PSD-95基因DNA甲基化在睡眠剥夺相关疾病的作用研究进展.pdf

基因 甲基化在睡眠剥夺相关疾病的作用研究进展基金项目:国家自然科学基金()云南省卫生计生委医学学科带头人项目()云南省教育厅科学研究基金项目()第一作者简介:马江磊男主治医师医学学士在读硕士研究生研究方向:分子诊断:.通信作者:王光明:.本文引用格式马江磊张慧杰王光明.基因 甲基化在睡眠剥夺相关疾病的作用研究进展.右江医学():.马江磊张慧杰王光明(.大理大学临床医学院云南大理.烟台毓璜顶医院产科山东烟台.大理大学第一附属医院基因检测中心云南大理)专家介绍王光明教授医学博士留美博士后硕士研究生导师 大学本科毕业于武汉大学硕士研究生、博士研究生均毕业于北京大学医学部 年至 年在美国从事博士后及研究助理工作现任大理大学临床医学院教授大理大学第一附属医院基因检测中心主任云南省中青年学术技术带头人云南省医学学科带头人云南省医师协会遗传咨询分会副主任委员中国医师协会医学遗传医师分会委员 主要从事缺血性脑卒中及新生儿遗传病等方面的科研和临床诊治工作 目前主持国家自然科学基金等科研项目 余项发表各类论文 余篇其中 收录 余篇北大中文核心 余篇参编专著 部获专利 项系广东医学重庆医学中华行为医学与脑科学等杂志编委和审稿专家【摘要】睡眠剥夺()已成为世界各地普遍存在的问题许多疾病的发生与睡眠不足有关 已经发现表观遗传机制与 及相关疾病的发生发展密切相关其中 甲基化是最常见的表观遗传修饰可影响基因表达 突触后密度蛋白()被认为是兴奋性信号传递过程中重要的调节因子 后 表达降低表现出情绪改变和认知障碍等精神疾病症状在慢性应激小鼠中观察到血清素 受体启动子区 甲基化水平增加与抑郁症患者前额叶皮层 表达水平降低有关 然而 基因的 甲基化水平与抑郁症表型无关 在精神分裂症患者中 的长度会加重疾病程度且 基因 甲基化与精神分裂症有关 此外结直肠癌的发病风险与 或昼夜节律紊乱有关而 基因 甲基化也可能成为治疗结直肠肿瘤的靶点 未来仍需要进一步深入探索 基因 甲基化在 相关疾病中的作用及调节机制【关键词】睡眠剥夺突触后密度蛋白 甲基化表观遗传中图分类号:.文献标志码:./.(.)【】().右江医学 年第 卷第 期 .().【】()()睡眠剥夺()是指各种原因引起机体睡眠质量的不足 成人每天应至少睡 个小时以促进最佳健康 可能会在全身范围内造成各种干扰睡眠不足通常会影响新陈代谢增加肥胖风险并与代谢基因的表达改变有关 大脑是受 影响最大的器官之一神经突触的可塑性和强度需要充足睡眠和良好认知能力来维持 后会造成海马体记忆系统功能紊乱从而引起神经突触的损害可以表现为情绪改变、精神异常和神经退行性疾病如阿尔茨海默病()等多种表型 此外 还会导致基因表达的显著变化 基因表达受到多种过程的调控其中包括表观遗传机制 表观遗传机制中 甲基化已被证实在 中发挥着重要作用突触后密度蛋白(/)在 后 甲基化发生显著改变此外 的表达还与自闭症()、等多种与 相关的疾病有关 现就 基因 甲基化在 及相关疾病中的作用进展进行综述 基因概述 基因是膜相关鸟苷酸激酶家族的成员是兴奋性突触后侧突触后密度中最丰富的支架蛋白质之一 参与离子型谷氨酸受体 甲基天冬氨酸受体()和氨基羟基甲基异氧偶氮烯醛酸受体()的募集和运输通过与神经素的直接作用到达突触后膜 缺乏对谷氨酸传递的影响已经在大脑区域(如海马体和杏仁核)的转基因小鼠系中得到了佐证会导致 介导电流的减少 介导电流的增加 敲除 的小鼠表现出类似自闭症和精神疾病相关的认知障碍 因此 被认为是兴奋性信号传递过程中重要的调节因子 基因 甲基化在睡眠剥夺中的作用 表观遗传机制主要包括:甲基化和羟甲基化、组蛋白修饰以及非编码 甲基化被认为是最常见的表观遗传修饰 在胞嘧啶的第 个原子上添加一个甲基称为 甲基化 除了胞嘧啶腺嘌呤也会发生甲基化但大多数 甲基化发生在胞嘧啶上然后是鸟嘌呤形成富含胞嘧啶()磷酸()鸟嘌呤()基序的短链 称为 岛 岛可以作为转录因子的结合位点由于 岛通常位于基因的调控区域故 甲基化可以影响基因表达 启动子区域内到基因第一个外显子的 甲基化通常与基因表达降低相关即 甲基化水平与 表达之间呈负相关 这种基因表达的降低是由于甲基 结合蛋白()与甲基化 结合改变染色质结构并将转录抑制因子招募到甲基化位点引起的 在大脑中含量丰富这表明功能性 甲基化对正常的大脑功能至关重要当 甲基化被破坏时可能会导致神经生物学改变 甲基化水平是通过一种称为 甲基转移酶()的酶家族在整个基因组中建立和维持的这些家族成员包括:、和 右江医学 年第 卷第 期 .甲基化对胚胎时期的发育起着至关重要的作用成年后它作为环境刺激的重要调节因素帮助细胞适应各种条件 甲基化对睡眠非常敏感受试者一晚 后周期生物钟基因 增强子区域的两个 位点和隐色素基因 启动子区域的一个 位点显著高甲基化 小鼠试验表明 后 基因内含子的 甲基转移酶 和 的表达显著增加而 表达降低这表明 基因 甲基化可能与疾病表型密切相关 在另一项快速动眼睡眠剥夺的大鼠研究中 表达显著降低 通过降低某些谷氨酸突触成分的表达阻碍了海马中成熟、稳定的神经元连接的形成 海马是参与学习、记忆和情绪表达的重要部位长期 则会发生抑郁、烦躁、认知能力下降等 基因 甲基化与 相关疾病.基基因因 甲甲基基化化与与自自闭闭症症 是一种复杂的神经发育障碍疾病 的特点是社交和沟通技能受损行为重复以及对感官刺激的感知异常等 在所有与 相关的疾病中睡眠障碍是最常见的患病率为 遗传和环境影响的表观遗传学之间复杂的相互作用可导致 的发生 目前发现有超过 个与 相关的易感性基因 甲基化在自闭症易感性中发挥重要作用与正常对照组相比 患者的启动子 岛高甲基化导致基因的表达降低 相关基因参与突触的结构和功能突触结构和功能允许神经元之间以及神经元与肌肉或感觉细胞之间的信息传递 由于 是突触传递和可塑性的基础其发生 甲基化的改变与 相关 在敲除 的小鼠模型中发现大脑前额叶皮层中 蛋白表达水平显著增加 蛋白表达下降小鼠表现出社交能力、学习能力下降等自闭症表现 尽管现有证据表明 在 起到不可忽视的作用但目前 基因 甲基化在 中的具体调控机制仍未完全阐明.基基因因 甲甲基基化化与与阿阿尔尔茨茨海海默默病病 是一种慢性进行性神经退行性疾病主要表现为隐匿性认知功能减退 细胞外积聚 淀粉样蛋白的斑块和含有微管蛋白相关单位()的细胞内神经纤维缠结是 的主要病理生理特征 病理性 可引发神经退行性变且 病变的进展与认知障碍的严重程度相关 在 患者大脑中神经元表现出基因组分子完整性的不稳定、端粒长度减少、修饰的表观遗传特征和线粒体功能障碍等衰老的特征 的病因很复杂涉及多种易感基因和环境因素 昼夜节律紊乱在 中普遍存在睡眠剥夺后的 小鼠学习及记忆损害更加严重并且在脾脏检测出 蛋白磷酸化改变 在寻找新的生物标志物治疗过程中表观遗传修饰成为 发病机制中的重要角色 研究表明 甲基化在 的发展中起着重要作用 小鼠模型海马中的 甲基化水平下降肝脏受体激动剂 可改善 小鼠模型的认知能力与海马中参与突触结构和神经发生的相关基因 甲基化改变有关这表明海马 甲基化变化在 相关记忆丧失中具有潜在作用 一些基因的 甲基化已经被当作 的候选基因进行研究例如 患者外周血中 的高甲基化与认知能力下降的速度更快有关 淀粉样蛋白水平升高与 的病理生理学密切相关淀粉样蛋白升高会减少突触传递或导致突触丢失而 作为关键的突触蛋白在 中表达下降 基因在 的表观遗传机制目前是未知的但是通过减少海马细胞 基因 甲基化后发现有助于老年和阿尔茨海默病小鼠的记忆缺陷的恢复 等证明 过表达会保护突触免受 淀粉样蛋白的侵袭应用去棕榈酰化抑制剂帕莫司汀 可增加突触 可能对阿尔茨海默病的治疗有效.基基因因 甲甲基基化化与与抑抑郁郁症症抑郁症属于情感性障碍疾病是世界上主要的精神疾病之一它降低了许多人的生活质量 据世界卫生组织统计全球约 的人口患有不同程度的抑郁到 年底它将成为疾病负担的主要原因之一重度抑郁症患者表现出多种关键功能的改变包括睡眠、认知和情绪改变等 抑郁症的危险因素包括遗传、近期的生活压力以及某些疾病(如自身免疫性疾病、癌症等)抑郁症患者常伴有昼夜节律的改变通过睡眠剥夺或唤醒疗法即有意使患者在一个或多个晚上保持清醒以调节昼夜节律可缓解抑郁症状但恢复睡眠后常复发 在正常和生理条件下 甲基化可调节成人大脑中的基因活动压力暴露会导致抑郁症中某些基因的 甲基化改变包括血清素转运体和脑源性神经营养因子等并对相应基因的表达产生影响从而导致大脑功能和行为右江医学 年第 卷第 期 .的改变 压力也可调节 甲基化血清素 受体是与抑郁相关的大脑血清素的调节因子在慢性应激小鼠中观察到血清素 受体启动子区 甲基化水平显著增加这与血清素 受体 和蛋白质表达水平的增加有关 与健康对照组相比抑郁症患者前额叶皮层 表达水平降低 但在抑郁症患者和健康个体的人脑前额叶皮层和海马进行的 基因 甲基化分析显示没有发现 甲基化的差异表明 基因的 甲基化水平可能与抑郁症表型无关.基基因因 甲甲基基化化与与精精神神分分裂裂症症精神分裂症是一种相对常见的神经系统衰弱的疾病其特征是慢性精神病症状和社会心理障碍的组合目前对精神分裂症的病理生理机制并未完全阐明在精神分裂症患者中有脑组织重量减少前额叶皮层和海马体神经分布异常等变化并且发现多巴胺、谷氨酸和 氨基丁酸等参与精神分裂症的活动 在精神分裂症患者中很常见因此人们对 在精神分裂症中的作用产生了浓厚的兴趣 研究表明 的长度会加重精神分裂症的程度可表现在偏执、幻觉、认知紊乱和自我担忧显著增加 对精神分裂症生物标志物影响的研究有利于开发新的治疗药物在抗精神病药和促认知药的开发中前脉冲抑制、甲基天冬氨酸受体的非竞争性拮抗剂(氯胺酮)等被认为可能是治疗精神分裂症很有前景的药物 精神分裂症是遗传、表观遗传学和环境因素相互作用导致的疾病 许多遗传风险位点位于内含子、启动子等非编码区提示基因调控在疾病的发生发展中起着关键作用且很多疾病位点与基因表达相关这表明表观遗传学在精神分裂症发病机制中起到非常重要的作用 精神分裂症与 甲基化有关、以及 等基因 甲基化被作为精神分裂症的候选基因 的缺乏与精神分裂症发生有关 或压力暴露后 基因 甲基化增加导致 表达降低 缺乏会破坏/平衡减弱前额叶皮层内的谷氨酸传递 由于 对学习和记忆能力很重要因此 缺乏将改变这些过程 当前美金刚烷(拮抗剂)或(谷氨酸受体 激动剂)等药物主要通过间接平衡/的表达和功能 治疗 缺乏导致的精神分裂症的相关症状.基基因因 甲甲基基化化与与结结直直肠肠癌癌结直肠癌是世界上第三大常见癌症由于缺乏早期筛查、检测和治疗方法成为全球最严重的疾病之一 或昼夜节律紊乱已被证明会增加结直肠癌的发病风险 近年来结直肠癌的研究在表观遗传机制方面取得了一些进展使人们对结直肠癌的发病机制和治疗有了新的认识 岛的整体甲基化改变是结直肠癌患者早期发生的分子事件可以发现疾病发病的潜在敏感区域并可能提供治疗的靶点 目前 批准了 单基因和 及 组合的多基因两种基于 甲基化的结直肠癌诊断的生物标志物 腺瘤性大肠息肉病蛋白()是许多结直肠肿瘤发病的相关蛋白 在中枢神经系统中高度表达已被证明与 共同存在于海马神经元的同一复合物中 通过其 端结构域与 相互作用参与谷氨酸突触的发育抑制 与 相互作用可改善肿瘤浸润 因此调节 基因 甲基化水平降低其 及蛋白表达未来或可能成为治疗结直肠肿瘤有价值的靶点 展望 已成为世界各地普遍存在的问题许多疾病的发生与睡眠不足有关 已经发现睡眠不足后表观遗传机制发生改变的证据但目前表观遗传机制在各种疾病过程中所起作用的理解仍处于起步阶段 后表观遗传改变与涉及不同人类疾病的发病机制也尚未阐明 近些年 甲基化成为现代医学研究的热点领域为各种疾病的发生提供新的研究见解和治疗策略 的适度表达在兴奋性突触中协调蛋白蛋白相互作用和受体稳定中十分重要 相关疾病与 基因 甲基化的变化密切相关但 基因 甲基化在 中的具体作用及调节机制尚不完全明确 甲基化是否可以成为 相关疾病的生物标志物或治疗靶点未来仍需要进一步深入探索参 考 文 献 .:.右江医学 年第 卷第 期 .():.():.高银高灿.甲基化调控长期记忆形成的研究进展.生理科学进展():./.():.().():.():.:.:?.:.:.():.():.():.:.:.:.()():.().():.:.():.():.():.:.():.():.():.():.:?.():.:.():.右江医学 年第 卷第 期 .:.():.:.:.():.:.():.:.:.:.():.():.():.():.(收稿日期:修回日期:)(编辑:梁明佩)信息关于优先刊用科研课题论文的启事 属于医学基础研究、实验研究和临床医学研究的新成果、新技术并获得国家、部、省(区)、厅、地市等各类科研基金资助项目、立项科研课题、成果论文的来稿本刊优先录用尽快刊登敬请全国各地医药科研临床工作者踊跃赐稿 投稿时请附相关材料、单位介绍信、中英文摘要、关键词(个)并在稿件左下方脚注中注明课题类别或基金资助项目名称、编号本刊编辑部右江医学 年第 卷第 期 .