1、第七节第七节 含生物碱中药实例含生物碱中药实例黄连、粉防己；麻黄（略讲）；洋金花-自学一.黄连 （一）化学成份：小檗碱及其它 原料：小檗碱分布很广苄基异喹啉衍生物、原小檗碱型(季胺型)第1页（二）理化性质1.性状 黄色针状结晶2.碱性 季胺型,强碱性,Pka=11.5 溶解性游离态：缓溶于水，易溶热水、热乙醇，冷乙醇溶解度不大，难溶苯、氯仿、丙酮等盐 盐酸小檗碱难溶冷水、乙醇，易溶沸水 硫酸（磷酸）小檗碱易溶于水（表）第2页小檗碱三种互变体第3页小檗碱判别反应(1)小檗红碱反应第4页(2)小檗碱丙酮加成反应 丙酮 OH-黄色 第5页(3)小檗碱漂白粉显色反应 漂白粉 H+樱红色（4）变色酸反应
2、亚甲二氧基反应试剂：变色酸和浓硫酸红色第6页（三）小檗碱提取分离1.黄连中小檗碱和甲基黄连碱 提分流程-利用盐溶解度差异 P3492.三颗针中小檗碱和小檗胺提分小檗胺:酚性叔胺碱.中强碱难溶于水,溶于酸、碱水；可溶乙醇、氯仿等 其盐:溶于水,难溶有机溶剂 工艺流程利用盐溶解度差异P350第7页二.粉防己（根）（一）化学成份 生物碱含量及药效 主要成份(P146):粉防己甲素、乙素(隐性酚羟基)：双苄基异喹啉类，叔胺碱轮环藤酚碱：小檗碱型季胺碱 第8页汉防己甲素 R=CH3 汉防己乙素 R=OH轮环藤酚碱第9页（二）性质：冷苯 溶-甲素 不溶-乙素（隐性酚OH）（三）提取分离 提分流程-经典P3
3、58第10页三.麻黄（一）主要成份麻黄碱和伪麻黄碱仲胺碱，二者互为异构体P343 I-麻黄碱(1R,2S)d-伪麻黄碱(1S,2R)第11页（二）理化性质、性状：具挥发性无色结晶、碱性：有机胺，碱性较强 伪麻黄碱麻黄碱 第12页3、溶解性水中：麻黄碱伪麻黄碱有机溶剂：二者均溶醇类及氯仿、乙 醚、苯等。草酸盐：草酸伪麻黄碱草酸麻黄碱第13页（三）判别反应(仲胺-R2NH,)1、二硫化碳-硫酸铜反应第14页2、铜络盐反应 CuSO4+NaOH 兰紫色 +乙醚 乙醚层 紫红色 水层 蓝色第15页（四）麻黄碱和伪麻黄碱提取分离 1、溶剂法：草酸中溶解度不一样 (P345)2、水蒸气蒸馏法：挥发性(M小
4、)3、强酸性阳离子交换树脂法-麻黄碱 碱性 伪麻黄碱 酸水或碱醇洗脱 麻黄碱（弱）先下第16页四.洋金花化学成份及结构碱性:莨菪碱山莨菪东莨菪碱樟柳碱溶解性（亲水性）东莨菪碱樟柳碱山莨菪莨菪碱水解性 第17页检识(显色反应):1、莨菪碱与东莨菪碱区分（P352)（在氯化汞/乙醇中)莨菪碱黄色转红（氧化汞）东莨菪碱白色沉淀（分子复盐）2、Vitali反应：具莨菪酸部分者深紫色转暗红色色消（P353)第18页3、过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应莨菪酸具邻二酚羟基氧化为甲醛缩合物为黄色（P353）提取分离（自看）第19页第六节第六节 生物碱结构测定生物碱结构测定化学法；UV、IR、NMR、MS、CD、X-
5、单晶衍射。万种结构确定了。一.化学法：复杂物 降解 碎片（推结构）脱H 芳香族（推结构）第20页缺点：用量大、产物多、费时费事、准确性低 惯用化学方法惯用化学方法（一）N-C键裂解反应 1.霍夫曼降解彻底甲基化反应 定义:当季胺碱在碱性溶液中 加热,则产生裂解,脱水生 成烯键和叔胺,这就是.第21页了解N在分子中结合状态第22页机理第23页必要条件 N上-H -H 可消除反应过程 RNH2、R2NH、R3N CH3I+Ag2O 彻底甲基化 RN+Hoffmann降解(每次断裂一个N-C键)三甲胺+烯第24页（）直链，一次降解三甲胺一烯第25页（）二价在环上，二次降解二烯第26页（）三价在环上，
6、三次降解三烯第27页-H消除难易：1）-C烷基取代情况 烷基越多，越易。芳环及其它吸电子基，易。2）-H与季N相对构型：反式顺式第28页副反应 双键转位，季铵碱脱甲基 如四氢喹啉降解中亲核取代占优势，不但N-C不停裂，产物是N-甲基四氢喹啉和甲醇第29页各种产物(最终三甲胺和1个单烯)如四氢狮足草定碱（投影）杂环化合物 如N=C为双键，不产生霍夫曼降解，如吡啶、喹啉、异喹啉等，（均无-H）第30页 2.埃姆特（Emde）降解 改进了霍夫曼降解试剂：Na/Hg 或 Ni/Al （反应快、产率高）结果：N-C裂解 产物：三甲胺+脱胺化合物（也先得季胺碱）用于不能进行霍夫曼降解化合物第31页 3.布
7、朗（Braun）反应 机理：亲核取代直接使N-C断裂生成二取代氨基氰化物氰化物溴代烷 水解（羧基脱羧）仲胺试剂：溴化氢不要求有-H裂解方式不只一个，有规律溶剂不一样有影响 第32页（二）脱氢反应 催化剂：Pd钯、(Pt)，Se（S）产物：简单芳环化合物 如茄啶（投影）早期曾在决定骨架上起作用第33页（三）氧化反应 裂解成小分子：推知环状结构和取代基种类、位置 规律不十分显著。氧化剂：惯用高锰酸钾。如罂粟碱 温和：H2O2、O3、中等：KMnO4/OH-、CrO3/HAC 较强：K2Cr2O7/H2SO4、MnO2/H2SO4强度不一样，产物不一样。第34页（四）还原反应 普通作用于一些功效团
8、猛烈还原剂，可发生降解 1）还原剂：锂铝氢钠硼氢或钾硼氢 增强能力：第35页如清风藤碱（投影）用NaBH4/MeOH代 LiALH4/醚，B 溶解度大，作用缓解、收率高。（2）接触氢化 催化剂：Pd、Pt 机理：双键还原为单键 HCl溶剂-加强反应活性，如狮足草啶碱（投影）第36页（3）金属还原试剂 金属Li、Na、Zn 溶剂：液氨、烷基胺、醇、盐酸、甲酸 机制：如 巴马丁 还原 四氢巴马丁 （延胡索乙素）（投影）第37页 Na/液氨 还原作用（五）沟通反应（不需降解）一些功效基消除、取代或转换 反应：还原、氢化、氧化 取代基：OH、OCH3、CH21）OHOCH3 甲基化试剂：重氮甲烷、硫酸
9、二甲酯/碳酸钾、碘甲烷/氧化银等第38页 OH 消除：苯基四氮茂基醚氢解法如a-那可托灵 -北美黄连碱2）OCH3 OH：48%溴化氢、无水氯化铝 如6-去甲基海罂粟碱（投影）3）CH2 邻二酚OH化合物 试剂：三氯化硼/三氯甲烷 第39页如-北美黄连碱 6、7=OH北美黄连碱 81%以三溴化硼代三氯化硼 四酚OH物（投影）第40页二二.波谱法波谱法（一）（一）UVUV 多含有共轭系统，有UV吸收普通只能作为辅助伎俩1.共轭系统为母核整体结构部分：吡啶类、喹啉类、简单吲哚类.第41页吡啶喹啉吲哚 特点：反应基本骨架和类型，但不易区分同类生物碱结构 第42页2共轭系统为母体主体结构部分：如莨菪烷
10、、苄基异喹啉、四氢原小檗碱类结构、特点：不一样类型或种类有相同或相同 UV谱。不能推断骨架和母体类型 只辅助推断.3.共轭系统为母体非主体部分如吡啶里西啶、喹诺里西啶、萜类、甾体第43页特点：不能推断骨架和母核类型，辅助推断作用也小.第44页（二）（二）IRIR 主要识别功效团或用于与已知物对照判定。有时甚至对骨架立体构型，一些功效团位置及构型确定有一定帮助可区分骨架立体构型经典例子：含有喹诺里西啶环生物碱两个六元环有反、顺式，IR有显著区分如第45页反式在2700-2800cm-1范围有两个以上峰;Bohlmann吸收带必要条件：N原子邻位最少有一个竖键C-H 与N孤电子对成反式。而顺式只有
11、 一个C-H键与之成反式，故无此带第46页无N孤电子对，无此带。如反式喹诺里西啶成盐、季铵碱、N-氧化物及内酰胺。第47页(三三)1 1H-NMR 具极其主要价值具极其主要价值 指示功效团种类和周围结构状态了解含H功效团种类-CH3、-CH2、-CH、=NH、NCH3、N-C2H5、-OH、-OCH3、=、等及 取代基情况和分子立体结构等 第48页受原子影响化学位移及应用：1.不一样类型原子值范围 脂肪胺、芳香胺、酰胺（P338）2.不一样类型原子上甲基值范围 （P339表10-1）3.构象和取代基构型确实定如苄基四氢异喹啉类B苄基构象-N，O，O-三甲基乌药碱及衍生物第49页a 式苄基位于四
12、氢异喹啉环下方b 式苄基远离环 4.超导核磁共振技术应用（1）2D 1H-1HCOSY谱（2）NOE差谱（NOEDS）第50页（四）13C-NMR谱 也是最主要伎俩一些与生物碱以相关特殊规律1.N原子电负性对邻近C原子化学位移影响-C-C-C-C -C-C第51页2.N原子对甲基C原子化学位移影响 如第52页3.异构体研究如第53页4.超导核磁共振技术应用第54页（五）MS确定M、分子式及碎片裂解规律应用1.-裂解：裂解发生在-键上特征基峰或强峰为含N基团或部分先断开连接大基团处键 如辛可宁裂解第55页2.RDA裂解结构中存在相当于环己烯部分 产生一对互补离子 由m/z值推知A环和D环上取代基种类和数目 由a、b、c、d 峰强度不一样,深入诊疗D环取代情况.如：延胡索乙素裂解第56页3.其它裂解（1）难于裂解或由取代基及侧链裂解产生离子（2）由苄基产生离子第57页（六）生物碱结构测定实例（六）生物碱结构测定实例海南青牛胆碱结构研究海南青牛胆碱结构研究第58页
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