基于血流储备分数和冠脉造影评估冠脉微血管阻力的血流动力学新方法.pdf

临床研究基于血流储备分数和冠脉造影评估冠脉微血管阻力的血流动力学新方法陈焱1，赵帅2,3，高好考3，张瑞晨4，郭晓熊4，李玮昊4，李梓涵5，廉坤3，李成祥3，谢辛舟4（1.中国人民解放军海军第九七一医院心血管内科,山东青岛266000；2.西部战区空军医院心血管内科，四川成都610000；3.空军军医大学西京医院心血管内科,陕西西安710032；4.西北工业大学电子信息学院信息工程系,陕西西安 710100；5.空军航空大学初级飞行训练基地，辽宁锦州121000）摘要：目的探讨一种结合血流储备分数（FFR）和冠脉造影图像评估冠状动脉微血管阻力的血流动力学新方法。方法入选 2020 年 11 月2021 年 6 月在空军军医大学西京医院行冠脉造影但无明显冠脉狭窄（FFR0.8）或冠脉狭窄经 PCI 术治疗后 FFR0.8，且冠脉造影 1 月内行 SPECT 静息心肌灌注显像检查的患者。共纳入 33例患者，35 支血管。基于目标血管分区总评分（summedrestscoreoftargetvessel,SRSTV）将患者分为心肌灌注正常组（SRSTV1，n=21）和心肌灌注异常组（SRSTV1，n=12）。35 支血管中，SPECT 静息心肌灌注正常组 23 支，异常组 12 支。通过多角度造影图像重建目标血管三维模型，基于 FFR 测量静息态和充血态的远近端压力，采用血流动力学方法分别计算目标血管对应血流量 Q，并进一步计算微血管阻力 R、归一化微循环阻力指数 Rn、冠状动脉血流储备（CFR）和冠状动脉阻力储备（RRR）。比较两组间上述血流动力学参数的差异。结果两组患者年龄、性别、BMI、收缩压、舒张压、心率、住院天数、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病史、心律失常史心、肌梗死史、脑血管病史、PCI 史、CABG 史、心血管病家族史、LVEF 及用药史均无统计学差异。充血态条件下，归一化微血管阻力指数 Rn在 SPECT 静息心肌灌注正常组和异常组间存在统计学差异，正常组显著低于异常组（P0.01），但在静息态条件下，Rn在两组间差异不显著。其它项目两组间有数值上差异，无统计学意义。Spearman 相关分析显示：微血管阻力 R 与 SRSTV 并无显著相关性，但归一化微血管阻力指数 Rn在充血态与 SRSTV 呈现强相关关系（rho=0.602，95%CI：0.3360.779，P0.01），在静息态与 SRSTV 呈现弱相关关系（rho=0.335，95%CI：0.0020.601，P0.8)orhadcoronarystenosistreatedwithPCIwithFFR0.8,andunderwentSPECTrestingmyocardialperfusionimagingwithinonemonthofcoronaryangiography.Atotalof33patientswith35bloodvesselswereincluded.Basedonthetotalrestscoreoftargetvessel(SRSTV),patients were divided into normal myocardial perfusion group(SRSTV 1,n=21)andabnormal myocardial perfusion group(SRSTV1,n=12).Among the 35 blood vessels,SPECTmyocardialperfusionatrestwasnormalin23vesselsandabnormalin12vessels.Thethree-dimensionalmodelofthetargetvesselwasreconstructedfrommultiangleangiographicimages,andthefarandnearend pressures in Resting state fMRI and congestive states were measured based on FFR.ThecorrespondingbloodflowQofthetargetvesselwascalculatedusinghemodynamicmethods,andthemicrovascular resistance R,normalized microcirculation resistance index Rn,coronary flow reserve(CFR)andcoronaryresistancereserve(RRR)werefurthercalculated.Comparethedifferencesintheaforementionedhemodynamicparametersbetweenthetwogroups.RESULTSTherewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroupsinage,gender,BMI,systolicbloodpressure,diastolicbloodpressure,heartrate,hospitalstay,smokinghistory,drinkinghistory,hypertension,diabeteshistory,arrhythmiahistory,heart,muscleinfarctionhistory,cerebrovasculardiseasehistory,PCIhistory,CABGhistory,cardiovasculardiseasefamilyhistory,LVEFandmedicationhistory.Undertheconditionofcongestivestate,thenormalizedmicrovascularresistanceindexRnhasstatisticaldifferencebetweenthenormalandabnormalgroupsofSPECTrestingmyocardialperfusion,andthenormalgroupissignificantlylowerthantheabnormalgroup(P0.01),butundertheconditionofRestingstatefMRI,Rnhasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups.Thereisanumericaldifferencebetweenthetwogroupsinotheritems,which is not statistically significant.Spearman correlation analysis showed that there was nosignificantcorrelationbetweenmicrovascularresistanceRandSRSTV,butthenormalizedmicrovascularresistanceindexRnshowedastrongcorrelationwithSRSTVinthecongestivestate(rho=0.602,95%CI:0.3360.779,P0.01),andaweakcorrelationwithSRSTVintheRestingstatefMRI(rho=0.335,95%CI:0.0020.601,P1，n=12）。35 支血管中，SPECT 静息心肌灌注正常组 23 支，异常组 12 支（34%）。纳入标准：年龄大于 18 岁；冠状动脉造影至少 2 个体位；FFR 检查明确无显著性狭窄（FFR0.8）；或经PCI 治疗后 FFR 阴性（FFR0.8）；成功进行了SPECT 静息心肌灌注显像检查。排除标准：因急性心衰或急性心梗前 90d 内入院；碘对比剂过敏；凝血功能差，出血风险高；合并贫血、感染性疾病或严重的肺部疾病；合并严重的室性心律失常、血流动力学波动明显；目标血管 2 体位冠状动脉造影角度差小于 25 度。1.2ICA 检查完善患者术前检查，排除相关禁忌症后，嘱患者平卧。常规消毒桡动脉和股动脉区域并铺无菌布单，优先选择右侧桡动脉进行穿刺。50g/L 盐酸利多卡因局部麻醉穿刺点部位，避开体表静脉和桡动脉，应用Seldinger法进行动脉穿刺，置入6F鞘管后通过侧管注入肝素3000U 来抗凝。沿鞘管送入5F多功能造影导管及超滑导丝至升主动脉处，拔出导丝，连接造影剂注射器，回抽排除造影导管和三通管中余气，造影剂一般选用碘海醇、碘伏醇或碘克沙醇。在X线辅助下右手旋转导管，左手进退导管，使其末端先后进入左、右冠状动脉口，在不同投照角度下行多体位采集电影，充分暴露冠脉各节段的真实情况。而后退出鞘管和导丝，对患者进行包扎止血。1.3FFR 检查仪器在体外进行三次归零：导管室压力通道归零，主动脉压校零，压力导丝压校零。而后均衡主动脉压和压力导丝压，使两者处于同一基线水平。推送压力导丝通过病变，位于病变远端（23）cm，取出导引针，关闭 Y 阀，待压力曲线波形不再变动后，经冠脉或静脉持续泵入三磷酸腺苷使冠脉微血管达到最大充血扩张状态，动脉检测仪屏幕上即可显示 FFR 值，FFR 数值稳定后取最小值为其检测结果。1.4血流动力学参数计算结合 FFR 测量的远近端压力值和多角度 ICA 图像重建的冠脉三维模型，通过血流动力学仿真计算新方法分别计算得到静息态和充血态下的血流量 Q、微血管阻力 R 和归一化微血管阻力指数 Rn，具体计算过程参见图 1。FFR 测量的压力数据(充血态和静息态)多角度 ICA 影像冠状动脉3D 模型血流量分配约束CFD 仿真远端(与 FFR 测量远端压力处对应)血管截面等效半径归一化微血管阻力指数充血态:Rn(hyper)静息态:R(rest)微血管阻力充血态:R(hyper)静息态:R(rest)R=Rn=RrequkPdQpp=VF*Q+EL*Q2VF=27.98EL=15.03血流量充血态:Q(hyper)静息态:Q(rest)“压力流量”曲线模型reaq=Av 2u+u.u+p=0u=0图1血流动力学参数仿真计算示意图内容包括血流量 Q、微血管阻力 R 和归一化微血管阻力指数 Rn具体计算过程：基于目标血管两不同角度（角度差大于 25152心脏杂志（ChinHeartJ）2024，36（2）度）舒张末期 ICA 二维图像重建出感三维模型（包括较大的分支）9，并基于目标血管分支远端（FFR 远端测量处 2cm 血管段）的平均截面面积（A）计算血管远端截面等效半径（requ）；requ=A(1)基于本课题组前期提出的“压力-流量”曲线模型10,11，利用计算流体力学（computationalfluiddynamics,CFD）方法仿真计算得到模型参数 VF（viscousfriction）和 EL（expansionloss）（模型远端截取位置与 FFR 测量远端压力位置相对应）；将 FFR 测量得到的静息态和充血态远、近端压力值（Pd，Pa）分别带入“压力-流量”曲线模型，求解一元二次方程（公式 2）得到静息态和充血态血流量Q（rest）和 Q（hyper），进一步计算（公式 3）静息态和充血态微血管阻力 R（rest）和 R（hyper）；PaPd=VFQ+ELQ2(2)R=PdQ(3)利用血管远端截面等效半径对微血管阻力计算结果进行归一化（公式 4，其中 k 为常数，取值为2.3），得到充血态和静息态归一化微血管阻力指数Rn（rest）和 Rn（hyper）。Rn=Rrequk(4)与此同时，基于上述步骤方法计算得到的静息态和充血态血流量及微血管阻力，可按照定义分别计算得到冠状动脉血流储备（coronaryflowreserve，CFR）和冠状动脉阻力储备（resistivereserveratio，RRR）：CFR=Q(hyper)Q(rest)(5)RRR=R(rest)R(hyper)(6)1.5SPECT 静息心肌灌注显像分析静息状态下，静脉注射 99mTc-MIBI20mCi，1h 后以心电 R 波触发 SPECT 心肌血流灌注断层显像，以 8 帧/心动周期，180 度采集 32 幅原始图像，经计算机处理后重建成心脏短轴、垂直长轴及水平长轴的断层图像及室壁运动图像。采用 17 节段 5 分制进行半定量分析，基于目标血管（LAD、LCX 或 RCA）与 17 节段分区的供血关系，计算 SRSTV。1.6统计学处理用IBMSPSS25.0软件对数据进 行 统 计 处 理。计 量 资 料 正 态 性 检 验 采 用Agostino-PearsonD检验，符合正态分布的数据用均 x数标准差（s）表示，两组间比较采用t 检验；不符合正态分布的数据用中位数和四分位数表示M（P25，P75），两组间比较采用 Mann-WhitneyU 检验。采用 Spearman 相关分析 SRSTA（非连续型变量）与相关血流动力学参数（连续型变量）的相关性。以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者一般临床资料比较两组患者年龄、性别、BMI、收缩压、舒张压、心率、住院天数、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病史、心律失常史心、肌梗死史、脑血管病史、PCI 史、CABG 史、心血管病家族史、LVEF 及用药史，均无统计学差异，见表 1。表1一般临床数据资料对比项目SPECT静息心肌灌注正常组（n=21）SPECT静息心肌灌注异常组（n=12）年龄（岁）57125810男性13（62）9（75）BMI（kg/m2）253253收缩压（mmHg）1322114316舒张压（mmHg）74117810心率（bpm）76117714住院天数（d）4.12.84.41.3吸烟史13（62）7（58）饮酒史10（48）5（42）高血压史9（43）5（42）糖尿病史6（29）5（42）心律失常史0（0）2（17）心肌梗死史0（0）1（8）脑血管病史0（0）0（0）PCI史7（33）6（50）CABG史0（0）0（0）心血管病家族史0（0）0（0）LVEF（%）557574阿司匹林20（95）11（92）氯吡格雷5（24）2（17）替格瑞洛8（38）8（67）他汀类20（95）12（100）质子泵抑制剂5（24）1（8）ACEI/ARB7（33）1（8）Beta受体阻滞剂5（24）1（8）强心利尿剂1（5）1（8）表中计数资料均为例数（%）。心脏杂志（ChinHeartJ）2024，36（2）1532.2两组患者血流动力学参数对比充血态条件下，归一化微血管阻力指数 Rn在 SPECT 静息心肌灌注正常组和异常组间存在统计学差异，正常组显著低于异常组（P0.01），但在静息态条件下，Rn在两组间差异不显著。其它项目两组间有数值上差异，无统计学意义，见表 2。表2SPECT 静息心肌灌注正常组与异常组间血流动力学参数对比SPECT静息心肌灌注正常组（n=23）SPECT静息心肌灌注异常组（n=12）压力相关生理参数Pd/Pa（静息态）0.950.030.930.03FFR0.850.070.810.09Pa（%）2110187requ（mm）0.830.280.820.23VFml/（minmmHg）21292831ELml2/（min2mmHg）21334238Q（hyper）（ml/min）0.860.680.550.30Q（rest）（ml/min）0.470.500.310.17R（hyper）ml/（minmmHg）2.21.83.22.2R（rest）ml/（minmmHg）7798Rn（hyper）ml/（minmmHg）1.050.381.530.23bRn（rest）ml/（minmmHg）2.41.42.90.7CFR2.20.91.90.3RRR3.11.22.70.7与SPECT静息心肌灌注正常组比较，bP0.012.3SRSTV 与各血流动力学参数的 Spearman 相关分析Spearman 相关分析显示：微血管阻力 R 与SRSTV 并无显著相关性，但归一化微血管阻力指数Rn在充血态与 SRSTV 呈现强相关关系（rho=0.602，95%CI：0.3360.779，P0.01，图 2A），在静息态与SRSTV 呈现弱相关关系（rho=0.335，95%CI：0.0020.601，P0.05，图 2B），而 CFR、RRR 与 SRSTV 间均无显著相关性，见表 3。2.5AB2.01.51.00.500123SRSTVrho=0.60295%Cl:0.3360.779P0.01rho=0.33595%Cl:0.0020.536P0.05充血态归一化微血管阻力指数Rn(hyper)mL/(minmmHg)静息态归一化微血管阻力指数Rn(rest)mL/(minmmHg)45670123SRSTV45676543210图2SRSTV 与归一化微血管阻力指数(Rn)相关性表3SRSTV 与各血流动力学参数的 Spearman 相关分析血流动力学参数rho95%CIP值Rn（hyper）0.6020.336-0.7790.01Rn（rest）0.3350.002-0.60125 为微血管障碍判定标准，该方法识别微血管障碍的 ROC 曲线下面积达到 0.91917。此外，在一项针对 STEMI、NSTEMI 和慢性冠状动脉综合征三类患者的研究中，类似方法均与 IMR 在三类患者中均呈现较强的相关性19。该类方法极大的简化了 cMVR 的评估复杂度，但基于 TIMI 的血流量估算方法为半定量方法，基于半定量血流量估算方法计算得到的压力分布和微血管阻力还有待进一步的验证。上述 ICA 影像与 CFD 相结合的微血管阻力评估方法仅基于导管测量的冠状动脉窦压力进行计算，而将 FFR 测量的近、远端压力结合起来则可更为准确的计算对应血流量。Morris 等20采用该思路提出了一种结合 FFR 压力值和 ICA 影像的血流量、微血管阻力计算方法，并在 20 例病例中与多普勒血流导丝法测量结果进行了对比，展现出巨大的潜力。但该方法采用了简化的血流动力学模型，只能对单支血管（不含分支）进行分析。本论文采用课题组前期提出的“压力-流量”曲线模型，可基于FFR 测量的一组远、近端压力值精确的计算含有分支的冠脉血管内血流量分布，极大的扩展了该类血流量仿真计算方法的适用范围。通过对文献的回顾可以发现，当前 cMVR 的评估方法均未考虑血管大小（尺寸）对评估结果的影响。理论上，不同患者、不同部位、不同大小的冠脉血管其正常状态下的最大供血量差异巨大，这使得各血管正常状态下的微血管阻力差异巨大（阻力=灌注压/血流量）；Xaplanteris 等人基于连续热稀释法测量了 126 支冠脉血管（64 支 LAD、30 支 LCX 和30 支 RCA）的微血管阻力，结果也显示不同血管间微血管阻力存在显著性差异（LCX 最高、LAD 最低）。这使得仅基于微血管阻力的绝对数值进行评估存在理论上的缺陷（未考虑不同大小血管功能正常条件下的微血管血流阻力存在较大差异）。针对上述问题，本文提出一种归一化的方法，其核心思想是：基于“结构-功能“法则，正常的血流量与血管大小存在如下关系21：心脏杂志（ChinHeartJ）2024，36（2）155Q rk(7)其中 r 为血管半径。而在灌注压一定的条件下，血流阻力与血流量成反比关系，故而有：R 1rk(8)基于上述关系，我们定义归一化微血管阻力指数 Rn如公式（4）所示，通过引入归一化参数将绝对的阻力数值转换为相对血管大小的相对值，从而减小血管大小对评估结果的影响。从实验结果看，充血态 R 与 SRSTV 无显著相关性，而充血态 Rn则表现出与 SRSTV 的强相关关系；类似的，充血态 R 以及 requ在 SPECT 静息心肌灌注正常组与异常组间均无统计学差异，而充血态 Rn则能够显著的区分两组患者，这些结果均证明了对 cMVR 进行归一化的必要性。本研究尚存在一定的局限性：首先，本研究为回顾性研究且研究样本量较小，需要扩大样本量进一步研究验证；其次，采用了 SPECT 静息心肌灌注显像对排除心外膜大血管功能性阻塞的患者进行分类，后续可采用更为敏感的 SPECT 负荷心肌灌注显像进行患者更精准的分组；最后，未区分 INOCA 患者和 PCI 术后患者，有待进一步扩大样本量进行更细致的分类研究。参考文献：中华医学会心血管病学分会基础研究学组,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,中华医学会心血管病学分会女性心脏健康学组,等.冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识J.中国循环杂志,2017,32(5):421430.1TaquetiVR,HachamovitchR,MurthyVL,et al.Globalcoronaryflow reserve is associated with adverse cardiovascular eventsindependently of luminal angiographic severity and modifies theeffectofearlyrevascularizationJ.Circulation,2015,131(1):1927.2PepineCJ,AndersonRD,SharafBL,et al.Coronarymicrovascularreactivity to adenosine predicts adverse outcome in womenevaluatedforsuspectedischemiaresultsfromtheNationalHeart,Lung and Blood Institute WISE(womens ischemia syndromeevaluation)studyJ.J Am Coll 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