肝动脉灌注化疗在肝癌转化治疗中的应用进展.pdf

年第卷第期医学理论与实践肝动脉灌注化疗在肝癌转化治疗中的应用进展 基金项目:国家自然科学基金()通信作者:吴涯昆周 奔 吴涯昆 重庆医科大学附属第二医院肝胆外科重庆市 遂宁市中心医院肝胆外科摘要 肝细胞癌是我国常见恶性肿瘤之一早期诊断困难手术切除率低即便行手术切除患者总体预后较差 转化治疗可提高肿瘤切除率和手术获益是目前肝癌治疗领域的研究热点 近年来我国学者创新性地改进了以奥沙利铂为基础的 方案使肝动脉灌注化疗()在肝癌转化治疗中取得了可喜的成果 笔者就国内外研究进展对 在肝癌转化治疗中的应用进行综述关键词 原发性肝癌 肝动脉灌注化疗 转化治疗 联合治疗中图分类号:.文献标识码:/原发性肝癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一是我国第 位常见恶性肿瘤也是致死率第 高的恶性肿瘤严重威胁我国人民的健康和生命 手术切除是肝癌患者最理想的治疗方式然而肝癌起病隐匿早期诊断困难我国大多数肝癌患者首次确诊时即为中晚期仅 的患者可行手术切除 即使部分经过严格筛选的中晚期肝癌可进行手术切除也存在术后复发率高和预后不佳等问题因此如何提高中晚期肝癌患者手术切除率、控制术后复发率和改善预后是临床亟待解决的问题随着各种新技术的应用、新药物的出现以局部治疗和系统治疗为主的转化治疗成为肝癌治疗的新热点 通过转化治疗可将不可切除肝癌转化为可切除肝癌后接受手术治疗为患者带来明显的生存获益其 年生存率甚至与早期肝癌患者术后 年生存率相当 肝癌的转化治疗方式主要包括经动脉化疗栓塞()、肝动脉灌注化疗()、局部消融治疗、分子靶向药物治疗、免疫治疗、体外放疗等 近年来以奥沙利铂为基础的序贯 方案 在中晚期肝癌治疗中疗效优异也使得 成为研究和讨论的热点 本文结合国内外文献报道就 在肝癌转化治疗中的应用现状及相关问题进行综述及讨论 的原理肝脏具有双重血供的特殊器官正常肝组织肝动脉血供仅占约/、门静脉血供约占/而肝癌组织的血供几乎全部(约 )由肝动脉提供门静脉供血极少(约 )所以通过肝动脉灌注化疗药物可以在肿瘤细胞内形成高于正常肝细胞的浓度在杀灭肿瘤细胞的同时降低了对正常肝细胞的损伤 此外药物经过肝脏代谢后发生首关消除作用也减轻了化疗的全身毒副反应 有两种主要的给药途径单次给药和动脉置管持续灌注给药 根据不同的化疗药物采用不同的给药途径以使其达到最佳的效果 对于浓度依赖性药物如盐酸表柔比星、米铂可用于推注而时间依赖性药物如阿霉素和 氟尿嘧啶等可用于持续 在肝癌转化治疗中的应用.单独治疗 在我国开展至今已有 多年的历史其技术应用成熟疗效确切如今在肝细胞癌转化治疗中的应用日益广泛 随着对肝细胞癌认识的不断进步 的用药方案也在不断地改进 现我国常用的化疗方案为 方案具体为奥沙利铂/动脉滴注 亚叶酸钙/动脉滴注 或奥沙利铂/动脉滴注 亚叶酸钙/动脉滴注 再联合 氟尿嘧啶/动脉团注氟尿嘧啶 /动脉滴注每 周重复 次 可以显著提高不可切除的大肝细胞癌患者的总生存期 等人进行的一项随机、多中心临床试验中共有 名患有不可切除肝细胞癌的患者接受了 方案的 治疗其客观缓解率为 中位总生存时间长达.个月显著高于接受 治疗的患者(中位总生存时间.个月)尤其适用于合并门静脉癌栓的肝癌与许多一线靶向药物相比 有着更好的疗效在另一项来自日本的涉及 家医疗机构的大样本量回顾性研究中也比较了 和索拉非尼治疗有大血管侵犯的肝癌的疗效共有 名患者入选(名 患者 名索拉非尼患者)在倾向得分匹配之后与索拉非尼组相比 组中患者的 明显更长(组和索拉非尼分别为.个月和.个月每组 .)相比于传统的 最大的优势在于无须使用任何栓塞剂因此可以避免栓塞带来的各种不良反应 同时 的有效性和手术切除率也明显高于 在一项关于 和 治疗中晚期肝癌治疗的最新的 分析中纳入了 项医学理论与实践 年第卷第期 随机对照试验和 项队列研究(项回顾性研究项前瞻性研究)共涉及 名患者其中 名接受了 治疗 名接受 治疗 与 组相比接受 作为初始治疗的患者总体生存率()(.)和无进展生存率()(.)更好 组治疗后的切除率也更高(.)高肿瘤反应性、高转化切除率和相对较低的副反应以及其广泛的适应证使得 在肝细胞癌转化治疗应用中扮演着重要的角色.联合 目前研究表明 相比于 有更高的肿瘤缓解率但仍有专家主张在 的基础上联合 可以进一步延缓肿瘤进展提高手术转化率 在 等人的回顾性研究中共收集了不可切除肝癌患者 例其中 例接受了 联合 治疗 例仅接受了 治疗 结果显示 组患者的(.)、(中位数.个月 .个月 .)和(中位数.个月 .个月 .)均高于 组患者 我国 的肝动脉灌注化疗专家共识指出:针对肝内肿瘤数目多且位于不同肝叶的患者可采用 联合 的治疗方案此外当肿瘤血供丰富也可以行 栓塞非主要供血动脉 灌注主要供血动脉对于多次行 仍有部分活性肿瘤残留可联合 行栓塞治疗目前的研究显示 与 联用比单用能显著提升肿瘤反应率但其有效性及安全性还有待更多的临床研究去进一步证实其适应证有待进一步明确.联合系统性药物.联合靶向治疗:索拉非尼是肝细胞癌伴门静脉侵犯的一线治疗药物然而单用索拉非尼治疗的患者预后不佳 近年来有专家提出索拉非尼联合 将更有益于晚期肝癌患者 在 等人的研究中 名肝癌患者(其中.的患者存在大血管侵犯.的患者肝脏和/或 门静脉肿瘤血栓形成的肿瘤体积超过 )被随机分配一组接受索拉非尼治疗另一组接受索拉非尼联合 治疗()结果显示:组的中位 为.个月索拉非尼仅.个月(.)组中有 名患者出现了肿瘤分期下降其中 名患者接受了治疗性手术或消融术最终中位 达到.个月(年 率为.)在 等人的研究中 名晚期肝癌患者随机接受了索拉非尼单药治疗和索拉非尼联合 治疗每组 名 索拉非尼联合 组的中位 为.个月(.)索拉非尼单独组为.个月(.)(.)索拉非尼联合 组观察到更高的客观缓解率(.)和更长的中位(.个月 .个月.)除索拉非尼外 与其他靶向药物的联用有待临床研究进一步探索.联合免疫治疗:免疫检查点抑制剂已成为包括肝细胞癌在内的许多实体肿瘤的常规治疗方法近年来在中晚期肝癌治疗中应用广泛是肝癌转化治疗的重要组成部分 但单一的免疫治疗效果有限部分患者还会出现快速耐药的情况 联合免疫治疗不仅有利于延缓免疫药物耐药的产生还具有协同抗肿瘤效应 在 等人的研究中比较了 联合抗 免疫疗法()和 单独治疗晚期 患者的疗效结果显示:组的中位 为.个月 组为.个月(.)组的中位 为.个月 组为.个月(.)此外总有效率(.)和肝内反应的疾病控制率(.)组均高于 组.联合靶向及免疫治疗:研究发现 联合靶向和免疫的三联方案能进一步延缓肿瘤进展并且患者耐受性也更好 等人比较了 联合 抑制剂加仑伐替尼()与 抑制剂联合仑伐替尼()治疗晚期 患者的疗效结果显示:组的总体有效率(.)和 疾 病 控 制 率(.个月 .个月.)、(.个月 .个月 .)和(.个月 .个月 .)均显著延长 联合消融治疗具有疗效确切、创伤小等优点未来应开展更多的前瞻性临床研究和试验以进一步证实并为后续研究收集更可靠、更坚实的证据 应用中存在的问题.不良反应 常见的不良反应主要与导管及化疗药物相关 导管相关的不良反应主要有:导管脱落与移位、导管堵塞以及插管引起的皮下血肿或淤血、血管闭塞、夹层、假性动脉瘤等化疗药物相关的不良反应包括:胃肠道反应(恶心呕吐、反酸、纳差)、骨髓抑制(白细胞减少、贫血、血小板降低)、心脏毒性(心律失常、心功能不全)、肝功能损害、外周神经炎、口腔黏膜炎等 随着介入操作技术的发展和器材的改进导管相关不良反应发生率已显著降低操作者予以重视、遵循相关的操作原则便可以最大限度地避免其发生 而目前对化疗药物引起的不良反应主要以对症处理为主此外有研究表明中药可通过诱导细胞凋亡、自噬以及提高机体免疫功能等起到一定的预防及治疗的效果.转化手术切除的时机目前关于肝癌转化治疗后的手术切除时机存在很大的争议 传统的观点认为不可切除肝癌患者接受转化治疗后一旦达到外科可切除标准就应尽快行手术切除肿瘤 而最新的共识认为转化切除的重要条件是获得肿瘤缓解或者至少保持病灶稳定一段时间同时还要考虑手术的安全性 常规是每 周重复 次每 次 后评估疗效疗效评估一般按照/进行 转化后手术可行性的评估要基于肝癌多学科诊疗团队的讨论决定以延长患者的生存期为最终目的 对于转化切除的时机的选择要以患者最大生存获益为主要选择依据小结与展望 在我国已有 多年的历史具有疗效确切、可重复治疗、创伤小等优点 尤其在我国学者创新性地应用了以奥沙利铂为基础的 方案使得 及以 为核心的联合治疗在肝癌转化治疗中扮演着不可或缺的角色给原本失去手术机会的肝癌患者带来福音 治疗前应充分评估全程规范操作术后定期复查以最大限度地避免并发症的发生 现有的研究表明以 为核心的综合治疗可以明显延长中晚期肝癌患者的生存时间、提高肿瘤的转化切除率但关于具体转化方案的选择、与其他药物联用的顺序、转化切除的时机等问题现在临床尚未取得共识需要大样本量的随机对照研究进一步证实 相信在未来随着介入技术的不断发展 在肝癌转化治疗中将拥有更大的舞台参考文献 .:():.:.():.:.:.():.:.():.():.:.:.:.中国抗癌协会肝癌专业委员会.肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识(版).中华消化外科杂志():.:().():.:.():.():.:.(上转第 页)年第卷第期医学理论与实践过与其受体结合并相互作用在子宫内膜发育至容受状态起到调节作用直接影响胚胎着床、发育故、的表达水平直接影响子宫内膜的功能 是血管生成因子具有诱导血管内皮细胞增殖分裂、促使新血管生成的作用表达水平可反映出子宫内膜的血供情况是胚胎着床过程中的重要影响因子 既往研究表明在 患者中、表达偏低而、表达 水 平 偏 高 本 研 究 结 果 中 血 清、水平及子宫内膜、表达结果与上述报道均相符提示上述指标均可作为评价 患者子宫内膜功能的重要指标另外本研究还发现研究组、均与血清、水平及子宫内膜、表达均呈正相关与 血 清、水 平 及 子 宫 内 膜、表达均呈负相关表明经阴道超声血流参数与宫腔粘连患者子宫内膜功能有紧密的关系 分析其原因可能为:雌、孕激素及细胞生长因子直接影响着患者的子宫内膜功能雌、孕激素通过对子宫内膜发育至容受状态的调节直接或间接使相关因子的表达水平出现变化对子宫内膜的血流状况产生影响进而使经阴道超声检查血流参数发生异常、的表达可显著影响患者的子宫内膜营养状况及血供情况使患者血管、血流情况发生异常对经阴道超声检查血流参数产生一定影响综上所述 患者阴道超声血流参数、血清及子宫内膜、等均有明显异常且阴道超声血流参数与子宫内膜、表达均有相关性提示在 患者的诊断中可将阴道超声血流参数作为参考并将其作为评估子宫内膜功能的重要依据充分利用阴道超声检查的价值参考文献 .:.():.查锦芬宋华梅佐满珍.新型透明质酸凝胶预防妊娠中期清宫术后宫腔粘连的研究.公共卫生与预防医学():.杨文秀陶国伟房小辉等.经阴道二维和三维超声检查对宫腔异常的临床诊断价值.医学影像学杂志():.():.张露平冯力民.宫腔镜在宫腔粘连诊治中的应用.中国计划生育和妇产科():.:.():.叶凤如黄玉玲彭海燕等.宫腔粘连分离术后宫腔留置节育器联合不同剂量雌激素对宫腔再粘连、月经恢复及妊娠率的影响.医学临床研究():.程遵华王丽项晓宇等.三维超声冠状面对宫腔粘连的诊断价值.海军医学杂志():.():.何玉梅宁荣萍陈红坚等.经阴道三维超声诊断宫腔粘连的价值探讨.中国性科学():.():.彭丹.宫腔镜子宫内膜微创术对子宫内膜容受性生化指标的影响.中国妇幼保健():.宁荣萍何玉梅陈红坚等.经阴道超声与宫腔镜诊断宫腔粘连的对比分析.中国医学装备():.收稿日期 (编辑 羽飞)(下接第 页).:.():.:.:.:.():.():.中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组.肝癌转化治疗中国专家共识(版).中国实用外科杂志():.收稿日期 (编辑 佳佳)