PRP对前交叉韧带重建术后腱骨愈合影响的Meta分析_夏可莹.pdf

实用中西医结合临床 2023 年 5 月第 23 卷第 9 期PRP 对前交叉韧带重建术后腱骨愈合影响的Meta 分析*夏可莹1王星宇2谢水华2#（1 江西中医药大学 2020 级研究生南昌 330006；2 江西省中西医结合医院南昌 330009）摘要：目的：从影像学及临床检查结果对富血小板血浆（PRP）是否影响前交叉韧带重建术（ACLR）术后韧带的腱骨愈合进行Meta分析。方法：计算机检索Pubmed、Embase、Web of Science网站，检索应用PRP治疗前交叉韧带的临床研究，检索时间为建库至2022年9月。由两名独立的研究人员根据纳入及排除标准筛选文献，结果分析包括股骨及胫骨隧道直径、MRI评分、Lysholm评分、Tegner评分、IKDC评分及KT-1000测量值。本研究共纳入5篇随机对照研究，共包含253名患者，所有患者均行ACLR治疗，试验组使用PRP治疗，对照组空白对照或使用0.9%氯化钠注射液。结果：两组股骨端隧道直径比较，差异有统计学意义MD=0.40，95%CI（0.15，0.65），P=0.002；两组胫骨端隧道直径比较，差异无统计学意义MD=0.22，95%CI（-1.04，1.48），P=0.73；两组隧道直径间比较，差异无统计学意义MD=0.42，95%CI（-0.01，1.48），P=0.84；PRP组IKDC评分显著高于对照组MD=3.05，95%CI（0.10，6.01），P=0.04；术后3个月、6个月、12个月，两组IKDC评分比较，差异无统计学意义MD=2.95，95%CI（-5.47，11.36），P=0.49；MD=1.53，95CI%（-1.73，4.80），P=0.36；MD=1.91，95%CI（-0.84，4.65），P=0.17；术后3个月、6个月、12个月，两组Tegner评分比较，差异无统计学意义MD=-0.07，95%CI（-0.62，0.48），P=0.80；MD=0.28，95%CI（-0.51，1.07），P=0.49；MD=-0.09，95%CI（-0.97，0.79），P=0.84；两组KT-1000值比较，差异无统计学意义MD=-0.36，95%CI（-0.85，0.13），P=0.15；术后3个月，两组Lysholm评分比较，差异有统计学意义MD=0.71，95%CI（0.40，1.02），P0.01；术后6个月、12个月，两组Lysholm评分比较，差异无统计学意义MD=0.10，95%CI（-0.23，0.44），P=0.54；MD=0.10，95%CI（-0.20，0.39），P=0.51。结论：PRP在ACLR治疗腱骨愈合中，疗效未见显著改善。关键词：腱骨愈合；前交叉韧带重建；富血小板血浆中图分类号：R687.4文献标识码：Bdoi:10.13638/j.issn.1671-4040.2023.09.002膝关节的前交叉韧带对维持膝关节稳定有着重要的作用1。前交叉韧带断裂会影响膝关节的稳定性，并可能造成半月板和关节软骨的损伤。这些损伤严重影响患者的生活质量，甚至会造成继发性骨关节炎23。前交叉韧带重建手术（Anterior CruciateLigament Reconstruction,ACLR）是目前常用的治疗方式1，4，在改善关节疼痛、并发症及活动度上有一定的优势5。然而，ACLR 移植物的失败率仍然高达13.3%。有研究表明，移植物的不良愈合可能是其失败的主要原因之一67。ACLR 术后愈合的重要评判标准之一是移植物与骨隧道间的腱骨愈合，但两者愈合过程缓慢，移植物在愈合过程中易出现滑脱及断裂等现象，从而导致膝关节再次不稳定和二次手术的风险2，8。富血小板血浆（PRP）是一种富含高浓度血小板及各种生长因子的自体浓缩物，其血小板浓度一般较全血离心前增加 35 倍912。PRP 中的生长因子能够促进细胞成熟、分化，还能加速血管的生成和胶原蛋白的产生13，其主要应用于运动损伤的肌肉骨骼中。随着 PRP 应用于职业运动员损伤治疗中，已经越来越被大众了解，也在该领域得到了广泛应用14。现已有相关研究表明，PRP 对促进腱骨愈合有一定的作用1516。但其在临床上的治疗效果上仍存在一定的争议8，1718。本研究通过 Meta 分析进一步评估 PRP 应用于前交叉韧带重建术中的临床疗效，为其临床应用提供循证医学参考证据。现报道如下：*基金项目：江西省中医药管理局科技计划课题（编号：2021B390）#通信作者：谢水华，E-mail：5实用中西医结合临床 2023 年 5 月第 23 卷第 9 期1资料与方法1.1纳入标准1.1.1文献类型英文公开发表的临床试验。1.1.2研究对象临床诊断为单侧前交叉韧带损伤、断裂，且入院行前交叉韧带重建手术的患者，患者的种族、国籍、病程、手术方式等均不限；排除伴有其他严重膝关节病变或既往有膝关节手术史的患者。1.1.3干预措施两组均行前交叉韧带重建，对照组为空白对照或使用 0.9%氯化钠注射液治疗；试验组使用 PRP 治疗。1.1.4结局指标（1）影像学指标：胫骨及股骨隧道直径，MRI 评分表19；（2）临床指标：Tegner 评分、Lysholm 评分、KT-1000 关节测量评分、国际膝关节文献委员会膝关节评估表（IKDC）。1.2排除标准非英文文献；使用自体骨-髌腱肌-骨进行手术的试验；重复发表同一研究的文献；无法获取全文或结局指标数据不完整的文献；动物实验及体外实验。1.3文献检索策略使用计算机检索 Pubmed、Embase、Web of Science 数据库，检索时间为建库至2022 年 9 月。检索词包括：Anterior cruciate ligamentreconstruction；ACL；Platelet-rich plasma；Platelet-richgel；PRP 等。1.4文献纳入及数据提取由两名独立的研究人员按照纳入、排除标准筛选出纳入文献，并提取出相应的文献数据，遇到分歧时，双方进行讨论以解决问题，如果分歧仍无法解决则与第三方讨论解决问题。数据提取内容包括：纳入研究的基本信息：研究题目、研究者、发表时间等；研究对象的基线特征和干预措施；所关注的结局指标及其数据。1.5质量评价采用 PEDro 量表对纳入的文献进行质量评价20。1.6统计学分析采用 RevMan5.3 软件进行 Meta分析。连续性变量采用均数差（Mean Difference,MD）为效应分析统计量，置信区间均为 95%（95%CI）。采用 2检验和I2值分析研究间的异质性，如果研究之间不存在异质性，则采用固定效应模型分析，如果研究间存在统计学异质性（P0.1，I250%），重新阅读文献，分析其异质性来源，对研究进行亚组分析或敏感性分析，若仍找不到异质性来源，则采用随机效应模型。2结果2.1文献检索流程及结果数据库共查找到 633篇文献，软件筛除重复文件 218 篇，阅读标题及摘要筛除文献 391 篇，进一步阅读全文复筛，最终选取文献 5 篇2，4，18，2122。见图 1。图1文献筛选流程图2.2文献基本特征及质量评价本研究共纳入253 例患者为研究对象，试验组 122 例，对照组 131例。见表 1。采用 PEDro 量表20对纳入文献进行质量评价。见表 2。共有 5 篇2，4，18，2122文献清楚描述受试者纳入标准；2 篇2，21文献采用随机分配；1 篇2文献采用分配隐藏；5 篇2，4，18，2122文献重要指标基线相似；没有文献提到受试者盲法；1 篇22文献提到治疗师盲法；3 篇2，2122文献提到评价者盲法；5 篇2，4，18，2122文献患者中均有85%的患者进行了主要结局测量；5篇2，4，18，2122 文献中有测量结果的受试者均遵循方案治疗；所有文献都对主要结局的组间统计做了报道，均提供了主要结局的点估计值和可信区间。最终文献质量评价达到高水平的文献为 3 篇，达到中水平的文献为2 篇。6实用中西医结合临床 2023 年 5 月第 23 卷第 9 期纳入文献地区样本（例）年龄（岁）移植物PRP类型观察指标随访时间（月）Vadal A21，2013Chen RJ18，2022Del Torto M22，2014Gong H2，2022Sozkesen S4，2018意大利中国意大利中国土耳其40（PRP 组：20；对照组：20）85（PRP 组：42；对照组：43）24（PRP 组：12；对照组：12）60（PRP 组：30；对照组：30）44（PRP 组：18；对照组：26）34.5（1848）33.95 10.53；PRP 组：32.01 11.23；对照组：35.90 10.31不详34.53 9.27；PRP 组：33.5 8.97；对照组：34.9 9.68PRP 组：26 6.96；对照组：26.54 7.93腘绳肌半腱肌和股薄肌半腱肌和股薄肌腘绳肌腘绳肌PRPPRPPRFMPRPPRP骨 隧 道 直 径（CT）；Lysholm；Tegner；IKDC；KT-1000Lysholm；IKDCMRI 评分表；IKDC骨 隧 道 直 径（CT）；Llysholm；Tegner；IKDCIKDC，Lysholm，Tegner，KT-100014.7（1016）12不详不详12（416）表1纳入文献基本特征2.3Meta分析结果2.3.1IKDC评分共 5 篇2，4，18，2122研究报道了 IKDC膝关节评分，各研究间具有异质性（P0.00 001，I2=89%），采用随机效应模型进行 Meta 分析，结果显示，PRP 组 IKDC 评 分 显 著 高 于 对 照 组 MD=3.05，95%CI（0.10，6.01），P=0.04；术后3个月、6个月、12 个月，两组间 IKDC 评分比较，无明显差异MD=2.95，95%CI（-5.47，11.36），P=0.49；MD=1.53，95CI%（-1.73，4.80），P=0.36；MD=1.91，95%CI（-0.84，4.65），P=0.17。见图 2。图2IKDC评分结果2.3.2Tegner评分共 2 篇2，4研究报道了 Tegner评分，各研究间不具有异质性（P=0.35，I2=9%），采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示，术后 3 个月、6 个月、12 个月，两组间 Tegner 评分比较，差异无统计学意义MD=-0.07，95%CI（-0.62，0.48），P=0.80；MD=0.28，95%CI（-0.51，1.07），P=0.49；MD=-0.09，95%CI（-0.97，0.79），P=0.84。见图 3。图3Tegner评分结果2.3.3KT-1000值共 2 篇4，21研 究 报 道 了KT-1000 值，各研究间不具有异质性（P=0.51，纳入研究1234567891011总分文献质量Vadal A21，2013Chen R J18，2022Del Torto M22，2014Gong H2，2022Sozkesen S4，2018是是是是是1001000010111110000000100101101111111001111111111175675高中高高中表2PEDro量表评价情况7实用中西医结合临床 2023 年 5 月第 23 卷第 9 期I2=0%），采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示，两组间 KT-1000 值比较，无明显差异MD=-0.36，95%CI（-0.85，0.13），P=0.15。见图 4。图4Kt-10002.3.4Lysholm评分共4 篇2，4，18，21研究报道了Lysholm 评分，各研究间具有异质性（P0.00 001，I2=84%），采用随机效应模型进行 Meta 分析，结果显示，术后 3 个月两组间 Lysholm 评分比较，差异有统计学意义MD=0.71，95%CI（-0.40，1.02），P0.01；术后 6 个月、12 个月，两组间 Lysholm 评分比较，差异无统计学意义 MD=0.10，95%CI（-0.23，0.44），P=0.54；MD=0.10，95%CI（-0.20，0.39），P=0.51。见图5。图5Lysholm2.3.5骨隧道直径共 2 篇2，21研究报道了隧道直径值，各研究间具有异质性（P=0.005，I2=77%），采用随机效应模型进行 Meta 分析，结果显示，两组股骨端 隧 道 直 径 比 较，差 异 有 统 计 学 意 义 MD=0.40，95%CI（0.15，0.65），P=0.002；两组胫骨端隧道直径比较，差异无统计学意义 MD=0.22，95%CI（-1.04，1.48），P=0.73；两组隧道直径间比较，差异无统 计 学 意 义 MD=0.42，95%CI（-0.01，1.48），P=0.84。见图 6。图6骨隧道直径3讨论PRP是一种由自体全血离心分离产生的混合液23。PRP 混合液通常在使用前 10min 内被激活，激活后混合液中的血小板聚集形成凝块，分泌多种细胞因子，包含黏附蛋白和生长因子，如血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子-（TGF-）、血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、胰岛素样生长因子-I（IGF-I）和表皮生长因子（EGF）10，12，2425。PRP 现已运用于骨移植、肩袖撕裂、膝骨性关节炎、皮肤病学等方向12，14，23，26。ACLR 术后骨与肌腱间的牢固愈合至关重要，这关系到患者术后的膝关节活动时间及范围8。PRP 中的生长因子可以促进细胞成熟、分化、血管生成和胶原蛋白的产生13。已有多项研究表明15,2728，PRP 可以通过促进型胶原和关节软骨产生、抑制炎症通路等方式促进移植物与骨隧道间的腱骨愈合。但 PRP 在 ACLR 术后腱骨愈合疗效仍尚无定论，因此，有必要对 PRP 应用于临床ACLR 术后腱骨愈合的疗效进行一次荟萃分析。本研究分析结果显示，将 PRP 注射至 ACLR 术后关节腔治疗可改善术后 3 个月的 Lysholm 评分，但其余结局指标与单纯行 ACLR 相比，均无明显差异。腱骨整合的主要愈合过程发生在骨隧道内8，磁共振是唯一一种可以检测移植物整合情况及自身韧带化的非手术方式。磁共振评分基于磁共振信号进一步用分值具体化评估移植物成熟情况和其与骨隧道间的整合情况19,22。Del Torto M22研究显示，RPP并不能加强前交叉韧带腱骨愈合面的信号强度。Orrego M 等30研究中同样发现，用 MRI 观测移植物与股骨隧道的腱骨联合面，低信号则表示腱骨面与8实用中西医结合临床 2023 年 5 月第 23 卷第 9 期周围融合，腱骨愈合较好，而 PC 组的腱骨面低信号率与对照组并无明显差别，但 6 个月时 PC 组的韧带低信号率明显低于对照组，显示出 PRP 对促进韧带成熟中的作用；而 Figueroa D 等19将 ACP 注射至股骨和胫骨隧道，进行随机对照试验，PRP 组韧带信号有 63.16%达到低信号，对照组只有 42.11%；而PRP 组的腱骨面滑液阳性率为 13.16%，对照组只有5.26%；但两组 MRI 评分中无论是移植物信号还是腱骨愈合面的滑液信号，组间比较均无明显差异。此外，有多项研究通过 MRI 观测移植物的 SNQ 值同样得到了 PRP 并不能促进腱骨面愈合的结果2,18。这可能是 PRP 可以通过增加腱细胞、型胶原合成及血管形成促进肌腱成熟30，但 ACLR 术后膝关节腔内会经历移植物坏死、急性损伤、骨吸收等造成的炎症反应，PRP 可能并不能减轻这些炎症反应带来的不利影响。因此，从现有研究影像学数据表示，PRP可能会促进韧带移植物的成熟，但对促进移植物与骨之间接触面愈合并无明显作用。骨隧道直径也同样是影像学观察腱骨愈合情况的重要指标之一。ACLR 术后骨隧道扩大主要原因是骨隧道内骨吸收或骨溶解。胫骨及股骨隧道扩大是该手术术后最常见的并发症之一，这影响到肌腱与骨之间的融合21，31。目前认为的骨隧道扩大因素主要分为机械类和生物类，机械因素主要包含导致韧带在关节腔内与隧道壁产生滑动的蹦极效应、雨刮器效应；生物因素主要包括细胞因子介导、非特异性炎症反应、由于隧道钻孔导致的骨吸收反应等3132。本研究分析发现两组总骨隧道直径间比较并无明显差异。虽然在股骨隧道中的分析显示两组有差异，但因纳入人数较少，或许还需更大样本量的数据进一步研究。其他研究也证实了这一发现，Orrego M 等29将术后 6 个月与 3个月时的隧道宽度进行比较，对照组 27 例中有 16例骨隧道没有增宽，PC 组 26 例中有 18 例骨隧道没有增宽表现，但两组间的数值比较，无明显差异；Kumar A 等33对两组共 70 例患者行前交叉韧带重建术治疗，但添加 PRP 的试验组胫骨隧道直径在 6周与 12 周并没有和对照组产生明显差异。他们还同时测量了患者 Lachman 试验等级、前抽屉试验等级和 Lysholm 膝关节评分。但这些数值在随访期的组间比较中均无明显变化。Valent 等34通过磁共振成像观察两组共 100 例名患者的胫骨前移度，结果表明 PDGF 凝胶组的胫骨前移度并不能较对照组明显改善。本研究结果显示，PRP 仅在术后 3 个月改善Lysholm 评分，但并不能在随访期间改善患者术后的 IKDC 评 分、KT-1000 值 及 Tegner 评 分 值。Azuma H 等35对冷冻的家兔前交叉韧带实施 PRP进行研究，最终在 3 个月使用 PRP 治疗的小组显著改善了韧带的含水量、横截面积及拉伸强度；ChenRJ 等18对 85 例患者进行回顾性临床研究，试验组在术中对移植物肌腱两端注射 PRP 治疗，对照组注射0.9%氯化钠注射液治疗，最终 PRP 组仅在术后 3 个月的随访中显著改善 Lysholm 评分及 IKDC 评分值，术后 6 个月和 12 个月两组在这两个评分中比较均无明显差异。现已有多项研究证实 PRP 的短效性3537，因此，PRP 在对 ACLR 术后中长期的疗效还有待进一步的讨论研究。Lysholm 评分中还有另一个主要评分项目是疼痛分值（VAS 评分）。但 VAS 评分为主观评分，评分不能避免个人疼痛阈值的影响37，且ACLR 术后疼痛的成因复杂，术中建立骨隧道、清理滑膜、缝合等操作均会导致损伤骨质、滑膜、关节囊、血管损伤进而使患者出现关节疼痛肿胀等症状。此外，由于大部分患者在术后各随访阶段已经进行相应的康复活动，因此 PRP 很难在相同阶段显著提高患者的运动活动水平。而 IKDC 评分通常用于广泛评估各种情况造成的膝关节活动及生活质量，对于ACLR 术后韧带的评价并不具有特异性38，因此会有多种因素干扰评分结果，这可能会导致两组间评分结果比较无明显差异。不过由于 PRP 是自体血制剂，其安全性得到了保证10。现也已有多项研究证实 PRP与其他制剂联合应用会显示更好的表现1516，28，39，因此，未来可以有更多研究关注于 PRP 的联合运用中。综上所述，PRP 在治疗 ACLR 治疗改善腱骨愈合中，疗效未见显著改善。但其在短期改善移植韧带成熟及活动评分中，仍具有值得进一步探索的潜力。未来还需更大样本量的 RCT 临床研究印证其对ACLR 术后腱骨愈合的作用。此外对于 PRP 的使用浓度、使用时机、制备方法还需更多研究加以明确。9实用中西医结合临床 2023 年 5 月第 23 卷第 9 期参考文献1Monk AP,Davies LJ,Hopewell S,et al.Surgical versus conservativeinterventions for treating anterior cruciate ligament injuries J.Cochrane Database Systematic 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