卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症1例.pdf

卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症 例蔡林璇陈岷吕子彦(电子科技大学医学院四川省医学科学院四川省人民医院药学部成都)关键词 卡瑞利珠单抗药品不良反应反应性皮肤毛细血管增生症中图分类号 文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()病例介绍.患者情况 患者男 岁体质量 体表面积.年 月 日 因“食 管 鳞 癌(期)第 周期化疗后 余天寻求下一步治疗”入院 年 月患者自觉进食硬物后吞咽困难无发热寒战恶心呕吐腹痛腹泻未予以重视 年 月吞咽困难加重 年 月胸部增强 示食道中上段管壁僵硬、偏心增厚最厚处壁约 管腔狭窄食道外膜欠规则左侧壁明显可疑侵犯周围脂肪间隙病变与气管关系密切气管轻度受压纵隔见多发小淋巴结显示较大者短径约 强化不均 于 年 月 日胃镜活检活检后常规病理报告示:查见鳞状细胞癌 初步诊断食管鳞状细胞癌(期)既往史:既往体健否认高血压、糖尿病否认心、肾、肝等重要器官疾病史 有银屑病史:全身斑块皮屑瘙痒反复 年治疗史不详.用药情况 患者于 年 月 日、年月 日、年 月 日行第一至三周期紫杉醇和卡铂化疗联合卡瑞利珠单抗免疫治疗具体方案为:注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(静脉滴注)联合卡铂注射液 (静脉滴注)联合注射用卡瑞利珠单抗 (苏州盛迪亚生物医药有限公司批号:静脉滴注规格:每支 )收稿日期 修回日期 基 金 项 目 国 家 重 点 研 发 计 划 资 助 项 目()四 川 省 科 技 厅 重 点 研 发 计 划()个体化药物治疗四川省重点实验室开发课题()四川省干部保健科研课题(川干研)希思科默沙东肿瘤研究基金资助项目()吴阶平基金会临床科研专项基金资助项目(.)作者简介 蔡林璇()女四川成都人初级中药师在读硕士研究方向:临床药学:通信作者 陈岷()女四川成都人副主任药师硕士研究方向:抗肿瘤药物临床药学研究以及医院药学:电话:.不良反应描述本次入院为患者第三周期化疗后 余天发现患者足肿胀全身可见剥脱性斑块皮屑以双下肢、背部为甚(图)后背部可见散在鲜红色圆形丘疹部分破溃后成暗红色痣入院目的为寻求下一周期治疗并处理不良反应 .患者足肿胀.双足表皮剥脱泛发破溃型结节图 患者 并银屑病形成临床表现入院体格检查:体温.评分 分评分 分脉搏 次呼吸 次血压/(.)入院后完善辅助检查包括血常规、细胞免疫功能、细胞因子检测等其中白细胞计数.中性粒细胞数.淋巴细胞计数 反应蛋白.白细胞介素.患者表皮剥脱严重可见泛发破溃型结节患者自述“皮肤下有水泡感”根据体表皮肤结节分布情况符合反应性皮肤毛细血管增生症()的特点 年 月 日经过多学科会诊后怀疑患者为卡瑞利珠单抗引起的 并银屑病形成 年 月 日患者腿部皮损取病理组织学活检病理诊断:送检组织鳞状上皮角化过度伴角化不全真皮乳头层及皮下见少许中性粒细胞及淋巴细胞浸润小血管周查见淋巴细胞浸润确认患者为治疗引起的 中国临床肿瘤学会()参考皮肤以及皮下组织疾病分级标准制定了 分级 分级中的 级别描述为病灶呈泛发性可并发感染可能需要住院治疗符合该 患者情况 故结合 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南 版(下称 指南)、卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识(下称专家共识)以及 意见将患者的 定为 级 治疗方案:口服盐酸安罗替尼胶囊 外用丙酸氯倍他索尿素乳膏 使用纱布保护易摩擦部位窄谱紫外线()全身光疗每周 次()治疗银屑病患者经过 个周期化疗联合免疫治疗疗效评价 卡瑞利珠单抗引起(级)依据 指南需要暂停免疫检查点抑制剂()治疗待恢复至 级后重新给药 故 年 月 日更改化疗方案具体为:雷替曲塞(静脉滴注第 天)联合奈达铂 (静脉滴注第 天第 天)年 月 日结束第 周期化疗后患者背部、后背部鲜红色圆形丘疹和暗红色痣面积明显减小腿部和手臂的剥脱性斑块皮屑也显著改善(图)患者好转出院图 患者经治后皮损恢复 讨论.背景 作为一类新兴的免疫治疗药物其疗效已在多项临床试验中得到证实研究的靶点以程序性死亡受体配体()和细胞毒性 细胞相关蛋白()为代表 截止至 年 月国内已有 种 对应多种适应证获批上市显著提高了许多晚期实体瘤患者的总生存期 卡瑞利珠单抗是 中的一种属于我国自主研发的人源化抗 单克隆抗体通过阻断 信号通路重新激活 细胞诱导内源性免疫启动 为卡瑞利珠单抗最常见的皮肤不良反应.不良反应相关性分析患者诊断为食管鳞状细胞癌(期)有淋巴结转移无远处转移且食管癌常见转移部位为肺、脑、骨转移或淋巴系统转移极少出现皮肤转移 结合患者的临床表现考虑为药物的药理作用特征导致的皮肤不良反应 为甄别致敏药物依据诺氏评估量表行不良反应因果关系评分注射用卡瑞利珠单抗:分(很可能有关)注射用白蛋白结合型紫杉醇:分(可能有关)卡铂注射液:分(可能有关)说明书明确指出 是卡瑞利珠单抗治疗患者最常见的不良反应大多数患者在首次用药后 周内出现少数患者在 个月后出现 该患者在第 周期化疗结束 余天出现 不良反应的出现与卡瑞利珠单抗在治疗时间上有合理的先后顺序 笔者未见白蛋白紫杉醇、卡铂引起 的文献报道故判定最可能导致 的药物为注射用卡瑞利珠单抗.不良反应基本情况 的广泛应用也同时带来一些问题抑制肿瘤免疫逃逸信号导致的 细胞过度激活会破坏免疫稳态的维持进而发生免疫相关不良 反 应()涉及多个系统和器官包括皮肤、内分泌、血液毒性、肺、肾脏和心脏等 其中皮肤毒性是最常见的 之一大多易于处理且可以不停用免疫治疗轻度皮肤 包括斑丘疹样皮疹、白癜风、银屑病、等而严重的皮肤(包括 综合征、中毒性表皮坏死松解症等)发生率则很低 是典型的使用 导致的皮肤 主见于颜面部和躯干体表皮肤有多种形态学表现且呈动态变化一般分为:“斑片型”“红痣型”“瘤样型”“珍珠型”与“桑葚型”该患者背部以及后背部的皮损即为红痣型 级不危及生命具有自限性 发生率为.其中 级约为.级仅为.目前仅有极个别 级 报道尚无 级 报道值得注意的是多项研究证实出现轻度皮肤 与 的临床疗效有一定相关性:一项前瞻性的观察性研究报道使用帕博利珠单抗治疗转移性黑色素瘤患者良好的客观缓解率与较高的白癜风发生率相关(.)一项卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌的多中心 期临床试验发现 的发生与较高的客观缓解率显著相关 这一现象表示患者疗效佳或可作为皮肤 出现的预测提示应更密切地监护患者皮肤状况提前应对 但该规律并未在本次临床治疗中体现患者出现了 但使用卡瑞利珠单抗联合化疗的疗效欠佳故而对于 的发生与客观缓解率之间的关系还需要在更大人群范围的临床应用中持续验证.发生机制由于数据有限 的确切病理生理机制尚未明确 对 患者皮肤结节医药导报 年 月第 卷第 期取活检后进行免疫组化发现血管内皮细胞生长因子()水平局灶性显著增加并且激活血管内皮细胞生长因子受体()信号故 的出现可能与 信号通路的过度激活导致的真皮层毛细血管内皮细胞异常增生等因素有关属于免疫应激性反应 此外其他研究者也曾报道使用纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗晚期转移性黑色素瘤的患者中有 发生说明这并非卡瑞利珠独有的不良反应专家共识推测 通过阻断免疫抑制信号通路激活免疫应答破坏血管生长因子的平衡机制刺激 细胞产生白细胞介素()和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子()进而促进皮肤内常驻巨噬细胞向 型分化扩增导致皮肤毛细血管内皮细胞异常增生除了单一的皮肤 外几种皮肤 也可能在同 例患者中并存 以该患者为例银屑病与 二者的发生是否具有关联性值得探讨 银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、炎症性、系统性疾病易被免疫疗法诱发特别是在有阳性个人或家族史的患者中 当抗原呈递细胞产生的、等细胞因子诱导 细胞增殖分化进而促进 和 分泌时滑膜细胞会产生炎症反应这是银屑病的发生机制 与 的发生机制类似二者均有 细胞的过度增殖分化情况而该情况又是 的疗效过强引起的必然结果 此外已有研究显示银屑病皮肤中的 和 表达增加 与 的结合通过增加内皮细胞增殖和血管通透性来促进银屑病的发展故而抑制血管生成可能对银屑病斑块产生有益影响这点与 类似 因此 伴发银屑病可能是卡瑞利珠单抗脱靶效应的表现.的预防与处理原则 有研究发现化疗药物以及抗血管药物与卡瑞利珠单抗联用可以降低 的发生率 王锋等报道了 组患者分别接受卡瑞利珠单抗单药(例)、联合甲磺酸阿帕替尼(例)以及联合 方案(例)治疗原发性肝癌时出现 的情况 组 发生率分别为:.、.和.等研究发现应用卡瑞利珠单抗联合沙利度胺治疗恶性肿瘤的 发生率(/.)显著低于卡瑞利珠单抗单药组(/)等报告 例安罗替尼改善卡瑞利珠单抗诱导的 本次的患者也通过口服安罗替尼胶囊成功缓解 症状 卡瑞利珠是人体 的强激动剂可激活血管内皮细胞增殖促进血管瘤生成而安罗替尼是一种小分子多受体酪氨酸激酶抑制剂它通过抑制、对血管生成和肿瘤生长产生广谱的抑制作用二者相互拮抗提示使用安罗替尼可能成为减少 的潜在管理措施 同理高选择性 酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼也可能存在抑制 的疗效 上述治疗方案显示出可预防 的希望但仍需要进一步扩大样本的研究证实 的处理应按照分级标准而异大多数情况下不需要特殊治疗 指南指出分级为 级和 级的患者无需停止 治疗采用对症处理 如为了避免出血可在易摩擦部位包裹纱布等待 自行消退 破溃出血者可局部压迫止血若影响日常生活也可采取激光切除等治疗措施 分级为 级的患者需要暂停免疫治疗恢复至 级可重新启用局部和对症处理措施同 级患者对于并发感染者予以抗感染治疗患者因食管鳞癌行 周期化疗联合卡瑞利珠单抗治疗引起 患者经安罗替尼治疗后症状成功缓解 卡瑞利珠单抗最常见的不良反应为 多在给药后 周发生具有 或 级发生率高 级发生率低的特点 卡瑞利珠单抗与化疗药物、抗血管药物联用可以降低 的发生率 的症状轻且具备自限性故多数情况下不需要停药和特殊处理应该在对症处理的基础上保持密切观察 有必要确定 的具体机制和预测危险因素早期识别和对症管理有助于在不中断免疫治疗的情况下及时缓解症状 此外卡瑞利珠的使用也可能导致银屑病的发生或复发加重参考文献 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会()免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.北京:人民卫生出版社:.秦叔逵马军李进等.卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识.临床肿瘤学杂志():.():.():.():.:.():.():.():.:.():.李明周博洋李邻峰./抑制剂的皮肤不良反应.中国麻风皮肤病杂志():.():.():.():.:.():.:.():.()():.():.:.():.():.王锋秦叔逵方维佳等.抗 单抗 治疗原发性肝癌引发皮肤毛细血管增生症的临床病理报告.临床肿瘤学杂志():.():.于玲刘哲刘行梅等.卡瑞利珠致反应性毛细血管增生症 例.中国药物应用与监测():.王超朱艳灵林莉等.卡瑞利珠单抗致全身反应性皮肤毛细血管增生症 例.中国皮肤性病学杂志():.顿雨卉张庆芬.例食管癌患者应用卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症的护理.天津护理():.医药导报 年 月第 卷第 期