慢性肾脏病氧化应激发生机制的研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学慢性肾脏病氧化应激发生机制的研究进展李成生符丽慧(.海南省人民医院 海南医学院附属海南医院血液净化中心海口.联勤保障部队第九二八医院全科医学科海口):/通信作者:李成生:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:氧化应激是慢性肾脏病()的一个重要特征 其可促进 进展并加速肾性高血压、动脉粥样硬化和肾性贫血等相关并发症的发生发展是重要的预后因素 氧化应激的发生机制复杂涉及肾脏线粒体功能障碍、氧化酶激活、肠源性尿毒症毒素蓄积、抗氧化能力下降、铁代谢紊乱、肾素血管紧张素醛固酮系统激活等多方面因素 针对以上机制的干预措施对改善氧化应激具有良好的治疗前景 未来深入研究 氧化应激的发生机制有助于寻找特异性治疗靶点改善 患者的预后关键词:慢性肾脏病氧化应激线粒体功能障碍肠源性尿毒症毒素抗氧化铁代谢盐皮质激素受体拮抗剂 ./.:.:().:氧化应激在慢性肾脏病()早期就已经出现并随着肾功能不全的进展逐渐加剧是 的重要特征 氧化应激在 的发展中起关键作用可加速 及相关并发症的发生发展如微炎症、贫血和心血管疾病已成为预防和延缓 进展的重要靶点 氧化应激指氧化系统与抗氧化系统失衡体内活性氧产生过多而抗氧化系统对活性氧清除不足 活性氧是一系列氧分子衍生物的总称包括过氧化氢、羟自由基和超氧阴离子自由基等 生理水平的活性氧是细胞信号转导中的重要信号分子是基因转录和细胞稳态的主要调节因子参与细胞代谢调节和应激反应 过量活性氧可直接氧化蛋白质、和脂质促进炎症破坏线粒体及损伤内皮细胞从而促进 进展 因此精确调控氧化还原稳态对维持细胞生理功能至关重要 目前的研究主要集中于氧化应激对 及其并发症的作用和相关机制 在既往的医学综述 年 月第 卷第 期 临床试验中应用抗氧化剂非特异性地清除活性氧的临床疗效并不理想 氧化应激发生机制复杂各因素间存在复杂的相互作用 除了高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等传统的发生机制外还存在一些 相关氧化应激发生机制如肾脏线粒体功能障碍、肾脏氧化还原酶激活、肠源性尿毒症毒素()蓄积、抗氧化能力下降、铁代谢紊乱、肾素血管紧张素醛固酮系统()激活等现就 氧化应激发生机制的研究进展予以综述 肾脏线粒体功能障碍肾脏代谢活跃其线粒体密度和耗氧量仅次于心脏 线粒体具有双层膜结构是细胞进行有氧呼吸的主要场所参与调节多种细胞功能如细胞增殖、活性氧产生、钙信号转导和细胞凋亡 在糖尿病肾病、多囊肾病等肾脏疾病中均发现了肾脏线粒体的形态异常和功能紊乱 在生理条件下电子传递链中有.的电子不遵循正常传递直接泄漏出电子传递链并与氧相互作用产生超氧化物或过氧化氢 当线粒体功能障碍时线粒体内膜两侧质子梯度不能维持线粒体活性氧产生增多是细胞内活性氧生成的主要来源 复合物和被认为是产生线粒体活性氧的主要位点 另一方面线粒体活性氧产物超过阈值或持续存在导致线粒体功能障碍和细胞损伤进一步加剧形成恶性循环 因此肾脏线粒体功能障碍是 患者肾脏氧化应激增加及肾小管损伤的关键因素目前多种线粒体抗氧化剂已在动物模型中用于防治肾脏疾病 如 是一种肽基抗氧化剂具有线粒体靶向能力 可减轻链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠或缺血再灌注诱导的线粒体损伤、氧化应激、炎症和凋亡 米托蒽醌甲磺酸盐是另一种线粒体抗氧化剂具有抑制高糖环境下人肾小管上皮细胞凋亡和氧化应激的作用 线粒体靶向抗氧化剂 是一种氮氧化物抗氧化剂不仅可降低脓毒血症诱导的大鼠肾脏超氧化物水平、改善线粒体功能还可改善肾脏微循环灌注 表观遗传调节药物溴结构域和超末端结构域蛋白抑制剂 通过改善线粒体氧化应激状态及炎症反应从而使肾脏获益 通过恢复肾脏过氧化氢酶和血红素加氧酶 等抗氧化蛋白的基因表达减少肾小管上皮细胞转化生长因子诱导的活性氧产物 肾脏氧化还原酶激活活性氧产生的另一个主要来源为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶()、黄嘌呤氧化还原酶、髓过氧化物酶等酶系统 其中线粒体和 家族是肾脏内源性活性氧产生的主要来源生理情况下 的基础活性较低但在细胞因子、生长因子、高脂血症、高糖等病理因素作用下被激活 产生的过量活性氧激活其他几种氧化酶进一步加剧氧化还原功能障碍 是肾脏表达最丰富的 亚型主要存在于线粒体、内质网和细胞核的内膜 产生的过氧化氢参与多种生理功能可增强细胞对氧化损伤的保护作用 但是过量的过氧化氢会导致肾脏炎症、纤维化、细胞凋亡和细胞损伤等病理反应 肾脏 的异常上调可增加活性氧产生在糖尿病肾病、多囊肾病、肥胖相关肾病等肾脏疾病中发挥重要作用下调 可改善线粒体生物能量学减少线粒体活性氧产生 在糖尿病肾病动物模型中/抑制剂 可减少线粒体活性氧的产生进而下调促炎和促纤维化标志物的表达 然而 完全缺失会给机体带来不利影响如促进肾纤维化、氧化应激 此外黄嘌呤氧化还原酶在 氧化应激中也发挥重要作用 黄嘌呤氧化还原酶具有多种病理生理功能除作为尿酸合成的限速酶外还可通过产生活性氧调节细胞氧化还原状态和细胞信号转导等 在 早期黄嘌呤氧化还原酶抑制剂可减少活性氧产生改善肾脏功能 蓄积 患者存在多种可诱导氧化应激的毒素其中 是目前临床关注的重点之一 外源性摄入以及肠道菌群分解发酵肠道内物质产生的毒素称为包括吲哚、酚类和胺类等 的产生与肠道微生物群失调有关 近年研究发现 患者有 种肠道微生物发生显著变化且肠道菌群紊乱程度与肾功能不全的程度相关 患者肠道上皮屏障受损肠壁通透性增加 菌群移位及 进入血液循环并不断蓄积加剧患者微炎症及氧化应激状态参与肾脏的病理重塑形成肠、肾之间的恶性循环 肠道微生态紊乱和 进展之间的医学综述 年 月第 卷第 期 病理生理相互作用被称为“肾肠轴”现象 由于大多数 可与蛋白质结合难以被常规血液透析清除为治疗带来一定的挑战 当前研究较多的 包括硫酸吲哚、硫酸对甲酚、吲哚乙酸等其中硫酸吲哚是色氨酸代谢产物属于吲哚类毒素 硫酸吲哚可通过结合细胞质内的芳香烃类受体增加细胞内活性氧生成降低超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性诱导氧化应激目前减少 的主要方法包括膳食调整、毒素吸附、肠道菌群调节及血液净化等 研究表明应用肠道微生物毒素吸附剂 可减少 蓄积减轻蛋白尿和肾脏氧化应激改善心功能双歧杆菌、乳酸杆菌在肠道菌群中的含量与 进展和不良预后呈负相关 一项前瞻性、单中心、随机对照研究发现补充双歧杆菌乳杆菌三联活菌片可减轻全身微炎症反应及氧化应激程度保护腹膜透析患者残余肾功能 此外近年研究还发现服用阿卡波糖可增加肠道内糖分解细菌生长减少蛋白质分解细菌的数量从而抑制结肠中对甲酚硫酸酯等 的产生 抗氧化能力下降人体抗氧化系统可分为酶促系统和非酶促系统 肾脏作为重要的抗氧化酶来源其抗氧化系统包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶等可防止活性氧介导的细胞损伤 患者普遍存在抗氧化能力下降常伴随谷胱甘肽、锌、维生素、血浆白蛋白等水平降低尤其是合并 型糖尿病时 终末期肾病患者谷胱甘肽水平与丙二醛水平呈负相关提示谷胱甘肽水平下降在终末期肾病氧化应激中发挥重要作用 传统的抗氧化剂补充(如补充锌、硒和维生素)及饮食干预可在一定程度上改善 患者的预后 然而近年的一项荟萃分析显示补充抗氧化剂(维生素、多酚)可降低 患者 反应蛋白等炎症标志物的水平但对改善丙二醛水平无明显作用 这可能与传统抗氧化剂的生物利用度和靶向性较低有关 近年来纳米医学的蓬勃发展有助于改善抗氧化应激药物特性增加药物生物利用度、靶向能力并减少药物毒性等 如枸橼酸盐官能化的四氧化三锰纳米颗粒、生物相容性氧化还原纳米药物可增强细胞内抗氧化防御系统减轻顺铂诱导的肾小管受损抗氧化反应涉及复杂的信号转导 患者促炎性细胞因子水平升高激活多条下游信号通路(如蛋白激酶、相关卷曲螺旋形成蛋白激酶、晚期糖基化终末产物/晚期糖基化终末产物受体、激酶/信号转导及转录活化因子)是导致抗氧化系统受损的重要原因 其中核转录因子红系 相关因子()/样环氧氯丙烷相关蛋白()/抗氧化反应元件是重要的抗氧化信号通路 是抗氧化的关键因子生理状态下与其特异性抑制受体 结合存在于细胞质中 在氧化应激状态下活性氧激活 使 与 解偶联转移入核启动抗氧化反应元件上调抗氧化酶基因表达增强机体抗氧化能力 此外 还可通过调控核因子 降低炎症反应 体外研究发现 激活可使硫酸吲哚刺激下的人血管内皮细胞系的氧化应激水平恢复正常 甲基多巴索隆是目前研究得较多的 激活剂它可以通过触发 复合物的解偶联引起其下游效应 且甲基多巴索隆已被证明是改善糖尿病肾病和 综合征有效、安全的治疗手段 铁代谢紊乱 患者常合并铁代谢紊乱 铁是许多抗氧化酶重要的辅助因子铁缺乏可加剧氧化应激状态 在肾纤维化过程中肾巨噬细胞不稳定铁池的耗竭通过抑制抗氧化途径相关基因表达及抗氧化酶活性促进氧化应激 研究显示添加适量铁剂补充肾巨噬细胞不稳定铁池可减轻巨噬细胞氧化应激、炎症从而改善肾纤维化 此外铁过载同样可促进氧化应激在过氧化物存在的情况下铁催化活性自由基产生导致活性氧过量产生加剧氧化应激 患者常合并缺铁性贫血而静脉补铁是临床重要的治疗措施 既往研究认为静脉补铁所诱发的氧化应激较口服补铁更严重 然而近年有研究分析发现高剂量静脉补铁对 患者的氧化应激、炎症和内皮反应(选择素、选择素)均无明显影响 患者肾脏线粒体功能障碍可导致过量的游离二价铁产生铁离子与过氧化氢反应生成大量活性氧诱导脂质过氧化启动细胞铁死亡 铁死亡是近年发现的一种以脂质过氧化为特征的细胞死亡机制铁死亡在急性肾损伤和 的肾小管上皮细胞中医学综述 年 月第 卷第 期 均有增加是急性肾损伤向 进展的重要因素谷胱甘肽过氧化物酶 和谷胱甘肽非依赖性铁死亡抑制因子 在细胞防御铁死亡中发挥关键作用 由于铁死亡与肾功能不全密切相关如何防治铁死亡越来越受到临床关注 近年有研究发现一些小分子化合物(如谷胱甘肽过氧化物酶、和)可通过抑制脂质过氧化、减少活性氧产物、减轻铁死亡 此外铁死亡通路基因在调控铁死亡中也发挥重要作用 有学者通过基因敲除实验发现二肽酶 和()基因分别参与铁转运进、出细胞在 单倍体不足的肾小管上皮细胞中可观察到铁浓度升高、铁死亡增加且肾损伤更严重 激活 是人体重要的体液调节系统广泛存在于心肌、血管平滑肌、肾、脂肪等组织/器官中参与靶器官的调节 患者普遍存在 激活目前临床已广泛使用 阻滞剂治疗 作为 最主要的效应物血管紧张素()与活性氧的关系一直备受关注 诱导活性氧产生是 进展的早期关键因素 型受体阻滞剂不仅可降低 表达还可通过改善内皮型一氧化氮合酶和超氧化物歧化酶的活性减轻氧化应激然而血管紧张素转换酶抑制剂或 受体阻滞剂并不能完全阻断 用药一段时间后患者醛固酮水平升高即存在“醛固酮逃逸现象”醛固酮是具有盐皮质激素活性的类固醇激素其与远端肾小管和集合管中的盐皮质激素受体结合发挥作用 在 中醛固酮/盐皮质激素受体信号通路的异常驱动肾脏氧化应激、炎症反应及纤维化等引起肾脏结构和功能损伤 体外实验和动物实验研究表明盐皮质激素受体拮抗剂()可降低 活性减少活性氧的产生 同时 还可激活葡萄糖磷酸脱氢酶的活性增加抗氧化物谷胱甘肽和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的产生 因此可通过抑制肾脏氧化应激、增强抗氧化系统改善肾脏疾病的预后 临床上 可分为甾体类(螺内酯、依普利酮等)和非甾体类(非奈利酮等)两类后者已成为目前的研究热点 与传统的 相比非甾体类 具有高选择性、高亲和力而高钾血症和男性乳房发育等不良反应的发生风险更低且具有明确的心脏、肾脏保护作用 近年一项大型临床试验发现非甾体、高选择性 的代表药物非奈利酮对糖尿病肾病具有良好的疗效可明显延缓 进展、降低肾脏不良事件及主要肾脏事件复合终点的相对风险 小 结氧化应激不仅是 一个重要的预后因素还是预防及治疗 的关键靶点 肾脏线粒体功能障碍、氧化还原酶激活、蓄积、抗氧化能力下降、铁代谢紊乱、激活等因素相互联系共同促进氧化应激产生 目前线粒体抗氧化剂、氧化酶抑制剂、吸附剂、激活剂、铁死亡抑制剂、新型 等措施显示出减少活性氧的广阔应用前景是极具潜力的氧化应激治疗策略 今后的研究需对氧化物进行更详细的分类以及精确量化着力于研究某种特定活性氧的作用评估其在氧化还原信号通路中与特定靶点分子间的相互作用未来进一步深入研究 氧化应激发生机制提高对氧化还原调节的理解寻找特异性治疗靶点有助于提高 患者的生存率和生存质量参考文献 .:.():.():.():.:.():./.:.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.()():.():.:.():.():.:().():.():.()():.():.:.():.刘翠兰金玉杰韩小丽等.肠道微生态制剂对老年慢性肾衰竭腹膜透析病人残余肾功能、微炎症及氧化应激的影响.实用老年医学():.牛洁朱琳王羽晴等.改变肠道微生态对慢性肾脏病的影响.中国中西医结合肾病杂志():.():.():.:.():.():.().():.():.().():.():.():.赵静芳王月芳盛梅.静脉铁剂与口服铁剂对维持性血透贫血患者的疗效观察及氧化应激反应的差异性研究.中国生化药物杂志():.():.():.:.():.:.():./.():.:.():.():.():.:.():.().():.收稿日期:修回日期:编辑:黄晓芳医学综述 年 月第 卷第 期