.01IFNG(IFN-y)0.0250.6670.1140.071TNF(TNF-)0.0230.6950.0920.1482 型辅助 T 细胞GATA30.0170.7740.0270.670STAT60.360 0.0010.2816.3 10-6STAT5A0.2826.51 10-70.243 0.001IL-130.0910.1130.154 0.05滤泡辅助 T 细胞BCL60.228 0.0010.222 0.001IL-210.0790.1720.0770.223CD278(ICOS)0.0290.6190.0870.170CXCL13-0.0310.5860.0530.400Th17STAT30.263 0.0010.289 0.001IL-17A0.0370.5230.0710.262调节性 T 细胞FOXP30.1080.0610.159 0.05CCR80.0270.6450.0610.339STAT5B0.355 0.0010.327 0.001TGFB10.135 0.050.132 0.05T 细胞耗竭PDCD10.0990.0850.1120.078CTLA40.0450.4310.1200.058LAG30.125 0.050.178 0.001HAVCR2(TIM3)0.1020.0760.168 0.01GZMB-0.0660.2520.0050.940521医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期论著卵巢浆液性囊腺癌的免疫浸润(图 3)。此外,笔者还鉴别了 4 种 免 疫 抑 制 剂(BTLA、CD274、CSF1R 和LGALS9)(P 0.05,图 4A)和 7 种免疫刺激剂(CD276、CXCL12、HHLA2、IL6、TMEM173、TNFSF13 和 ULBP1)(P 0.05,图 4B),与卵巢浆液性囊腺癌中的 CAPN3显著相关。因此得出结论,CAPN3 可能是卵巢浆液性囊腺癌免疫反应的相关因素。图 3CAPN3 的 SCNA 与免疫细胞浸润的相关性P 0.05,P 0.01图 4鉴别与 CAPN3 相关的免疫调节剂A.卵巢浆液性囊腺癌患者细胞中免疫抑制剂与 CAPN3 之间的相关性热图;B.卵巢浆液性囊腺癌患者细胞中免疫刺激物与 CAPN3 之间的相关性热图P 0.05;P 0.01;P 0.001 4.CAPN3 的表达水平与卵巢浆液性囊腺癌患者的预后关系:为了确认个体 CAPN3 基因表达对卵巢浆液性囊腺癌患者生存的预后效应是否与不同的临床病理学特征相关,通过 Kaplan-Meier plotter 数据库检查了具有不同 TP53 状态、临床分期、病理分级和化疗方案的浆液性卵巢癌患者中 CAPN3 基因的预后值。通过图 5 和表 2 探讨了 CAPN3 的预后,分析表明,高表达的 CAPN3 拥有较好的总生存期,但在无进展生存期表现不明显。具体来看,高表达的 CAPN3预测含有多西他赛、含有吉西他滨治疗方案的所有浆液性卵巢癌患者都有较好的总生存期(P 0.05)。此外,CAPN3 的表达量也与病理/期、临床+期/+期、TP53 突变、野生型 TP53 的浆液性卵巢癌患者相关(P 0.05)。5.建立涉及 CAPN3 的 PPI 网络:为了挖掘分子机制,使用 STRING 数据库来构建涉及 CAPN3 的 PPI网络。根 据 等 级 评 分,排 名 前 10 的 蛋 白 质 是CAPNS1、CAPNS2、CAST、CAV3、DYSF、FKRP、FLNC、SGCA、TRIM32、TTN(图 6)。此外,利用 GEPIA 数据库来进一步评估 PPI 网络中含有编码蛋白的基因与CAPN3 表达之 间的 相 关 性,确 定 了 CAST、CAV3、FKRP、SGCA 和 TTN 为潜在的研究重点(P 0.05),但剩余 5 个相关基因并未与 CAPN3 呈显著相关。结果表明,CAPN3 的表达与卵巢浆液性囊腺癌中这 5个基因的表达都呈正相关,其中 TTN 相关性最为显著,相关系数最大(图 7)。621论著J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4图 5CAPN3 的生存分析A.CAPN3 的总生存期生存曲线;B.CAPN3 的无进展生存期生存曲线表 2CAPN3 mRNA 在卵巢浆液性囊腺癌中表达的预后值项目总生存期无进展生存期nHR95%CIPnHR95%CIP组织学浆液性癌症患者12070.850.73 0.990.04111041.221.05 1.410.007病理分级级311.900.38 9.500.430290.160.02 1.230.043级2430.690.47 1.010.0572311.431.02 2.010.039级9010.850.71 1.020.8507981.251.05 1.490.011临床分期+期983.340.78 14.340.084990.330.13 0.860.018+期10230.870.72 1.040.13010011.301.12 1.510.001TP53 突变野生型911.660.91 3.010.0954701.361.08 1.700.009突变型4931.220.95 1.570.110811.921.10 3.350.019化疗方案含有阿瓦斯汀500.350.11 1.130.065500.680.35 1.340.267含有多西他赛1080.510.27 0.950.0321060.660.40 1.090.102含有吉西他滨1350.580.37 0.900.0141311.530.94 2.490.087含有拓扑替康1191.270.87 1.850.2101191.190.80 1.750.388含有紫杉醇+铂类6270.800.63 1.020.0746161.351.13 1.620.001图 6CAPN3 与相关基因的 PPI 网络讨论本研究采用 GEPIA2、Kaplan-Meier plotter 数据库等生物信息学方法,分析了卵巢浆液性囊腺癌中CAPN3 基因的表达。结果表明,CAPN3 在卵巢浆液性囊腺癌中低表达,但在正常卵巢样本中高表达。此外,CAPN3 的表达量随着卵巢浆液性囊腺癌的进展越来越低。生存分析表明,CAPN3 的表达与卵巢浆液性囊腺癌患者总生存期、无进展生存期显著相关(P 0.05)。这些数据表明,CAPN3 影响着卵巢浆液性囊腺癌的发生和预后,因此 CAPN3 基因可以作为潜在的肿瘤标志物,有利于卵巢浆液性囊腺癌的早期诊断。721医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期论著图 7CAPN3 与相关基因的相关性A.CAPN3 与 CAST 的相关性分析;B.CAPN3 与 CAV3 的相关性分析;C.CAPN3 与 FKRP 的相关性分析;D.CAPN3 与 SGCA 的相关性分析;E.CAPN3 与 TTN 的相关性分析为了了解 CAPN3 在卵巢浆液性囊腺癌中的分子机制,STRING 数据库所构建的 PPI 网络表明,CAPN3与调控网络中的 5 个基因呈显著正相关,即 CAST、CAV3、FKRP、SGCA 和 TTN,其中与 TTN 表达相关性最为显著。有研究表明 TTN 基因突变与肿瘤的发生和发展相关,因此,笔者预测 CAPN3 可能影响卵巢浆液性囊腺癌的发生、发展,但 CAPN3 与卵巢浆液性囊腺癌之间的机制尚不明确,还需要进一步研究17。免疫检查点疗法是通过靶向共抑制或共刺激信号等一系列途径,以调节 T 细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。为了更准确地评估 CAPN3 对免疫浸润水平的影响,本研究分析了 CAPN3 与免疫抑制剂和免疫刺激剂的相关性。结果表明,CAPN3 与免疫抑制剂 BTLA 呈显著正相关。近年来,有研究发现BTLA可作为卵巢癌的诊断和不良预后标志物18。因此,笔者假设 CAPN3 可能与免疫逃逸相关,卵巢浆液性囊腺癌中 CAPN3 高表达的患者可能从与免疫检查点阻断剂联合治疗中获益,可能有助于卵巢浆液性囊腺癌的免疫治疗。综上所述,肿瘤免疫微环境是肿瘤细胞所处周围环境的免疫格局,包含淋巴细胞、固有免疫细胞、中性粒细胞等,影响着化疗和肿瘤免疫治疗的转归,与肿瘤患者预后密切相关。研究表明,高密度的 CD16+、STAT5A 激活剂或诱导剂可以使更多卵巢癌患者从放化疗,分子靶向药物治疗或免疫治疗中受益,从而提高生存率19,20。但是,STAT3 信号转导使上皮性卵巢癌中的大量细胞过程失调,导致不受控制的癌细胞增殖、诱导血管生成、促进转移因子和抑制宿主免疫反应21。CAPN3 与这些免疫细胞呈显著正相关,表明 CAPN3 的高表达可以通过提高免疫细胞的浸润水平来改变卵巢浆液性囊腺癌患者肿瘤的免疫微环境,这为进一步研究卵巢浆液性囊腺癌的免疫微环境提供了新的视角。但是,这仍需要临床样本、细胞或动物实验来研究 CAPN3 对卵巢浆液性囊腺癌的潜在调控机制。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Escalona RM,Chan E,Kannourakis G,et al.The many facets ofmetzincins and their endogenous inhibitors:perspectives on ovariancancer progression J.Int J Mol Sci,2018,19(2):4502 Melamed A,Manning-Geist B,Bregar AJ,et al.Associations be-tween residual disease and survival in epithelial ovarian cancer by his-tologic type J.Gynecol Oncol,2017,147(2):250-2563 Singh A,Gupta S,Sachan M.Epigenetic biomarkers in the manage-ment of ovarian cancer:current prospectives J.Front Cell DeveBiol,2019,7(1):1824 陈小斌,郭婷婷.基于 SEER 数据库建立预测卵巢浆液性囊腺癌术后患者 生 存 时 间 列 线 图 J.浙 江 大 学 学 报:医 学 版,2021,50(3):369-3745 陆富年,张莉,陈刚.卵巢癌的分子诊断与靶向治疗 J.实用妇产科杂志,2022,38(8):561-565(转第 19 页)821论著J Med Res,April 2024,Vol.53 No.424陈亮,秦军,雷军荣,等.LncRNA-UCA1 对 MMP2/MMP9 对脑胶质瘤细 胞 生 物 学 行 为 的 影 响 J.脑 与 神 经 疾 病 杂 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