抗中枢退行性疾病药.ppt

抗中枢退行性疾病药神经退行性疾病神经退行性疾病（neurodegenerative diseases)是一类慢性、进行性、不可逆性神经组织退行性是一类慢性、进行性、不可逆性神经组织退行性变性而产生的疾病总称变性而产生的疾病总称病变部位和病变机制各不相同，但病变部位和病变机制各不相同，但神经细胞发生神经细胞发生退行性改变退行性改变是其共同特征是其共同特征2n n主要包括主要包括 帕金森病帕金森病（Parkinsons disease,PD）阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）亨廷顿病亨廷顿病（Huntingtons disease,HD）3第一节 抗帕金森病药 PD PD又称震颤麻痹，典型症状为又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调肉强直、运动迟缓和共济失调。主要由。主要由锥体锥体外系外系功能失调所致。可分为原发性（即功能失调所致。可分为原发性（即PDPD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、发于脑动脉硬化、脑炎、抗精神病药或抗精神病药或化学化学和药物中毒等。和药物中毒等。原发性原发性PDPD主要是基底神经节的主要是基底神经节的黑质黑质进行性变性进行性变性引起引起.4病因学说：多巴胺学说病因学说：多巴胺学说 黑质多巴胺能神经元变性黑质多巴胺能神经元变性黑质多巴胺能神经元黑质多巴胺能神经元 神经纤维神经纤维纹状体尾纹状体尾-壳核神壳核神经元形成突触经元形成突触DA递质递质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元（-）尾核胆碱能神经元与尾尾核胆碱能神经元与尾-壳核神经元形成突触壳核神经元形成突触Ach递质递质生理情况下，两种通路功能生理情况下，两种通路功能（两种递质）处于动态平衡（两种递质）处于动态平衡脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元病因学说：多巴胺学说病因学说：多巴胺学说 黑质多巴胺能神经元变性黑质多巴胺能神经元变性黑质多巴胺能神经元黑质多巴胺能神经元 神经纤维神经纤维纹状体尾纹状体尾-壳核神壳核神经元形成突触经元形成突触（-）（+）脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元5纹状体纹状体黑质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元调节运动机能调节运动机能DADA（）Ach（）（）DAAchAchDA正常人正常人帕金森病人帕金森病人尾核壳核壳核Ach6多巴胺学说得到以下支持n n1.1.死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著 减少，是正常人的减少，是正常人的5-10%5-10%。n n2.2.多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹 症状。症状。n n3.3.破坏黑质纹状体破坏黑质纹状体DADA能神经元的毒素能神经元的毒素MPTPMPTP 和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤 麻痹，诱发帕金森综合征。麻痹，诱发帕金森综合征。78帕金森病的治疗方法帕金森病的治疗方法重新调整两类递质的平衡，主要是补重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。次是降低乙酰胆碱的作用。药物分为：药物分为：拟多巴胺药拟多巴胺药和和胆碱受体胆碱受体阻断药阻断药两类。两类。9发病机制发病机制-氧化应激氧化应激-自由基学说自由基学说最近对最近对PDPD病因提出病因提出氧化应激氧化应激-自由基自由基学说学说，即即DADA氧化代谢过程中产生氧化代谢过程中产生H H2 2O O2 2和和超氧阴离子超氧阴离子(O(O2 2-)，在黑质，在黑质FeFe2+2+催化下生催化下生成毒性更大的羟自由基（成毒性更大的羟自由基（OH-），促进），促进神经膜类脂的氧化，破坏神经膜类脂的氧化，破坏DADA神经细胞膜神经细胞膜功能功能。10除应用上述两类药物外，尚可应用除应用上述两类药物外，尚可应用阻滞自由基生成的药物，阻滞自由基生成的药物，减缓神经元减缓神经元的损伤。的损伤。治疗方案治疗方案11一、一、拟多巴胺类药拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药：左旋多巴是是DA递质的前体物质：递质的前体物质：酪氨酸酪氨酸L-多巴多巴DA12口服给药约约1%3%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢转变的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢转变成成DADA绝大多数的左旋多巴在绝大多数的左旋多巴在外周组织外周组织被被左旋芳香族氨左旋芳香族氨基酸脱羧酶（基酸脱羧酶（AADCAADC）脱羧，变为多巴胺，不能透脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应反应13临床应用1.1.抗帕金森病抗帕金森病 作用作用特点：特点：作用慢、持久；随用药时间延长，疗效增加。作用慢、持久；随用药时间延长，疗效增加。对抗精神病药引起的无效。对抗精神病药引起的无效。对对轻症轻症和和年轻年轻患者疗效较好。患者疗效较好。对肌肉僵直和运动困难疗效好。对肌肉僵直和运动困难疗效好。142.治疗肝昏迷治疗肝昏迷 合成合成NANA，使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但，使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。不能改善肝功能，不能根治。15 正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺，正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺，都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶分别生成伪递质羟化酶分别生成伪递质-苯乙醇胺和羟苯乙苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，它们取代了正常递质去甲肾上腺素，醇胺，它们取代了正常递质去甲肾上腺素，使兴奋冲动不能传递，则可出现意识障碍使兴奋冲动不能传递，则可出现意识障碍和昏迷。和昏迷。16 不良反应不良反应 胃肠道反应（胃肠道反应（80%80%）:DA DA直接刺激胃肠道和兴奋直接刺激胃肠道和兴奋CTZCTZ中中D D2 2受体有关。受体有关。D D2 2-R-R阻断药阻断药多潘立酮（吗丁多潘立酮（吗丁 啉啉)可消除恶心，呕吐。可消除恶心，呕吐。AADCAADC（左旋氨基酸脱羧（左旋氨基酸脱羧酶）抑制剂酶）抑制剂卡比多巴卡比多巴亦可预防。亦可预防。17不良反应不良反应 心血管反应心血管反应:30 30的人在治疗初期出现直立性的人在治疗初期出现直立性 低血压；低血压；DA DA作用于交感神经突触前膜作用于交感神经突触前膜DADA受体反馈性受体反馈性 抑制抑制NANA释放释放;DA DA作用于血管壁作用于血管壁DA-RDA-R，舒管，舒管;18长期反应长期反应精神障碍精神障碍：10-1510-1510-1510-15出现精神错乱，可用出现精神错乱，可用出现精神错乱，可用出现精神错乱，可用氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平治疗治疗治疗治疗运动过多症（运动障碍）：运动过多症（运动障碍）：运动过多症（运动障碍）：运动过多症（运动障碍）：与与与与DADADADA受体过度兴奋有关。表受体过度兴奋有关。表受体过度兴奋有关。表受体过度兴奋有关。表现为手足、躯体、舌不自主运动，服用现为手足、躯体、舌不自主运动，服用现为手足、躯体、舌不自主运动，服用现为手足、躯体、舌不自主运动，服用2 2 2 2年以上者，年以上者，年以上者，年以上者，发生率：发生率：发生率：发生率：90909090可用可用可用可用DA-RDA-RDA-RDA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。症状波动：症状波动：症状波动：症状波动：服用服用服用服用3-53-53-53-5年后，年后，年后，年后，40-8040-8040-8040-80出现症状波动出现症状波动出现症状波动出现症状波动：“开开开开-关反应关反应关反应关反应”。可用可用可用可用L-DAL-DAL-DAL-DAAADCAADCAADCAADC抑制药缓释剂、抑制药缓释剂、抑制药缓释剂、抑制药缓释剂、MAO-BMAO-BMAO-BMAO-B抑制剂司来吉兰、少量多次服药等方法防治。抑制剂司来吉兰、少量多次服药等方法防治。抑制剂司来吉兰、少量多次服药等方法防治。抑制剂司来吉兰、少量多次服药等方法防治。19（二）（二）L-DopaL-Dopa增效药增效药氨基酸脱羧酶（氨基酸脱羧酶（AADCAADC）抑制药）抑制药t t卡比多巴卡比多巴（-甲基多巴肼）甲基多巴肼）t t苄丝肼苄丝肼（羟苄丝肼）（羟苄丝肼）心宁美心宁美 左旋多巴：卡比多巴左旋多巴：卡比多巴=10=10：1 1或或4 4：1 1 美多巴美多巴 左旋多巴：苄丝肼左旋多巴：苄丝肼=41=41不能透过血脑不能透过血脑不能透过血脑不能透过血脑屏障，抑制外屏障，抑制外屏障，抑制外屏障，抑制外周周周周AADCAADC20单胺氧化酶单胺氧化酶B B抑制药（抑制药（MAOBIMAOBI）司来吉兰（司来吉兰（SelegilineSelegiline），），为特异性MAOBI A型（外周肠道）B型（中枢）共同参与单胺和DA降解MAOMAO-B选择性抑制药，对肠道选择性抑制药，对肠道MAO-A无作无作用，能迅速进入脑内，抑制用，能迅速进入脑内，抑制DA降解；且有清降解；且有清除自由基作用除自由基作用21COMTCOMT抑制药抑制药:硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋L-DAL-DA代谢途径代谢途径代谢途径代谢途径L-DA DAL-DA DAADCCCOMT3-O-甲基多巴v3-O-甲甲基基多多巴巴可可与与L-DOPA竞竞争争转转运运载载体体而而影影响响其其吸收和进入脑组织吸收和进入脑组织vCOMT抑抑制制药药既既可可降降低低L-DA降降解解，又又可可减减少少3-O-甲甲基基多多巴巴对对其其转转运运入入脑脑的的竞竞争争性性抑抑制制作作用用，仅仅在在外外周发挥作用周发挥作用v托卡朋托卡朋：唯一同时抑制外周和中枢的：唯一同时抑制外周和中枢的COMT药物，药物，主要不良反应：肝损害，甚至爆发性肝功能衰竭，仅主要不良反应：肝损害，甚至爆发性肝功能衰竭，仅用于其他药无效时用于其他药无效时22（三）（三）多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 溴隐亭：溴隐亭：主要是主要是D D2 2样受体家族激动剂样受体家族激动剂 麦角生物碱类麦角生物碱类药理作用药理作用小剂量：小剂量：激动结节激动结节-漏斗通路的漏斗通路的D D2 2亚型受体，亚型受体，抑制催乳素和生长激素的释放抑制催乳素和生长激素的释放大剂量：大剂量：激动黑质激动黑质-纹状体通路的纹状体通路的D D2 2样受体样受体 临床应用临床应用：1 1、治疗、治疗PD,PD,左旋多巴疗效差或不能耐受者；左旋多巴疗效差或不能耐受者；2 2、泌乳、闭经综合征和肢端肥大症、泌乳、闭经综合征和肢端肥大症23金刚烷胺抗抗PD作用涉及多个环节：作用涉及多个环节：n n促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA，抑制，抑制DA再摄取、直接激动再摄取、直接激动DA受体、受体、以及较弱的抗胆碱作用；以及较弱的抗胆碱作用；n n特点：用药后显效快，作用持续时间短，特点：用药后显效快，作用持续时间短，连用连用68周后疗效逐渐减弱。周后疗效逐渐减弱。n n长期用药常见下肢的网状青斑长期用药常见下肢的网状青斑24普拉克索和罗匹尼罗n n非麦角生物碱类非麦角生物碱类DA受体激动药，受体激动药，FDA最近最近批准治疗批准治疗PD的药物；的药物；n n普拉克索对普拉克索对D2样受体亲和力较高，亦可通样受体亲和力较高，亦可通过其抗氧化作用对过其抗氧化作用对PD患者发生神经保护作患者发生神经保护作用；用；n n罗匹尼罗对早期罗匹尼罗对早期PD单独应用即可产生满意单独应用即可产生满意效果；也可作为辅助用药与左旋多巴合用效果；也可作为辅助用药与左旋多巴合用25 二、中枢胆碱受体阻断药二、中枢胆碱受体阻断药 疗效不及左旋多巴疗效不及左旋多巴 代表药：苯海索代表药：苯海索（安坦）（安坦）轻症轻症PDPD患者患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的 患者患者 抗精神病药引起的抗精神病药引起的PDPD综合征综合征 脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹 不良反应：与阿托品相似不良反应：与阿托品相似26第二节 治疗老年性痴呆症药老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，可分为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VD）或两者的混合型。AD病程3-20年，确诊后平均存活10年先有精神死亡，继之肉体死亡27病理学变化特征：脑组织内老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白变性解剖学基础：海马组织萎缩功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍 胆碱能神经纤维退变、神经元数目减少、ACh合成减少、M2受体数量减少、M1受体与药物的亲和力降低28治治 疗疗治疗以改善症状为主胆碱酯酶抑制药脑代谢激活药改善脑微循环药NMDA受体非竞争性拮抗剂钙拮抗剂2930一、一、胆碱酯酶抑制药n n他克林（他克林（Tacrine):Tacrine):是FDA批准第一个用于治疗AD的药物，因其严重的不良反应（肝毒性）现已下市。（第一代AChE抑制药抑制药）n n多奈派齐（多奈派齐（DonepezilDonepezil）n n加兰他敏加兰他敏（galanthamine）n n利凡斯的明（利凡斯的明（rivastigmine）第二代第二代31n n石杉碱甲（Huperzine A）：我国学者提取，强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。（第三代）n n美曲膦酯：美曲膦酯：唯一以无活性前药形式存在的唯一以无活性前药形式存在的AChE抑制药。抑制药。能提高大鼠脑内能提高大鼠脑内DA和和NA的浓的浓度，易化记忆过程，既有益于改善早老性痴呆度，易化记忆过程，既有益于改善早老性痴呆患者的行为障碍，也可以提高患者的认知功能。患者的行为障碍，也可以提高患者的认知功能。32二、脑代谢激活药n n吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。33三、改善微循环药物n n甲磺酸双氢麦角碱：甲磺酸双氢麦角碱：-R-R阻断药，扩管阻断药，扩管 抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。脑循环和脑供氧。脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、ADAD等等 34四、NMDA受体非竞争性拮抗药n n美金刚（美金刚（美金刚（美金刚（memantinememantine）：可减少谷氨酸的神经毒性）：可减少谷氨酸的神经毒性）：可减少谷氨酸的神经毒性）：可减少谷氨酸的神经毒性作用；当谷氨酸释放过少时，可改善记忆过程所需作用；当谷氨酸释放过少时，可改善记忆过程所需作用；当谷氨酸释放过少时，可改善记忆过程所需作用；当谷氨酸释放过少时，可改善记忆过程所需谷氨酸的传递。谷氨酸的传递。谷氨酸的传递。谷氨酸的传递。n n能显著改善轻度至中度能显著改善轻度至中度能显著改善轻度至中度能显著改善轻度至中度VDVD患者的认知能力，而且对患者的认知能力，而且对患者的认知能力，而且对患者的认知能力，而且对较严重的患者效果更好；较严重的患者效果更好；较严重的患者效果更好；较严重的患者效果更好；n n是第一个用于治疗晚期是第一个用于治疗晚期是第一个用于治疗晚期是第一个用于治疗晚期ADAD的的的的NMDANMDA受体非竞争性受体非竞争性受体非竞争性受体非竞争性拮抗药，将其与拮抗药，将其与拮抗药，将其与拮抗药，将其与AChE AChE 抑制药同时使用效果更好。抑制药同时使用效果更好。抑制药同时使用效果更好。抑制药同时使用效果更好。35五、钙拮抗剂五、钙拮抗剂n n尼莫地平（尼莫地平（Nimodipine)Nimodipine)：拮抗拮抗CaCa2+2+进入细进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤；并可降加供血供氧，减少缺血性脑损伤；并可降低脑血管周围组织病变。低脑血管周围组织病变。n n蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期；蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期；n n缺血性神经元保护和缺血性神经元保护和VDVD36再见再见37医学资料仅供参考,用药方面谨遵医嘱