肾小球疾病免疫学发病机理.ppt

肾小球疾病免疫学小球疾病免疫学发病机理病机理一、概述一、概述n1933年 兔抗鼠肾毒血清肾炎模型成功n50 年代 循环免疫复合物发病机理提出n60 年代 免疫学发病机理公认n80 年代 原位免疫复合物发病机理提出肾小球肾炎-免疫介导疾病n体液免疫、细胞免疫：始发因素 补体激活n炎症细胞、炎症介质：肾小球损伤并出现临床表现二、二、体液免疫反应发病n循环免疫复合物(IC)形成n原位免疫复合物形成抗原抗原n 外源性抗原 药物、食物 细菌 真菌 病毒 支原体，寄生虫 其它n 内源性抗原 细胞成份：核、浆、膜 蛋白成份：Ig,C1q 组织成份：肿瘤、肾GBM、肾小管 其它三、三、IC介导的发病机理介导的发病机理（一）循环免疫复合物（一）循环免疫复合物（CIC）发病机理发病机理n概念概念nCIC在人体内运转、清除及致病过程在人体内运转、清除及致病过程nCIC沉着的决定因素：沉着的决定因素：概念概念n一些外源性抗原和内源性抗原在体内可刺激机体产生相应的抗体，抗体与抗原形成复合物（IC），由于肾小球的特殊结构和功能，循环免疫复合物在某些情况下可在肾小球内沉积或被肾小球捕获，免疫复合物在局部可造成损伤，并激活炎症介导系统，发生肾小球疾病。CIC在人体内运转、清除及致病过程在人体内运转、清除及致病过程n在正常生理情况下，因为体内存在完整的转输、清除循环免疫复合物的途径，因此可避免循环免疫复合物沉积而导致肾疾病。图图.循环免疫复合物在体内运转、清除过程及致病途径循环免疫复合物在体内运转、清除过程及致病途径 CIC沉着的决定因素：沉着的决定因素：1.CIC的本身特性：的本身特性：nIC大小及网络样结构大小及网络样结构:超过超过2个抗原、抗体分子（个抗原、抗体分子（Ag2Ab2）易沉积在肾小球内。）易沉积在肾小球内。nIg的类及亚类的类及亚类2.RBC结合、转运结合、转运CIC的能力的能力3.补体补体4.单核巨噬细胞与系膜细胞单核巨噬细胞与系膜细胞 5.肾小球的结构和功能状态肾小球的结构和功能状态CIC的本身特性：的本身特性：nIC大小及网络样结构大小及网络样结构:超过超过2个抗原、抗体分子（个抗原、抗体分子（Ag2Ab2）易沉积在）易沉积在肾小球内。肾小球内。图图.抗原、抗体比例及抗原的价数与抗原、抗体比例及抗原的价数与IC网络状结构的形成网络状结构的形成Ig的结构、类及亚类 图图.免疫球蛋白免疫球蛋白G(IgG)分子结构简图分子结构简图表表.各种免疫球蛋白的主要理化及免疫特性各种免疫球蛋白的主要理化及免疫特性 IgG IgM IgA IgE IgD重链亚型重链亚型G1,2,3,4 M1,2 A1,2 沉降系数沉降系数6-7 19 7-11 8 6-7分子量分子量(千道尔顿千道尔顿)150-160 900 160-400 190 180血清浓度血清浓度(mg/ml)12 1 2.5 0.003 0.03血清半衰期血清半衰期(天天)23 5 6 2.5 3合成率合成率(mg/Kg.d)33 7 25 0.02 0.5 补体结合能力补体结合能力有有 最大最大 无无 无无 无无抗细菌作用抗细菌作用有有 最强最强 有有？抗病毒作用抗病毒作用有有 有有 最强最强？能否通过胎盘能否通过胎盘能能 不能不能 不能不能 不能不能 不能不能RBC结合、转运结合、转运CIC的能力的能力n红细胞膜表面的CR1是决定红细胞可否有效与循环免疫复合物结合、转运的关键。在某些情况下红细胞转运CIC的能力下降，造成CIC容易沉积在肾小球 单独的C1q分子对C1q-R的亲和力很低，因此C1q-R常优先与免疫复合物（IC）结合的C1q相结合 补体补体n 补体活化后，C3b可以与免疫复合物结合，并抑制免疫复合物沉积，也可使之易被巨噬细胞和多型白细胞吞噬、清除。补体缺乏或低补体血症容易发生免疫复合物介导的肾小球疾病。补体系统的激活 n补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆之中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性。补体系统的激活可以从C1开始-称为经典途径（classical pathway）n也可以越过C1、C2、C4，从C3开始-旁路激活途径 一、经典激活途径参与补体经典激活途径的成分包括C1C9。按其在激活过程中的作用，人为地分成三组，即识别单位（C1q、C1r、C1s）、活化单位（C4、C2、C3）和膜攻击单位（C5C9），分别在激活的不同阶段即识别阶段、活化阶段和膜功击阶段中发挥作用。（一）识别阶段 C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋的补体结合点 相结合至C1酯酶形成的阶段。C1是由三个单位Clq、Clr和Cls依赖Ca+结合成的牢固的非活性大分子。（二）活化阶段 C1作用于后续的补体成分，至形成C3转化酶（C42）和C5转化酶（C423）的阶段（三）膜攻击阶段C5转化酶裂解C5后，继而作用于后续的其他补体成分，最终导致细胞受损、细胞裂解的阶段二、旁路激活途径旁路激活途径与经典激活途径不同之处:1.激活是越过了C1、C4、C2三种成分，直接激活C3继 而完成C5至C9各成分的连锁反应;2.激活物质并非抗原抗体复合物而是细菌的细胞壁成分脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物质。旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。旁路途径的激活在于激活物质(例如细菌脂多糖、肽聚糖；病素感染细胞、肿瘤细胞，痢疾阿米巴原虫等)的出现。单核巨噬细胞与系膜细胞单核巨噬细胞与系膜细胞nprofessional:专职 肝脏内的巨噬细胞：在肝病变时清除免疫复合物的能力下降，易导致免疫复合物沉积。nNon-professional:非专职 肾脏系膜细胞：吞噬 ferritin globin IC（二）原位（二）原位IC(in situ)发病发病 机理机理 概念：概念：血循环中的游离抗体（或抗原）与肾小球内固有抗原血循环中的游离抗体（或抗原）与肾小球内固有抗原或种植在肾小球的外源性抗原（抗体）相结合并在肾或种植在肾小球的外源性抗原（抗体）相结合并在肾小球局部形成免疫复合物。小球局部形成免疫复合物。以肾小球固有成分作为抗原以肾小球固有成分作为抗原:1、以肾小球基底膜为抗原，并最后导致肾小球基 底膜损伤 急进性肾炎 I型 Goodpasture 综合征 2、以上皮细胞成分为抗原 实验性肾炎大鼠：Heymann 肾炎：gp330近曲小管细胞刷状缘 肾小球上皮细胞(足突细胞)3、系膜细胞及系膜基质成分为抗原 实验性肾炎大鼠：抗Thy-1肾炎GBM结构成分结构成分一、胶原成分：一、胶原成分：IV型胶原型胶原二、非胶原成分：二、非胶原成分：n1.糖蛋白：糖蛋白：层粘连蛋白层粘连蛋白(laminin)纤维连结蛋白纤维连结蛋白(fibronectin)其它其它n2.蛋白多糖：硫酸类肝素蛋白多糖：硫酸类肝素 硫酸软骨素硫酸软骨素 透明质酸透明质酸种植抗原种植抗原:n肾小球含有硫酸肝素类蛋白聚糖，因而带负电荷；当带正电荷的蛋白可通过电荷吸附种植于肾小球基底膜上，导致原位免疫复合物形成。nHBV相关肾炎：抗 HBe抗体常带正电荷，吸附在肾小球基底膜上皮细胞侧 血液中HBe抗原n某些与肾小球滤过膜有特殊亲和性的物质也可以作为种植抗原，导致在肾小球局部免疫复合物形成。如 DNA-抗DNA免疫复合物。（三）免疫球蛋白直接活化肾小球（三）免疫球蛋白直接活化肾小球 固有细胞（配受体学说）固有细胞（配受体学说）n血血IgA通过通过IgAFc直接与系膜细胞直接与系膜细胞IgAFc受体相结合，导致受体相结合，导致IgA肾病肾病发生发生IgA.四、细胞免疫四、细胞免疫nT细胞在机体免疫应答反应中的研究细胞在机体免疫应答反应中的研究 T细胞既能发挥效应细胞作用，如细胞既能发挥效应细胞作用，如Tc、Td，又具有，又具有免疫应答调节作用，如免疫应答调节作用，如Th、Ts细胞；分类见下表：细胞；分类见下表：表表.T淋巴细胞亚群的分类淋巴细胞亚群的分类表面标志表面标志MHC识别限制识别限制主要功能主要功能杀伤性杀伤性T细胞细胞CD3+CD4+CD8+I类类MHC抗原抗原杀伤靶细胞杀伤靶细胞(CTL,TC)分泌分泌IFNr抑制性抑制性T细胞细胞CD3+CD4+CD8+抑制靶细胞功能抑制靶细胞功能(TS)分泌分泌TSF诱导辅助性诱导辅助性T细胞细胞CD3+CD4+CD8-II类类MHC抗原抗原分泌淋巴因子分泌淋巴因子(Tind/Th)辅助辅助T,B巨噬细胞应答巨噬细胞应答迟发型超敏反应性迟发型超敏反应性T细胞细胞CD3+CD4+CD8-II类类MHC抗原抗原分泌分泌IFNr和白细胞和白细胞(Td)移动抑制因子移动抑制因子(MIF)抗抑制性抗抑制性T细胞细胞CD3+CD4+CD8-？分泌分泌Tcs因子，对抗抑因子，对抗抑(Tcs）制性制性T细胞功能细胞功能 n 进入机体内抗原被抗原呈递细胞进入机体内抗原被抗原呈递细胞(APC)识别并加工处理，与识别并加工处理，与II类组织相容性抗类组织相容性抗原原(MHC)结合，这种复合物被结合，这种复合物被T细胞识细胞识别并结合到别并结合到T细胞受体，使细胞受体，使T细胞活化，细胞活化，T细胞增殖、分泌细胞因子直接造成组织细胞增殖、分泌细胞因子直接造成组织损伤，或活化损伤，或活化B细胞。细胞。n细胞免疫在肾炎发病机理中的作用细胞免疫在肾炎发病机理中的作用 最近有许多研究报道细胞免疫直接介导肾小球最近有许多研究报道细胞免疫直接介导肾小球肾炎的发生，如用肾炎的发生，如用GBM抗原免疫过的抗原免疫过的CD4+T细胞注入大鼠体内，细胞注入大鼠体内，35天后出现肾炎征状天后出现肾炎征状;抗抗CD8单抗可以有效地治疗实验性自身免疫肾小单抗可以有效地治疗实验性自身免疫肾小球肾炎。但在人类尚缺乏直接证据。球肾炎。但在人类尚缺乏直接证据。五、炎症反应导致肾小球疾病n抗原/抗体复合物 炎症反应 (肾小球)(炎症细胞炎症介质)肾脏损伤（一）炎症细胞n 肾脏固有细胞：肾小球系膜细胞 肾小球脏层上皮细胞(足突细胞)肾小球毛细血管内皮细胞n n肾内浸润细胞：单核/巨噬细胞 中性粒细胞 血小板（二）、炎症介质（二）、炎症介质1.膜攻击复合物膜攻击复合物（MAC，C5b-9）2.活性氧活性氧（O-2，OH.,H2O2,1O2）3.细胞因子：细胞因子：IL-1，ET，NO/EDRF4.多肽生长因子：多肽生长因子：EGF，IGF，FGF，PDGF5.细胞粘附分子：细胞粘附分子：ICAMs,VCAMs，selectins，6.Integrins 细胞粘附分子（细胞粘附分子（CAM）及其配体）及其配体 n 免疫球蛋白基因超家族免疫球蛋白基因超家族(immunoglobulin gene superfamily,Ig-like):nICAM-1,ICAM-2,VCAM-1,nPECAM-1(血小板血小板-内皮细胞内皮细胞CAM-1)n 选择素家族选择素家族(selectins):nL-selectin,P-selectin,E-selectinn 选择素配体选择素配体(包括粘蛋白包括粘蛋白-mucins):n唾液酸化的糖类唾液酸化的糖类(sialyl lewis-x)n GlyCAM-1n MAdCAM-1(mucosal vascular addressin)n P-选择素糖蛋白配体选择素糖蛋白配体-1(PGSL-1),nCD34n整合素整合素(Integrins):nVLA-4(very late activation antigen-4)nCD11/CD18nLFA-1(lymphocyte function associated antigens-1)图图.选择素、粘蛋白、整合素和免疫球蛋白样白细胞粘附分子选择素、粘蛋白、整合素和免疫球蛋白样白细胞粘附分子 的结构特点的结构特点图图.中性粒细胞粘附、穿越血管内皮细胞过程的模式图中性粒细胞粘附、穿越血管内皮细胞过程的模式图 发病机理各论发病机理各论n原发性肾小球疾病临床表现分类 急性肾小球肾炎 急进性肾小球肾炎 慢性肾小球肾炎 隐匿性肾小球肾炎 肾病综合征发病机理各论发病机理各论一、急性链球菌感染后肾炎一、急性链球菌感染后肾炎 (一)病因和发病机理 致病抗原：-溶血性链球菌A族、链球菌分泌 的阳性蛋白:M蛋白、内链素 发病机理：循环免疫复合物:原位免疫复合物：抗原植入 直接激活补体旁路途径 病变病变免疫复合物:上皮下、系膜区 炎性细胞浸润、炎症介质 免疫炎症、组织损伤 低补体血症：C3发病机理各论发病机理各论二、二、急进性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎 原发和继发原发病因分类：I型 原位IC 胶原IV非胶原区(NC1)：抗GBM II型 免疫复合物 III型 不清、血管炎 ANCA()继发病因分类：系膜毛细血管性肾炎和膜性肾病 感染性疾病 SLE 肾炎 细胞免疫介导：T细胞发病机理各论发病机理各论n原发性原发性RPGN发病机理发病机理 病理特点病理特点 肾小球新月体形成 细胞:肾小球上皮细胞-增殖、移行 淋巴细胞-浸润 纤维蛋白/细胞外基质-堆积n1.肾小球内抗GBM抗体(IgG)沉积：肾小球沿GBM线样 免疫炎症n2.肾小球免疫复合物沉积:毛细血管袢、系膜区IgG、补体沉积 免疫炎症n3.肾小球寡免疫复合物沉积:细胞免疫:T细胞 淋巴因子 组织损伤 发病机理发病机理发病机理各论发病机理各论三、微小病变肾病三、微小病变肾病 病因:抗原、药物、感染、肿瘤，等 发病机制：足突融合 不清 足突裂隙膜蛋白(Nephrin,Podocin,等等)肾小球基底膜阴性电荷 细胞免疫 体液免疫发病机理各论发病机理各论四、膜性肾病四、膜性肾病 上皮细胞下免疫复合物沉着 循环IC沉积：？原位IC为主：循环抗体与GMB抗原蛋白 或上皮细胞蛋白成份 足突表面、近曲小管刷状缘 gp330(megalin)大鼠 Heymann肾炎或植入抗原 补体系统参与发病：膜攻击复合物（C3b9）:补体依赖性发病机理各论发病机理各论五、五、系膜增殖性肾炎系膜增殖性肾炎(非IgA):系膜细胞增生，基质增多，IgG，IgM，C3沉积 发病机制：循环免疫复合物:沉积在系膜区 原位免疫复合物：Thy-1肾炎大鼠 系膜组织、吞噬细胞清除能力 局部免疫炎症发病机理各论发病机理各论六、六、膜增殖性肾炎膜增殖性肾炎(原发性原发性):GBM弥漫性增厚伴沉积物 I型：内皮下，CIC为主，C3肾炎因子 II型：GBM，C3 沉着为主(致密物沉着病DDD）III型:内皮下、上皮下及系膜区 发病机制：I型循环IC使内皮细胞损伤，炎症反应 II型-GBM变性发病机理各论发病机理各论七、七、IgA肾病肾病 单纯IgA或以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区弥漫沉积。发病机制 IgA来源：黏膜免疫系统和免疫器官系统来源：黏膜免疫系统和免疫器官系统 循环免疫复合物为主：抗原不清 免疫调节功能异常：免疫调节功能异常：辅助辅助T细胞增加，抑制细胞增加，抑制 T细胞减少细胞减少 分子遗传：分子遗传：IgA与系膜细胞IgA受体相结合，引起增殖和临床症状发病机理各论发病机理各论八、八、FSGS 硬化部位:内皮细胞下和系膜沉积 IgM、C3、C1q 发病机制：发病机制：遗传、血流动力学(高灌注、高滤过相关)足突细胞损伤是FSGS的始动因素。发病机理各论发病机理各论 隐匿性肾小球肾炎n无症状性蛋白尿和/或血尿n不同发病机制资料整理仅供参考,用药方面谨遵医嘱