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30 医药前沿 2024年1月 第14卷第1期 综述基于肠道菌群探讨从脾虚论治糖尿病胃轻瘫刘美汐1，罗富锟2，李 雯1，李 清1，田雨婷1，陈 秋3（通信作者）（1 成都中医药大学临床医学院 四川 成都 610075）（2 中国中医科学院广安门医院心血管科 北京 100000）（3 成都中医药大学附属医院内分泌科 四川 成都 610075）【摘要】糖尿病胃轻瘫（DGP）为常见的糖尿病并发症，其特征是在没有机械性梗阻的情况下出现胃排空延迟。根据其临床症候特点，中医学将 DGP 归属于“痞满”“腹胀”“呕吐”等范畴。基于前期文献梳理，团队发现 DGP 的发生发展与肠道菌群紧密联系，而脾虚是胃轻瘫的关键中医病机。因此，本研究从 DGP 的肠道菌群病生理机制与脾虚关键病机出发，阐释三者内在关联，进而提出通过健脾益气法可基于调节肠道菌群对 DGP 起到积极治疗作用。同时，本文还探讨了单味中药、中药复方以及针灸在其中的运用，以期为构筑肠道菌群学说与健脾益气治法指导下的 DGP 中医药治疗策略提供借鉴。【关键词】综述；糖尿病；胃轻瘫；肠道菌群；脾虚【中图分类号】R574【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）01-0030-04Traditional Chinese Medicine treatment of diabetic gastroparesis from spleen deficiency based on gut microbiotaLIU Meixi1,LUO Fukun2,LI Wen1,LI Qing1,TIAN Yuting1,CHEN Qiu3(Corresponding author)1 School of Clinical Medicine,Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu,Sichuan 610075,China2 Department of Cardiovascular Medicine,Guanganmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100000,China3 Department of Endocrinology,Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu,Sichuan 610075,China【Abstract】Diabetic gastroparesis(DGP)is a common complication of diabetes characterized by delayed gastric emptying in the absence of mechanical obstruction.According to its clinical manifestations,Traditional Chinese Medicine(TCM)categorizes DGP within the realms of pi man(abdominal distention),fu zhang(abdominal fullness),and ou tu(vomiting).Based on a review of prior literature,the team discovered a close association between the occurrence and progression of DGP and the intestinal microbiota,with spleen deficiency being a key TCM pathological factor in DGP.Therefore,this study elucidates the intrinsic connections among the intestinal microbiotas pathophysiological mechanisms in DGP and the key TCM pathology of spleen deficiency,proposing that regulating the intestinal microbiota through tonifying the spleen and reinforcing Qi could play a positive therapeutic role in DGP treatment.Additionally,the paper explores the application of single Chinese herbs,herbal formulas,and acupuncture within this context,aiming to provide insights for the development of traditional Chinese medicine treatment strategies for DGP guided by the theory of intestinal microbiota and spleen-qi tonification.【Key words】Review;Diabetes;Gastroparesis;Gut microbiota;Spleen deficiency胃轻瘫（gastroparesis,GP）是一种胃慢性运动障碍，主要特点是在没有机械性梗阻的情况下出现胃排空延迟，主要特点为早饱、饭后饱胀感、恶心呕吐和上腹痛1，是糖尿病的一种常见并发症，对患者生活质量产生重大影响。目前糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis,DGP）的主要治疗方法包括控制血糖、饮食调整、支持性营养以及运用多潘立酮、莫沙必利、甲氧氯普胺等促动力药。西药的运用尽管可以一定程度上缓解腹胀等病症，但其由于副作用明显，仅支持短期用药，而一旦停药，则症状容易再次加重2。中医防治糖尿病相关疾病中存在优势，采用中医药治疗 DGP 越来越受到临床工作者重视。研究发现肠道菌群失调与 GP 的发生发展有非常紧密的关联性，而肠道菌群的改变与脾虚之间也有重要的相关性。故本文通过探讨肠道菌群、DGP 及脾虚三者的关系，基于“肠道菌群”角度探讨从脾虚论治 GP 的可行性，以期为临床诊治 DGP 提供新的研究方向和思路。1 肠道菌群与 DGP 的关系1.1 DGP 肠道菌群的改变肠道微生物，是一个数量庞大而多样的生态系统。肠道微生物群的异常变化，与许多疾病有关。研究证实，肠道菌群紊乱与 DGP 的发生发展关系密切。杨旭等3对DGP大鼠肠道微生物进行开展了深入研究，结果表明，DGP 大鼠肠道拟杆菌、双歧杆菌、肠球菌和乳酸杆菌较正常组大鼠明显降低，而肠杆菌明显升高。赵先群4通过观察 DGP 患者肠道菌群的分布特点表明糖尿病患者与医药前沿 2024年1月 第14卷第1期 综述 31一般健康人群的肠道菌群存在差别，与健康人群相比，糖尿病患者的肠道微生物中肠杆菌升高，拟杆菌、双歧杆菌及乳酸杆菌降低，其中糖尿病合并 GP 患者肠道菌群改变尤为明显，表明揭示肠道菌群与 DGP 的发生发展存在着一定联系。1.2 肠道菌群引起 DGP 的发病机制关于 DGP 的发病机制，一般认为高血糖损害、慢性炎症、胃肠激素等参与 DGP 发生发展，而肠道菌群可能通过以上途径促进 DGP 的形成。1.2.1 慢性炎症 肠道菌群紊乱导致炎症水平升高，既往研究证实肠杆菌是内毒素的重要来源，能够形成脂多糖、NH3、H2 S 等有害物质，启动炎症因子如肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-,TNF-）、白细胞介素-1（interleukin-1,IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8,IL-8）等的表达，引起一系列非特异性炎症反应，影响肠道黏膜屏障和胃肠动力，进而影响胃泌素、胃动素等胃肠激素的分泌释放5。受慢性炎症影响，肠道黏膜损伤，肠道上皮细胞损伤，致肠嗜铬细胞减少直接影响 5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine,5-HT）的代谢从而影响胃肠动力6。此外肿瘤坏死因子通过半胱天冬酶介导 Cajal 间质细胞（interstitial cells of cajal,ICC）凋亡，ICC 是胃肠运动的起搏细胞，并产生慢波促进胃肠蠕动。ICC 损伤、减少则会直接导致胃运动的起搏功能异常，干扰神经传导，从而出现胃排空的延迟，引发 GP7。1.2.2 高血糖 肠道菌群通过高血糖促进 GP 的形成发展。大量研究表明高血糖状态不仅能够通过胃肠道激素分泌、自主神经功能间接影响胃肠运动8，而且还能抑制消化间期移行性复合运动的产生，直接影响胃的排空运动功能9。肠道菌群紊乱可使血糖升高，肠道菌群如双歧杆菌能将人体难以吸收的多糖分解生成短链脂肪酸，短链脂肪酸可以激活 G 蛋白偶联受体 41 和 G 蛋白偶联受体 43，促进胰高血糖素样肽 1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）的分泌10，同时肠道菌群在胆汁酸合成、修饰和信号转导中起关键作用11，胆汁酸能激活 G 蛋白偶联的胆汁酸受体 1（G protein-coupled bile acid receptor 1,GPBAR1）信号促进肠 L 细胞产生和分泌 GLP-112。肠道菌群紊乱造成的短链脂肪酸及胆汁酸代谢过程受阻，使得胰高血糖素样肽分泌减少，影响糖代谢的全身效应，血糖随之升高进而影响胃肠动力延迟胃排空13。因此纠正肠道菌群紊乱亦可通过减轻炎症反应，保护肠黏膜屏障、维持血糖水平稳定以提高胃肠动力。调节肠道菌群是治疗和改善 DGP 的有效方案。2 脾虚与 GP 的关系2.1 脾虚是 GP 关键病机中医古籍中并未提及 GP 病名，目前，多根据临床症状特点，将其归属于中医学“痞满”“腹胀”“呕吐”范畴14。脾病是糖尿病发生发展中关键的病因，如医学衷中参西录 所述：“糖尿病，其证起于中焦，是诚有理，因中焦萃病，而累及于脾也，盖萃为脾之副脏。”表达了脾失健运与消渴，两者互为因果。亦如灵枢本脏所记“脾脆则善病消”，均阐述了脾脏在糖尿病发生中的重要意义。DGP 病位主要在脾胃，所以其发生发展与脾胃关联更为密切。从病因方面加以划分，本病应属于内伤脾胃病。其病多并发于糖尿病病史较长的患者，根据“久病必虚”理论，因此DGP的关键病机应为消渴日久，耗伤脾胃之气，脾气虚弱以致运化无力。脾与胃相表里，同居中焦，共奏受纳运化水谷之功。脾气主升，胃气主降，胃之受纳腐熟，赖脾之运化升清，所以脾病常累及于胃。脾胃虚弱，中气不足，则纳运失职，升降失调，致胃气壅塞，而生痞满。如丹溪心法有言：“有中气虚弱，不能运化精微为痞者，有饮食痰饮不能施化为痞者。”杂病源流犀烛 曰：“痞满，脾病也。本由脾气虚，及气郁不能，心下痞塞满，故有中气不足，不能运化而成。”阐述了呕吐的病机无外乎虚实两大类，一般来说，初病多实，日久则责之脾胃本伤。正如 济生方 云：“若脾胃无所伤，则无呕吐之患。”诸病源候论呕哕候有言：“呕吐者，皆由脾胃虚弱，受于风邪所为也。”脾胃论云：“呕吐哕皆属脾胃虚弱，或寒热所侵，或饮食所伤。”腹胀古籍中常称”中满“腹满”，即腹中胀满症状，辨证论中满门言“谁知中满之症，实由于脾土之衰早健其脾气，何至如此之极哉？”认为腹胀是因脾气虚弱，运化失职，水谷内停，故腹胀满；食后负担加重，故腹胀更甚。2.2 健脾益气是基本治法当代医家对于 DGP 的病因认识并不完全一致，故论治认识多有不同。但对 DGP 病机认识基本均以脾虚为本15。王诗才等16对中医辨证论治 DGP 的文献进行再评价，得出DGP临床最常见证型为脾胃虚弱证。白颖等17对中药治疗 DGP 用药规律进行总结，发现治疗药物中健脾益气类应用频次最高，如白术、茯苓。在实际临床应用中，张懿等18使用了加味四君子汤32 医药前沿 2024年1月 第14卷第1期 综述治疗 DGP 患者，对照组则采用常规降糖处理，发现治疗组腹胀、恶心等症状改善明显，血糖、血脂改善情况优于对照组。凌岚等19应用健脾理气汤治疗 DGP，观察到总有效率为 93.3%，且未出现药物不良反应。缪慧璇20运用健脾和胃止呕针法治疗 GP，其针刺组总有效率高于给予多潘立酮片口服的药物组，且不存在长期服用药物产生依赖性的缺点。以上证实健脾益气确能对 DGP 起到良性调节作用。有研究表明脾虚证的发生存在着肠道微生态的失调，通过健脾在证候得到改善的同时肠道微生态亦得到恢复21。故笔者认为，脾虚可能通过改变肠道菌群从而导致 DGP 的发生发展，健脾益气法则起到改善肠道菌群治疗 DGP 的作用，下面就该见解，探讨脾虚与肠道菌群的联系。3 脾虚与肠道菌群的关系脾胃在维持肠道微生态方面起着重要作用，肠道菌群的平衡与失调直接反映了脾脏的功能状态，并且健脾益气法对肠道菌群有明显良性调节作用。肠道菌群失调引起的诸多胃肠道不适及消化吸收功能障碍等临床症状与脾虚的证候表现高度契合。郭文茜等21认为肠道菌群发挥的如营养吸收、免疫调节、能量代谢功能与中医脾主化生血气、脾为之卫等生理功能契合，因此肠道菌群可归属于脾胃藏象体系。当代研究证明了中医脾胃与肠道菌群的相关性，张北华等22提出肠道微生态可能是脾虚证生物学基础研究突破点。如郑昊龙等23的研究发现，脾虚组大鼠肠道菌群丰度及物种数量与对照组具有显著差异，同时脾虚状态的改变也导致菌群变化。任平等24对脾虚及非脾虚腹泻患者的肠道菌群进行定量分析结果表明，脾虚泄泻组存在严重菌群失调，拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌减少，肠杆菌、梭菌数量多于非脾虚组。4 健脾益气法对肠道菌群的影响4.1 单味中药补气中药的活性成分也可以直接对肠道菌群种类和丰度产生影响。常用治疗脾虚证的补气中药有人参、太子参、黄芪、白术等，在对诸如此类治疗脾气虚证的中药活性成分的研究中发现其能改变肠道菌群结构，进而通过肠道菌群微生态恢复以改善脾虚证25。研究发现人参多糖能够增加潜在益生菌乳杆菌属和链球菌属的相对丰度，提高菌群代谢产物 SCFAs 水平，一定程度上可以调节肠道菌群的结构和多样性26。Li等27发现人参多糖可以在属水平上提高乳酸杆菌、乳球菌属、链球菌的相对丰度。白术是补气健脾要药，具有健脾益气、燥湿、止汗、安胎的功效。研究表明白术可以促进小鼠肠道菌群中双歧杆菌和乳杆菌的增殖，减少肠杆菌数量28。黄芪具有补肺脾之气的功效，研究将黄芪多糖干预后的粪菌悬液通过粪便移植的方式移植于黄芪多糖粪菌组，发现与模型对照组比，黄芪多糖可通过调节肠道菌群有效改善脾虚大鼠肠胃功能29。太子参同样是补益脾气要药，研究表明其能够显著提高有益菌的相对丰度，降低有害菌的相对丰度从而改善脾虚型大鼠肠道菌群。4.2 中药复方运用健脾复方可调节肠道菌群。如参苓白术散可使双歧杆菌、类杆菌、乳杆菌等厌氧菌数量恢复正常，且可明显抑制以肠球菌的数量，表明参苓白术散对脾虚小鼠肠道菌群失调具有调整作用30。黄文武等31发现四君子汤能够促使脾虚证机体肠道菌群中大肠埃希菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、及拟杆菌的数值恢复正常，升高粪便中总 SCFAs 的含量。4.3 针灸临床研究表明针刺能够影响患有胃肠道疾病患者的肠道微生物结构32。针对 DGP，黎晓宇等33发现电针足三里、梁门、三阴交（此三穴具有调和脾胃气血，增强脾胃运化的功能）对 DGP 大鼠的肠道菌群结构和特定菌种数量有影响，其血糖水平及胃肠动力得到改善。刘杰等34采用壮医药线点灸中脘、胃俞、足三里、天枢、脾俞等健脾胃要穴联合莫沙比利治疗后，DGP 患者的双歧杆菌、乳杆菌为主的益生菌有所增加，肠杆菌、肠球菌被抑制。从以上研究可知，脾虚可导致肠道菌群结构变化，具体表现为有益菌数量下降，有害菌数量上升。而健脾益气法则可调整肠道菌群失衡状态，从而减轻炎症反应，保护肠黏膜屏障功能、维持血糖稳定以改善胃肠动力。5 小结基于国内外研究，笔者认为肠道菌群、DGP 及脾虚三者的关系密切。肠道菌群通过多种途径对DGP的发生、发展产生重要作用。脾虚则是GP关键病机，因消渴日久，耗伤脾胃之气，脾气虚弱、运化无力以致痞满、腹胀、呕吐、呃逆等诸多症状。肠道菌群直接反映脾脏的功能状态，脾虚可导致肠道菌群结构变化，通过健脾益气法能够调节肠道菌群，减轻炎症反应，保护肠黏膜屏障、维持血医药前沿 2024年1月 第14卷第1期 综述 33糖稳定以改善胃肠动力。因此，从脾论治 DGP 具有重要的临床意义。【参考文献】1 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