Neurogenin1基因在神经发生中的作用机制及相关中医药治疗研究进展.pdf

年第卷第期医学理论与实践 基因在神经发生中的作用机制及相关中医药治疗研究进展 基金项目:国家自然科学基金面上项目()国家自然科学基金项目()张琳琳 章 洁 天津中医药大学第二附属医院脑病针灸科天津市 天津中医药大学摘要 基因为碱性螺旋环螺旋蛋白家族中的成员之一包括不同亚型在神经前体细胞中广泛表达对神经发生过程有重要调节作用 基因与多条信号转导通路相关且对神经干细胞的分化具有一定的调控作用同时在多种神经系统相关疾病中有特异性表达但具体作用机制未明确本文就近年来国内外对 基因在神经发生中的作用机制及有关中医药治疗的研究进展进行综述旨在为中医药治疗相关疾病提供新思路关键词 基因 神经发生 神经干细胞 中医治疗 研究进展中图分类号:文献标识码:/神经发生()是指从神经干细胞()增殖、分化为神经元或神经胶质细胞并逐渐向功能区域迁移、发生可塑性变化并与其他神经元建立突触联系从而产生神经功能完整的过程 在此过程中多种内源性的信号分子参与并调控干细胞的增殖与分化 其中 基因(简称)作为碱性螺旋环螺旋()蛋白家族中的成员之一能在神经前体细胞()中被强烈诱导表达并调控神经前体细胞分化为神经元细胞且抑制其向星形胶质细胞分化为调控 分化的重要因子在神经发生过程中发挥着关键的作用与神经系统多种疾病具有相关性目前发现可通过中医药手段对 基因的表达进行干预从而对相关神经系统疾病起到一定的治疗作用现将其总结如下 简介 基因包括、和 是碱性螺旋环螺旋()转录因子的家族成员之一在哺乳动物的 中广泛表达包括海马中的锥形和颗粒神经元、嗅球中的谷氨酸能中间神经元、皮质中的锥体细胞和丘脑的大部分等区域 该家族是生物发育过程中转录网络的重要组成部分在哺乳动物的神经系统中不同类型的 转录因子彼此调控、互相协调广泛参与了神经发生与细胞增殖分化等基本生理过程其中 和 在神经发生时活跃 在胰腺组织和胰岛素分泌细胞的发育中需要 定位于 号染色体最初在非洲爪蟾中发现在谷氨酸螺旋神经节神经元的分化中起关键作用 它通过激活、和神经营养因子受体的下游级联促进谷氨酸螺旋神经节神经元的正常分化 同时 具有决定神经元特性和亚型的功能其生成的数量与特性在时间与空间上的顺序受限于增殖的神经祖细胞 可强烈诱导与神经细胞迁移相关的基因激活神经发生的程序包括细胞表面变化诱导基因参与细胞迁移、转录因子和细胞周期调控因子 可能通过干扰转录辅助因子介导多个启动子绑定的转录因子抑制胶质细胞基因激活 在神经发生过程中的作用神经细胞分化的过程极其复杂在不同阶段均有特定的标志基因被开放或关闭 能够刺激神经祖细胞的神经元分化但抑制胶质细胞分化并对神经细胞亚型的分化起着关键作用 目前 在神经发育中已经得到较深入的研究 从非洲爪蟾和斑马鱼的神经管的分化、小鼠和鸡的皮质祖细胞体外诱导分化再到诱导小鼠胚胎 癌细胞等 都是不可或缺的角色 等研究了斑马鱼胚胎发育过程中 基因调控情况证实脊椎动物胚胎尽管缺乏原代神经元但可通过相关的机制来诱导 表达 等首先克隆了小鼠 基因启动子区.第一外显子片段发现在内源性 条件诱导下对其神经系统特异表达具有决定作用 吴萌以全反式维甲酸(简称)诱导小鼠胚胎瘤 细胞分化模型模拟了胚胎干细胞被诱导转变为神经干细胞继之成为神经前体细胞直至终末分化成神经元细胞的整个过程发现在此过程中 表达显著提高其区域组蛋白 多个位点出现乙酰化修饰状态提示与 表达激活调控有关 在缺血性卒中模型也有研究 急性卒中动物模型中注射表达 神经诱导的骨髓间充质干细胞比注射亲代间充质干细胞更能有效地缓解神经功能缺损且 的神经诱导可增强骨髓间充质干细胞的归巢能力提高其在缺血大鼠脑内的植入医学理论与实践 年第卷第期 效率 闫晓波等通过观察试管缺氧培养模型后发现 能促进成鼠大脑室下区缺氧后 增生认为 在成鼠大脑缺血性脑卒中诱发的神经再生过程中可能具有促进其增殖的作用 此外也有研究认为 和 对缺氧缺血性脑损伤后神经干细胞的增殖和分化的共同协调促进了神经元进行自我修复 与相关通路.与/通路大脑的神经元网络是十分复杂的 促进神经发生和抑制星形胶质细胞形成是通过调节特定基因的活性来实现/通路在神经损伤、神经修复和免疫系统中发挥重要作用就神经发生而言它一直充当着开关的角色:体外研究表明 激活的同时会与启动子 结合 下调/途径上的关键成分 实现 磷酸化的抑制 从而抑制星形胶质细胞的形成 使 开始向神经元方向分化 因此 对 的分化具有竞争性调控作用.与/作为转录共激活因子之一环磷酸腺苷反应元件结合蛋白()结合原件组蛋白乙酰化酶/目前受到广泛关注/属于组蛋白乙酰化酶的两个亚型广泛参与各种组蛋白的乙酰化修饰使染色质的空间结构变得疏松利于基因表达它能与多种转录因子相互作用使转录因子被募集到启动子区域促进转录起始复合物的形成共同激活星形胶质细胞表达的相关基因 但 通过蛋白质蛋白质相互作用将激活剂复合物远离神经胶质分化基因 具体来说就是 螯合/的转录共激活因子复合物从而阻断其与 胶质分化因子的相互作用实现抑制星形胶质细胞特异性基因转录的作用.与 信号通路 同时受 信号的调节 是 信号通路中的关键分子且作为 的上游基因能上调 的表达 蛋白通过自分泌或旁分泌作用与细胞膜上的受体结合激活细胞内信号通路特异地启动、激活下游靶基因的转录从而在胚胎的发育过程中对细胞的增殖、分化、迁移、极性化和凋亡等过程进行调节 在经典 信号通路中充当细胞内信号转导的/复合物直接结合 以促进 蛋白在皮层神经元前体细胞中的转录从而促进神经发生.与 信号通路目前 信号通路已被认为对 的发育至关重要该信号通路是一条保守的信号转导途径由两个邻近细胞的 受体与其配体相互作用而激活 研究表明 信号通路通过抑制神经元分化和轴突再生促进反应性星形胶质细胞增生其靶基因主要是 转录因子包括、和 等 信号负调节 表达 其中 基因持续的过表达能下调 的表达即 可以起到拮抗易位基因 的活性从而维持 的稳定 与相关疾病.与 肌萎缩脊髓侧索硬化症()又称“渐冻人症”是指上运动神经元和下运动神经元损伤之后导致包括球部(所谓球部是指延髓支配的这部分肌肉)、四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩 有研究表明 发病过程主要由激活的小胶质细胞和星形胶质细胞及其释放的活性物质所介导的多种细胞之间复杂的相互作用所引发 长期以来 的治疗一直成为医学领域无法攻克的难题对此进行了大量的研究实验其中有研究发现在成年转基因模型鼠脊髓中 表达明显减少推测 的发生与 的下调相关治疗上通过在间充质干细胞()中表达 基因并移植到 小鼠模型中的神经元诱导可导致神经元样细胞迁移到系统移植 可通过调节对单核细胞化学诱导蛋白()受体的表达水平及体外迁移活动对宿主神经细胞产生有利影响提示神经诱导移植 对长期治疗 有潜在益处 的作用必不可少若能在发病前期移植 可延迟疾病发作进展而未经处理的 无效这将为 的治疗提供新的思路.与 阿 尔 茨 海 默 病 阿 尔 茨 海 默 病()又称老年性痴呆是由神经元或神经胶质细胞缺陷引起导致记忆衰退、认知障碍、痴呆和肢体运动障碍为中枢神经系统退行性疾病之一起病隐匿、进展性加重且不可治愈是其主要特点近年来针对其发病及治疗机制研究逐渐深入其中内源性诱导 增殖与分化替代损伤或坏死的神经细胞并重建神经通路从而改善学习记忆能力是干细胞治疗 的机理之一 据报道 患者海马神经元线粒体较正常人有所减少而在将 移植到转基因 小鼠模型中发现其线粒体数量和线粒体相关蛋白表达显著增加增加了神经细胞能量输出及其效率 在神经发生过程中具有竞争性调控 向神经元分化的关键作用同样也参与了 治疗某些关键环节 海马齿状回颗粒下区的神经发生可以作为 中的内源性修复机制已有研究证实 能在淀粉样蛋白()相关的 模型中通过增强 信号通路促进神经元祖细胞分化为成熟神经元调控海马神经发生 本研究团队长期致力于补肾中药防治 的临床与机制研究研究发现益肾化浊方能明显改善 模型大鼠学习记忆能力提高其海马区 基因表达水平促进神经元 蛋白表达抑制 蛋白表达由此推测益肾化浊方可能通过调控 的分化促进神经元再生进而改善其学习记忆功能该作用与调控 基因的表达密切相关 年第卷第期医学理论与实践.与精神分裂症多重证据表明精神分裂症源自异常的神经发育因此参与脑结构发育的基因序列变异可能与导致精神分裂症中的结构变化发生重叠 目前在 基因敲除小鼠中观察到丘脑的发育不良与在精神分裂症中看到的丘脑结构异常相似 有人测序了来自爱尔兰高度精神分裂症家庭 名受试者的 基因使用谱系不平衡试验()和复杂疾病家系关联性分析()发现两个 相关的单核苷酸多态性()的主要等位基因位点(和)在精神分裂症患者中更普遍证明 变体可能对精神分裂症易感性有一定的影响但需要更大的样本量来证实必须注意的是 和精神分裂症之间存在相应的关系 与相关疾病的中医治疗由于神经系统的特殊性目前很多神经系统疾病都缺乏有效的治疗措施 可以通过对神经干细胞分化功能进行调控从而达到神经再生、恢复相关神经功能等目的 但目前尚未发现可具体调控 基因表达的方法 但有相关研究表明中医药治疗手段可以很好地达到增加 基因表达的功效从而达到有效治疗目的.中药治疗神经再生与中医理论中“脑髓”功能活动相类似那么人脑内神经元受损缺失的病理基础可能与肾中精气亏虚相关联 实验研究表明益肾化浊方可能通过增加 模型中大鼠海马区 基因的表达促进神经元再生及神经干细胞增殖并诱导其向神经元分化缺血性卒中在我国发病率极高中医上称之为“中风”其后遗症期基本病机以“气虚血瘀”最为多见 补阳还五汤具有补气活血通络的功效临床中可以起到很好的改善中风后遗症效果 研究发现补阳还五汤可通过调节 信号通路相关因子 等基因的表达水平从而促进 的增殖.针灸治疗目前研究发现针灸治疗可以通过干预各类信号通路从而调控 增殖分化达到抑制细胞凋亡、促进神经修复与再生的目的 实验研究表明对大椎穴、次髎穴等穴位进行电针治疗可以通过调控/信号通路中 蛋白表达达到促进脊髓内源性神经干细胞增殖与活化的目的从而改善完全性骶上脊髓损伤后神经源性膀胱大鼠的尿流动力学此外火针干预后的脊髓损伤模型大鼠 和 的基因表达量均明显升高说明火针疗法也可以调控 和 的基因表达从而达到恢复相关神经功能的作用结语目前对 的功能已有很多研究报道但对其所调控的认识仍非常有限 例如 的转录如何被控制、活性如何调节、如何被募集到目的基因等都还有待进一步研究可能与其他基因相似受到多水平的调控 总体来说 发挥作用的具体机理研究及如何与中医药治疗方法相结合将是今后研究的一个重要内容 深入研究 的功能和调节将有助于我们更好地理解神经系统发育的分子调控机制以及为 治疗诸多难治性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、精神分裂症等提供潜在的治疗途径或假设参考文献 .():.:.():./.()():.():.():.().():.():.():.():.吴萌.细胞神经诱导分化中 基因表达的表观遗传调控机制的研究.北京:中国协和医科大学.():.闫晓波冯银铃凌云阳.试管内缺氧后转录因子神经配基()促进小鼠大脑室下区神经干细胞增生.第二届国际脑血管病高峰论坛.():.杨海杰付启冉雷冰冰等.上调转录因子 影响医学理论与实践 年第卷第期 细胞的体外神经元分化.中国细胞生物学学报():.():.():.张晓英徐佩茹多力坤等.靶向大鼠 基因的小 对离体缺氧缺血性脑损伤大鼠神经干细胞分化及、基因表达的影响.中华实用儿科临床杂志():.姚宏波廉洁郎尉雅等./在骨髓基质干细胞治疗阿尔茨海默病大鼠脑中的表达.中国医药科学():.李京李嘉熙贺西京等.信号通路在脊髓损伤中的研究进展.中国骨伤():./.():.齐银矿./在 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