阿立哌唑增效伏硫西汀治疗难治性抑郁的临床疗效观察_高兰.pdf

国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-453-临床研究 Clinical research阿立哌唑增效伏硫西汀治疗难治性抑郁的临床疗效观察高兰、王婷婷、张清清、王相立【摘要】目的探讨阿立哌唑增效伏硫西汀治疗难治性抑郁症的疗效、耐受性以及社会功能的改善情况。方法选取 2020 年 1 月2020 年 12 月我院门诊或住院治疗的 70 例难治性抑郁患者为研究对象。随机分为对照组（35 例）和治疗组（35 例）。对照组经1 周清洗期后，口服伏硫西汀治疗，初始剂量 10 毫克/天（mg/d），周后加量至20mg/d。治疗组在对照组的基础上口服阿立哌唑，初始剂量 5mg/d 口服，1 周内逐渐加量至 510mg/d。两组患者均连续治疗 8 周。在不同时间节点进行汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分、席汉残疾量表（SDS）评分、药物副反应量表（TESS）评分。结果经过为期 8 周的治疗，治疗组有效率为 88.6，对照组有效率为 68.6，两组比较差异有统计学意义（P0.05）。两组 HAMD 在第 2、4、8 周末均比治疗前明显下降（P0.05），与对照组相比治疗组在第 2、4、8 周末评分降低更明显（P0.05）。治疗第 8 周末治疗组社会功能恢复更显著，与治疗前相比，差异具有统计学意义（P0.05）。结论伏硫西汀联合阿立哌唑治疗难治性抑郁起效更快、疗效更好，社会功能恢复相对较快且安全性较好。【关键词】难治性抑郁症；伏硫西汀；阿立哌唑【中图分类号】R749.053【文献标识码】A【文章编号】1673-2952（2023）03-0453-04Clinical observation of aripiprazole plus votioxetine in the treatment of refractory depression GAO Lan，WANG Tingting，ZHANG Qingqing，et al.Linyi Mental Health Center of Shandong Province，Linyi 276000，China【Abstract】ObjectiveTo explore synergia of Aripiprazole，and the curative effect，tolerance and improvement of social function of Votioxetine in the treatment-resistant depression（TRD）.Methods70 outpatients or inpatients with TRD in our hospital from January 2020 to December 2020 were selected as the object of study.The patients were randomly divided into control group（n=35）and treatment group（n=35）.The control group was treated with systemic therapy of Votioxetine after one week of washing period.The initial dose of 10mg/d was taken orally，and the dose was added gradually to 20mg/d one week later.In the treatment group，Aripiprazole was taken orally on the basis of the control group，and the initial dose of Aripiprazole was taken orally by 5mg/d，which was gradually increased to 510mg/d within one week.Patients in both groups were treated continuously for 8 weeks.The clinical effects of the two groups were observed，and Hamilton Depression scale（HAMD），Sheehan disability scale（SDS）and Drug Adverse Reaction Scale score（TESS）were performed at different time points.ResultsAfter 8 weeks of treatment，the effec-tive rate was 88.6 in the treatment group and 68.6 in the control group.There was significant difference between the two groups（P0.05）.The HAMD of both groups decreased significantly at the end of the 2nd，4th and 8th week，and the score of the treatment group decreased more significantly at the end of the2th、4th、8th week（P0.05）.The recovery of social function was more significant in the treatment group at the end of 8 weeks，compared with the initial stage of treatment，the difference was statistically significant（P 0.05）.ConclusionVotioxetine combined with Aripiprazole is more effective in the treatment of TRD，and the recovery of social function is relatively fast and safe.【Key words】Treatment-resistant depression（TRD）；Votioxetine；Aripiprazole作者工作单位 山东省临沂市精神卫生中心（临沂，276000）。第一作者简介 高兰（1987.12-），女，山东临沂人，硕士研究生，主治医师，研究方向：精神药理学。通讯作者 高兰（Email：）。DOI:10.13479/ki.jip.2023.03.025国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-454-临床研究 Clinical research抑郁症具有“三高”的特点，即高发病、高致残、高自杀，疾病负担巨大。2020 年，抑郁症将成为全球第二大疾病1。流行病学调查显示，我国抑郁障碍终身患病率约为 6.82，也就是大约有9000 万患者。目前抑郁症的治疗主要以抗抑郁药为主，但仍有相当一部分患者由于多种原因导致对药不敏感或疗效不稳定，成为难治性抑郁症（treatment-resistant depression TRD）3。应用非典型抗精神病药物作为增效剂是治疗TRD 最常用的方式之一4。第二代抗精神病药物阿立哌唑，主要用于精神分裂症的治疗，因其疗效可靠，对体重、糖脂代谢影响较小，在临床上得到广泛应用；阿立哌唑对多巴胺 D2、D3 受体和 5-HT1A受体具有激动作用，同时也拮抗 5-HT2A受体，因此具有抗抑郁作用，2007 年 11 月被美国 FDA 批准用于治疗单相抑郁5，目前也被用做 TRD 的增效治疗手段。伏硫西汀作为新研发的抗抑郁药，2017 年在我国上市，主要通过抑制 5-HT 转运体介导的 5-HT再摄取，同时调节多种5-HT受体活性而发挥抗抑郁作用；临床研究显示，伏硫西汀改善抑郁症状的同时对认知功能具有良好的改善作用，可促进患者社会功能恢复。但目前临床上缺乏伏硫西汀治疗难治性抑郁症以及阿立哌唑增效伏硫西汀的相关研究。本研究旨在探讨阿立哌唑增效伏硫西汀治疗难治性抑郁症的疗效、耐受性以及社会功能的改善情况，以期为难治性抑郁症的临床治疗提供依据。1研究对象、方法1.1一般资料纳入 2020 年 1 月2020 年 12 月在我院门诊或住院治疗的 TRD 患者为研究对象；为确保随访率，我们采用面访+门诊+手机视频的方式进行。总共招募了 73 例患者，脱落 3 例，最终纳入 70 患者完成随访的患者进行数据分析；男性 35 例，女性 35 例；年龄在 1938 岁。本研究获得临沂市精神卫生中心伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。入组标准：2020 年 1 月2020 年 12 月我院门诊或住院的患者，符合 ICD-10 抑郁症诊断标准；由 2 名以上精神科主治以上医师诊断；至少经过2 种或 2 种以上不同作用机制的抗抑郁药物足量、足疗程治疗，症状无明显改善；汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分17 分；年龄1860岁。排除标准：妊娠期妇女；肝、肾功能损伤患者；药物性超敏反应患者，严重冲动行为、自伤、自杀者。1.2分组采用随机数字表法进行分组。治疗组：伏硫西汀+阿立哌唑，35 例，其中男性 17 例，女性 18 例，平均年龄（26.945.55）岁，基线 HAMD 评分（23.711.90）分；对照组：伏硫西汀+安慰剂，共 35 例，其中女性 17 例，男性 18 例，平均年龄（27.065.50）岁，基线 HAMD 评分（23.632.39）分。两组患者年龄，性别，基线HAMD 评分均无统计学差异，具有可比性。总共招募 73 例患者，脱落 3 例；其中治疗组 2例，自行停药，对照组1 例，自行停药。1.3干预措施患者经 1 周清洗期后，对照组给予伏硫西汀治疗，初始剂量 10mg/d 口服，周后加量至 20mg/d。治疗组在对照组基础上联合阿立哌唑治疗，伏硫西汀给药方案同对照组，阿立哌唑初始剂量 5mg/d 口服，1 周内逐渐加量至 510mg/d。两组患者均连续治疗 8 周。治疗期间禁用无抽搐电休克（MECT）治疗以及其他抗抑郁药物。1.4指标观察 1.4.1疗效评价在治疗前、治疗第 2、4、8 周末对患者进行汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分：采用 HAMD 量表来评估患者抑郁的严重程度及治疗前后的疗效。1.4.2社会功能评价基线期及 8 周末使用席汉残疾量表（SDS）评估患者社会功能恢复状况。该量表由工作、社交生活、家庭生活/家庭责任 3 个自评选项组成，每个项目按照症状由轻到重评为 010分，3个项目相加，评价功能缺陷情况。1.4.3安全性评价采用药物副反应量表（TESS）：评价治疗过程中不良反应发生情况。1.5疗效判定标准根据 HAMD 减分率判断疗效，痊愈：HAMD 减分率 75；显效：HAMD 减分率 5074；有效：HAMD 减分率 2549；无效：HAMD 减分率25。总有效率（痊愈显效有效）/总例数。1.6统计方法 采用 SPSS 23.0 软件进行统计分析。计量资料以xs表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（）表示，组间比较采用 2检验。P 0.05 为差异有统计学意义。2研究结果2.1两组临床疗效比较经过为期 8 周的治疗，治疗组痊愈 11 例，显效国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-455-临床研究 Clinical research12 例，有效 8 例，无效 4 例，总有效率为 88.6。对照组痊愈 7 例，显效 10 例，有效 7 例，无效 11例，有效率为 68.6。两组比较差异具有统计学意义P0.05（2=4.29，P=0.038）。见表1。表1两组临床疗效比较组别n/例 痊愈/例 显效/例 有效/例 无效/例 总有效率/治疗组35111284 88.6对照组35710711 68.62.2两组HAMD 评分比较治疗后各时间节点，2 组 HAMD 评分均显著低于同组基线期；在治疗第 2、4、8 周末，治疗组评分降低更明显，与对照组相比，差异具有统计学意义。见表2。表2两组HAMD评分比较（xs）组别 n/例HAMD评分治疗前2周末4周末8周末治疗组 35 23.711.90 16.032.9110.314.19 7.265.86对照组 35 23.632.39 17.912.4114.372.8410.265.89t0.166-2.958-4.740-2.136P0.8690.0040.0000.0362.3两组SDS 评分比较在治疗第 8 周末，两组社会功能均有一定的恢复，治疗组恢复更显著，与治疗初相比，差异具有统计学意义（P0.05（2=40.238，P=0.626）。3讨论多数抑郁症患者经药物治疗后可获得明显的效果，但仍有 2030的患者经 2 种或以上不同作用机制的抗抑郁药足量治疗 6 周以上，仍无明显改善，称为难治性抑郁症（TRD）6。目前国内外已有二代抗精神病药增效抗抑郁药治疗 TRD 的研究，且疗效确切，二代抗精神病药增效抗抑郁药已经成为TRD 治疗的研究重点。伏硫西汀是一种多模式的抗抑郁药，主要抑制5-HT 转运体的再摄取，同时也是 5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂，通过受体活性调节和转运体抑制两种途径发挥抗抑郁作用7-8。研究提示伏硫西汀治疗抑郁障碍效果好、安全性高，同时对认知、社会功能均有改善作用9。阿立哌唑主要通过部分激动 D2、5-HT1A受体，拮抗 5-HT2A受体而发挥作用。小剂量阿立哌唑可增加 5-HT 抑制剂的活性，达到增效目的10；5-HT1A受体部分激动剂可激动树突 5-HT1A自身受体，使其下调，使 5-HT 能够正常合成和释放，增加突触间隙的 5-HT 浓度，从而发挥抗抑郁药增效作用。5-HT1A受体激动剂可有效保护神经细胞免受谷氨酸的损伤，也能有效促进海马细胞的存活，从而发挥抗抑郁药增效作用11-12。通过阻断 5-HT2A受体可提高细胞外 NA 的水平，发挥抗抑郁作用。此外，阿立哌唑对 D4、5-HT2C和 5-HT7、1 以及 H1受体具有低至中等的亲和力，这些受体也可能参与抗抑郁作用。阿立哌唑的增效过程可能是持续5-HT再摄取抑制剂治疗“引发”或使中脑边缘 D2/D3受体敏感，从而增强对 DA 合成的突触前效应，进而达到抗抑郁的作用13。FDA 批准阿立哌唑治疗抑郁症的初始剂量为 25 mg/d，推荐目标剂量 510mg/d，最大量15mg/d14。从伏硫西汀及阿立哌唑作用机制上来说，两者均作用于 5-HT 受体，对 5-HT 具有更好的协同作用，从而发挥良好抗抑郁作用，对难治性抑郁具有更好的疗效。本研究提示，伏硫西汀联合阿立哌唑治疗难治性抑郁，其治疗有效率及痊愈率均显著高于对照组；两组患者经治疗后 HAMD 评分显著低于治疗初期，且治疗组在第 2、4、8 周时，HAMD 评分显著低于对照组，说明伏硫西汀联合阿立哌唑治疗起效更快，能快速缓解抑郁症状。在治疗第 8 周末，两组社会功能均有一定的恢复，但治疗组社会功能恢复更显著，与治疗初期相比，差异具有统计学意义。治疗过程中两组均出现恶心、口干、嗜睡等不良反应，下转第465 页国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-465-临床研究 Clinical researchMeta 分析 J 中国药物评价，2016，33（2）：106-1104 梁明明，李晓敏，曾超超，等 焦点解决团体治疗的应用与展望 J 重庆医学，2017，46（27）：3872-38745 世界卫生组织编，北京协和医院世界卫生组织疾病分类合作中心编译疾病和有关健康问题的国际统计分类-第二卷-指导手册：ICD-10 M 北京：人民卫生出版社，1997：2876 刘联琦，周平，郝军锋，等 精神分裂症抑郁症状的识别与诊断四种抑郁量表的比较 J 神经疾病与精神卫生，2012，12（1）：30-337 于肖楠，张建新自我韧性量表与 Connor-Davidson韧性量表的应用比较 J 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