m6A甲基化修饰在乳腺癌中作用及调控机制研究进展.pdf

特别关注J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2m6A甲基化修饰在乳腺癌中作用及调控机制研究进展贺紫薇葛梦迪孙心悦刘成祥王宽宇摘要乳腺癌(breast cancer,BC)是全球女性发生率最高的恶性肿瘤,也是危及女性健康的主要危险因素。N6甲基腺苷（N6methyladenosine,m6A）是高等真核生物mRNA中富含的内部修饰物，对于mRNA代谢和多项生物过程都具有关键作用。近年来研究表明,m6A与多种类型的肿瘤发展息息相关,但是其与BC之间的关联还不十分明确。本文综述了m6A甲基化修饰在癌症中作用的研究进展,包括m6A甲基转移酶、去甲基化酶、甲基识别蛋白各自的生物功能,以及m6A甲基化修饰在BC的增殖、侵袭、耐药及预后等方面的作用。开发针对m6A的化学调节剂为BC的治疗提供了一个全新的可能,同时m6A甲基化修饰因子有望成为BC诊断、预后以及疗效监测的重要治疗靶点。关键词乳腺癌m6A甲基化修饰研究进展中图分类号R273乳腺癌（breast cancer,BC）是威胁全球女性生命健康的重要风险因素，根据2 0 2 0 年美国癌症协会发布的BC 流行病学统计数据,全球BC 病例数已经超过2 7 0 万,每年新增病例约为6 0 万，,BC仍是导致女性死亡的主要原因之一。近年来，表观遗传修饰在恶性肿瘤的发生和发展中的调节作用备受关注。研究表明,BC的表观转录具有生物多样性,其中包括RNA甲基化修饰。N6甲基腺嘌呤（N6-methylade-nosine,m6A)是生物体中丰度较高且影响较大的修饰类型之一,也是真核生物中常见的RNA甲基化修饰类型2 。2 0 11年，芝加哥大学何川教授团队研究发现了m6A的去甲基化酶FTO,揭示m6A的可逆化修饰,他们证明了这种RNA甲基化具有可逆性,且明确了RNA层面的修饰也参与了基因表达调控3随着测序技术的发展,RNA表观修饰研究领域得到了开创性发展，m6A修饰作为主要的RNA表观遗传修饰之一，也成为了生物科学领域的研究热点。研究表明,m6A在癌症中发挥重要作用,参与肿瘤细胞的生物学功能,例如增殖、侵袭、转移、耐药等,与患者的预后密切相关4。但m6A与BC 的关系及其在基金项目：黑龙江省自然科学基金资助项目（面上项目）（H 2 0 18 0 54）；黑龙江省级名中医专家传承工作室建设项目2 0 2 0 55号作者单位：150 0 40 哈尔滨，黑龙江中医药大学（贺紫薇、葛梦迪、孙心悦、刘成祥、王宽宇）;150 0 40 哈尔滨，黑龙江中医药大学附属第一医院(王宽宇）通信作者：王宽宇，主任医师，教授，博士生导师，电子信箱：wangkuanyu_1964 10文献标识码AD0110.11969/j.issn.1673-548X.2024.02.003BC发生、发展中的作用机制尚不明确。本文重点阐述了m6A甲基化修饰的生物调节过程以及m6A在肿瘤发生、发展过程中的作用,就m6A甲基化修饰在BC生长、侵袭、转移及耐药等方面的作用及调控机制展开综述,旨在揭示m6A甲基化修饰在BC发生、发展过程中的作用位点,为BC 的治疗提供新策略。一、m6A甲基化修饰1.m6A甲基化修饰的概述：RNA修饰在调节人类的生命健康和疾病中发挥着重要作用,已知有16 0多种RNA修饰类型，广泛分布于各种RNA类型5据Boccaletto等6 研究报道，在真核生物的mRNA中,RNA修饰主要包括N1甲基腺苷（mlA）、N6-甲基腺苷（m6A）和5-甲基胞嘧啶（m5C)等类型,其中m6A最早于2 0 世纪7 0 年代被发现,是大多数高等真核生物的mRNA和lncRNA中最常见、最丰富的内部修饰之一7 。m6A甲基化修饰是一种可逆的动态调控机制,需要甲基化转移酶、去甲基化酶和甲基化识别蛋白共同参与8 2.m6A甲基转移酶：m6A甲基转移酶是一类重要的催化酶,主要作用是将甲基基团从S腺苷甲硫氨酸（SAM)转移给亲霍尔基,从而实现DNA、RNA 和蛋白质等生物大分子中的甲基化修饰。在m6A甲基化修饰中，甲基转移酶主要包括METTL3、M ET-TL14、W T A P和VIRMA等亚基,这些亚基通过相互作用形成复合物，共同催化mRNA上的腺苷酸进行m6A甲基化修饰10 。根据结构生物学研究,METTL3和METTL14是m6A甲基化修饰的关键酶，它们以复合物形式存在，并参与特定腺苷残基的甲基化，医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期WTAP、V I RM A 和其他蛋白也是重要的组成部分。其中WTAP在招募METTL3和METTL14方面具有非常重要的作用，在m6A甲基化修饰过程中METTL3是唯一的催化亚基，它与METTL14和WTAP结合形成复合体,并以甲基转移酶复合物的形式催化特定序列介导的m6A修饰，在完成催化作用方面发挥重要作用。3.m6A去甲基化酶:m6A去甲基化酶是指能够将mRNA上某些m6A甲基化修饰还原为腺嘌呤的酶。在真核生物中,已发现多种 m6A去甲基化酶,主要包括FTO（f a t ma s s a n d o b e s i t y -a s s o c i a t e d p r o-tein）、A LK BH 5（A l k Bh o m o l o g 5）、A LK BH 3（A l k Bhomolog 3）、D I O X4（d i o x y g e n a s e 4）以及 FTO-20G酸化酶家族等11.12 。目前,对m6A去甲基化酶的研究主要关注于FTO和ALKBH5这两种酶。FTO是第一种被发现的m6A去甲基化酶,对于肥胖和2 型糖尿病等疾病具有重要的功能。FTO 蛋白属于 AIkB蛋白家族,其核心结构域与 AlkB 家族相似,但在 C端具有独特的长环结构与AlkB家族中的其他蛋白不同，使得FTO蛋白能够去甲基化修饰单链DNA或单链RNA的甲基化修饰。一旦FTO基因的转录水平发生异常，可能会引起多种疾病13。ALKBH5是另外一种重要的去甲基化酶,它能够对细胞核中的mR-NA进行去甲基化修饰，当ALKBH5被敲低时，mRNA上的m6A修饰水平明显上升14。此外,ALKBH3与ALKBH5也被发现具有去甲基化活性12 4.m6A甲基识别蛋白：m6A甲基化修饰可通过特定的蛋白质识别和介导,调节RNA 的稳定性、转运、翻译、和帮助合成蛋白等多种生物学功能,从而影响疾病的进程15。目前已知的m6A甲基识别蛋白包括YTH结构域家族（YTHDF1、YT H D F2、YT H D F3和YTHDC1）、H NRNP家族、IGF2BPs家族（IGF2BP1、IGF2BP2、I G F2 BP3）、FM RP家族（FMRP、FXR1和FXR2）等。YTH结构域蛋白是一类参与RNA代谢调控的蛋白质,能影响RNA的翻译、降解等处理过程，在调控RNA代谢、维持基因表达稳态等方面起着重要作用16 。HNRNP家族蛋白广泛存在于真核生物中,主要参与mRNA的加工和转运,调节mRNA的转录后修饰、剪接、本体结构和核外定位等过程，在肿瘤的发生和发展中也发挥着重要作用,包括参与细胞增殖、分化和调亡等生物过程17 。IGF2BPs家族蛋白在肿瘤的发展过程中,调节m6A甲基化修饰的RNA的稳定性、转录和翻译，从而促进或抑制癌细胞的增特别关注殖、侵袭，决定癌细胞对放疗和化疗药物的反应性18 。FMRP家族蛋白可以通过调节m6A甲基化修饰的RNA的稳定性、转录和翻译,对肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及对放疗和化疗药物的反应性产生影响19。二、m6A甲基化修饰与乳腺癌的关系1.m6A甲基转移酶与乳腺癌：多项研究表明,m6A甲基化水平在肿瘤细胞中显著增强,并且与肿瘤发生、恶性转化、转移等严重影响患者预后的临床表现具有显著相关性2 0 。在BC中,过度表达和特异性降解m6A甲基化酶,如METTL3、M ET T L14,或表达异常的WTAP和VIRMA等,均可以影响多个与BC相关的信号通路功能和基因表达。例如,METTL3可以调控BRCA1、M YC、EC FR等基因的表达和功能,影响BC的生长和转移；WTAP会促进 BC细胞的肿瘤球形结构和抗药性；而VIRMA则能够影响HOXA1O、CYP1B1、ERBB3等基因,进一步影响BC的发生和发展2 1.2 2 。研究表明，不同的m6A甲基化酶在BC中表现不同的作用,如降低 METTL3的表达可导致 BC细胞调亡率增加和转移抑制，另一项研究则显示METTL14 的下调与BC患者的预后不佳密切相关。总的来说,m6A 甲基化酶有机会成为 BC 潜在的治疗靶点,需要进一步研究解决一些尚未明确的问题,如各亚基之间是否存在协同效应,以及m6A甲基化酶在BC的治疗中的具体应用方式。2.m6A去甲基化酶与乳腺癌:m6A去甲基化酶在BC的发生、发展过程中具有重要的生物学作用，研究表明,FTO 在BC中的表达水平明显升高,与肿瘤的预后和恶性程度密切相关,高表达的 FTO 能够促进BC 细胞的增殖、侵袭、转移和耐药性的发生2 3ALKBH5在BC中的表达水平明显降低,其低表达会导致关键基因的m6A甲基化增加,促进肿瘤的生长、侵袭和转移2 4。关于ALKBH3和DIOX4在BC中的研究还比较有限，二者在BC中的具体作用尚不清楚,但一些初步的研究表明,ALKBH3 和DIOX4可能参与了BC的发展和进展。FTO-2OG酸化酶家族是一个新发现的酶家族，其中包括ALKBH1、FT O 3、ALKBH7等成员，与FTO具有相似的去甲基化修饰催化活性。研究发现,ALKBH1和ALKBH7 在肿瘤细胞中表达水平明显增高,这可能和BC 的发展和预后相关2 53.m6A甲基识别蛋白与乳腺癌：YTH域家族蛋白在 BC的发展中,例如,YTHDC1可以影响 BC干细.11特别关注胞的自我更新和分化能力;YTHDF2通过调节m6A修饰的RNAs降解途径,并影响致癌基因 MYC的表达，促进BC细胞增殖和侵袭；YTHDF1和YTHDF3则参与了调控BC细胞对化疗药物的敏感度。HNRNP家族蛋白可以通过调节m6A修饰RNA的稳定性、转录和翻译，促进或抑制BC 的发生、发展。IGF2BPs家族在BC的进展中起到了重要作用，IGF2BP1被发现在BC中高表达，它能够通过调控m6A甲基化修饰的RNA 的稳定性和转录,影响BC细胞的生长、转移和治疗反应性;IGF2BP3 的表达在BC中明显上调,从而促进细胞的增殖、侵袭和转移。FMRP家族蛋白的高表达可以促进PI,K/Akt/mTOR信号通路的活化并抑制p53信号通路,增加癌细胞的生存和增殖2 6 。同时,这些蛋白也能够调控多种关键基因如BRCA1、BCL2、CD K 2、EG FR和ER等的转录和翻译,从而影响癌细胞的增殖、侵袭和对药物的反应性。三、m6A甲基化修饰对乳腺癌中的调控作用1.增殖和分化：近年来研究显示,m6A甲基化在BC增殖和分化中起着重要的调节作用。首先,m6A甲基化可以增强或者抑制关键基因的表达，从而影响细胞增殖和分化,已知METTL3 在BC 组织和细胞中上调，METTL3过表达可促进BC的发生和进展，METTL3蛋白敲除可降低甲基化水平,减少细胞增殖,加速凋亡2 7 。其次，一些m6A修饰酶的异常表达也与BC的发生和发展相关，例如ALKBH5和METTL14等,其表达水平变化也会影响BC 细胞的增殖和分化。Jin等2 8 研究表明，m6A去甲基化酶ALKBH5通过调节YTHDFsYA P信号通路和抑制细胞骨架动态稳定性来影响BC细胞的增殖和转移，该研究发现 ALKBH5 的表达水平在 BC 中降低,这会导致m6A甲基化水平升高、促进YAP的表达，从而促进BC 细胞的增殖和转移。Gong等2 9 研究表明，BC组织中存在两种抑癌基因METTL14和ZC3H13的表达下调,并预测预后不良。此外,m6A甲基化还可以影响RNA的代谢和转运，从而调节细胞增殖和分化的过程。例如,RNA结合蛋白YTHDF2和YTH-DF3能够识别m6A修饰的RNA并介导其降解，从而调节细胞增殖30.31。这些研究表明，m6A甲基化参与调节BC细胞增殖和分化,作用复杂涉及到多种调节机制。并且METTL3和ALKBH5等m6A修饰因子在这个过程中起到了重要的作用。2.转移和侵袭:m6A甲基化在BC转移方面发挥12J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2着重要的作用,不同的m6A 修饰酶或者脱甲基化酶会对BC细胞的生长和恶性度产生不同的影响。在BC中,m6A 甲基化通过调节 RNA 的剪接、稳定性和翻译等机制，影响了多种信号通路的表达和功能。这些信号通路包括细胞周期、细胞凋亡、转移和侵袭相关的信号通路等。研究表明,m6A甲基化可能通过增强BC 细胞移动性和侵袭性,促进 BC 的转移。Niu等32 研究发现,METTL3能够减少BC细胞的侵袭和迁移,在抑制 m6A水平的基础上促进 BNIP3（Bc l-2/adenovirus E1B 19kDa-interacting protein 3)mRNA的翻译,从而影响肿瘤生长和转移。这一研究揭示了m6A修饰在控制BC转移中的作用。此外，一些m6A甲基化酶和脱甲基化酶在BC 中也发挥着重要作用。例如,m6A 甲基化酶 METTL3 的过度表达与 BC 的转移和侵袭有关。研究发现，METTL3通过调控某些关键基因的m6A 甲基化水平,影响了BC 细胞的侵袭和转移过程,其过度表达可以促进BC干细胞的形成和转移2 33.细胞耐药：近年来,m6A甲基化在BC细胞化疗耐药方面已经得到了广泛关注。在某些情况下m6A 甲基化能够调节 BC 细胞的响应和抵御化疗药物。例如,Li等33 在阿霉素耐药BC 细胞中观察到高表达的METTL3，M ET T L3通过m6A介导在阿霉素耐药细胞中高表达，通过募集E2F1激活AGR2转录来增强BC 细胞耐药性。此外,经阿霉素和顺铂处理后的MDAM B2 31 细胞存活率显著降低，RNAm6A甲基化水平显著提升，主要表现为ALKBH5在细胞内的表达显著下降34。YTHDF1 被认为是一种新的BC化疗耐药处理目标和被推测为具有肿瘤促进剂作用的分子,研究发现,YTHDF1在BC组织中有表达过量的现象，这可以促进DNA损伤修复，并提高、顺铂和奥拉帕尼等药物的耐药性，为了达到这个目的，YTHDF1加强了以METTL2为基础的E8F14mRNA的稳定性35。研究表明，在HER2阳性BC 细胞中去甲基酶FTO 的表达与曲妥珠单抗耐药有关,抑制FTO活性可以增强BC 曲妥珠单抗耐药细胞株（BT 47 4/T R）的药物敏感度36 。虽然目前对m6A甲基化与BC细胞化疗耐药的关系的研究还处于相对初级的阶段，但是这些发现为开发新的治疗方法提供了一些线索。因此,针对m6A甲基化与化疗耐药之间的关系值得进行更加深人的研究。4.预后:研究表明,m6A甲基化的存在与BC患者的预后密切相关。具体来说，一些研究表明,在BC医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期中,m6A甲基化这种RNA修饰方式的增加与患者的生存率的下降相关。同时，一些研究还发现,BC中m6A甲基化相关基因的表达水平也能够影响患者的预后。例如，m6A甲基化酶 METTL3和读取蛋白YTHDF1的表达水平升高可以预示BC患者预后不良,而去甲基化酶FTO的表达水平升高则与BC 患者预后好相关,其下调表达与BC 的预后不良相关。四、展望在BC 的研究中,m6A甲基化修饰已经被证明与该疾病的发生、发展和预后密切相关。m6A甲基化与BC细胞增殖分化、转移、耐药等多个方面都存在着紧密的关联。研究表明,m6A甲基化可以影响BC细胞增殖和分化,从而调节BC细胞的生长和扩散。同时,m6A甲基化也与BC 细胞的转移和侵袭有关，可能通过改变肿瘤相关信号通路和增强肿瘤转移程序的激活来促进BC 的转移。此外，m6A甲基化与BC 耐药也有密切的关系,有研究发现,m6A甲基化水平的改变可以影响BC细胞对化疗药物的敏感度。最后,m6A甲基化还被证明可以用作BC患者预后的标志物,预测患者的生存率和复发率。总之,m6A甲基化是一个非常重要的RNA修饰方式,已被证明在BC中起着重要作用。深入研究m6A甲基化修饰的机制和作用，有助于更好地理解BC的发生和发展，为治疗BC提供新的靶点和策略。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36Cancers in 185 CountriesJ.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-2492Li X,Ma S,Deng Y,et al.Targeting the RNA mA modification forcancer immunotherapy J Mol Cancer,2022,21(1):763王健生.m6A去甲基化酶FTO调控乳腺癌的作用与机制研究D济南：山东大学，2 0 2 14Yang C,Hu Y,Zhou B,et al.The role of m6A modification in phys-iology and diseaseJ.Cell Death Dis,2020,11(11):9605Fang Z,Mei W,Qu C,et al.Role of m6A writers,erasers and read-ers in cancer J.Exp Hematol Oncol,2022,11(1):456Boccaletto P,Machnicka MA,Purta E,et al.MODOMICS:a data-base of RNA modification pathwaysJ.2017 update.Nucleic AcidsRes,2018,46(D1):D303-D3077Deng LJ,Deng WQ,Fan SR,et al.m6A modification:recent ad-vances,anticancer targeted drug discovery and beyond J.MolCancer,2022,21(1):528Wang Y,Wang Y,Gu J,et al.The role of RNA m6A methylationin lipid metabolismJ.Front Endocrinol(Lausanne),2022,13:866116特别关注9Mushegian A.Methyltransferases of Riboviria J.Biomolecules,2022,12(9):124710Zhang TP,Li R,Wang LJ,et al.Roles of the m6A methyltrans-ferases METTL3,METTL14,and WTAP in pulmonary tuberculosisJ.Front Immunol,2022,13:99262811Onalan E,Yakar B,Onalan EE,et al.m6A RNA,FTO,ALKBH5expression in Type 2 diabetic and obesity patients J.J Coll Physi-cians Surg Pak,2022,32(9):1143-114812Chen Z,Qi M,Shen B,et al.Transfer RNA demethylase ALKBH3promotes cancer progression via induction of tRNA-derived smallRNAsJ.Nucleic Acids Res,2019,47(5):2533-254513Zhou LL,Xu H,Huang Y,et al.Targeting the RNA demethylase FTOfor cancer therapyJ.RSC Chem Biol,2021,2(5):1352-136914Qu J,Yan H,Hou Y,et al.RNA demethylase ALKBH5 in cancer:from mechanisms to therapeutic potential J.J Hematol Oncol,2022,15(1):815Liu C,Yang Z,Li R,et al.Potential roles of N6-methyladenosine(m6A)in immune cellsJJ.J Transl Med,2021,19(1):25116Shi R,Ying S,Li Y,et al.Linking the YTH domain to cancer:theimportance of YTH family proteins in epigenetics J.Cell Death Dis,2021,12(4):34617Geuens T,Bouhy D,Timmerman V.The hnRNP family:insights intotheir role in health and diseaseJ.Hum Genet,2016,135(8):851-86718Shao W,Zhao H,Zhang S,et al.A pan-cancer landscape ofIGF2BPs and their association with prognosis,stemness and tumor im-mune microenvironmentJ.Front Oncol,2023,12:104918319Shimizu H,Hohjoh H.FMRP,FXRl protein and Dlg4 mRNA,which are associated with fragile X syndrome,are involved in theubiquitin-proteasome systemJJ.Sci Rep,2023,13(1):195620郝亚娟，刘颖斌.RNAm6A甲基化修饰酶调控肿瘤的功能及其抑制剂的研究进展J：上海交通大学学报：医学版，2 0 2 1，41(6):809-81421Yang DD,Chen ZH,Yu K,et al.METTL3 promotes the progressionof gastric cancer via targeting the MYC pathway J.Front Oncol,2020,10:11522Jouali F,El Ansari FZ,Marchoudi N,et al.ECFR,BRCAl,BRCA2 and TP53 genetic profile in Moroccan triple negative breastcancer casesJ.Int J Mol Epidemiol Genet,2020,11(1):16-2523Xu Y,Ye S,Zhang N,et al.The FTO/miR-181b-3p/ARL5Bsignaling pathway regulates cell migration and invasion in breast canc-erJ.Cancer Commun(Lond),2020,40(10):484-500247Zhang C,Samanta D,Lu H,et al.Hypoxia induces the breast cancerstem cell phenotype by HIF-dependent and ALKBH5 mediatedm6A-demethylation of NANOG mRNAJ.Proc Natl Acad SciUSA,2016,113(14):E2047-E205625Li Y,Zheng D,Wang F,et al.Expression of demethylase genes,FTO and ALKBHI,is associated with prognosis of gastric cancerJ.Dig Dis Sci,2019,64(6):1503-151326Holley AJ,Hodges SL,Nolan SO,et al.A single seizure selectivelyimpairs hippocampal-dependent memory and is associated with alter-ations in PI,K/Akt/mTOR and FMRP signalingJJ.Epilepsia Open,2018,3(4):511-523(下转第116 页)13J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2in acute thoracic aortic dissection:a review of current guidelinesJ.论着对高凝的状态18 O进一步进行二元Logistic回归分析，结果显示，D-二聚体、C反应蛋白、cTNT、收缩压是诊断主动脉夹层的独立危险因素，而淋巴细胞百分比和淋巴细胞绝对值是诊断心肌梗死的独立危险因素,再基于上述指标利用R语言绘制列线图，根据列线图制订鉴别诊断评分表。对参与建模的32 0 例患者评分采用ROC曲线方法进行内部验证，AUC为0.9 7 8,最佳截断值为40.7 0 分，敏感度和特异性为9 2.5%和96.0%。综上所述，本研究通过列线图制订主动脉夹层与心肌梗死鉴别诊断评分表，并证实评分 40.7 0 分的急性胸痛患者，主动脉夹层风险较高。可在临床一线推广应用,对于主动脉夹层风险较高的患者，尽早采用胸腹主动脉CTA及时确诊或排除主动脉夹层，同时给予降压、镇痛等早期干预治疗，从而提高诊治质量,改善患者预后。本研究的不足之处在于本研究样本量小,并且为单中心回顾性研究，应继续扩大样本量对鉴别诊断评分表予以进一步证实。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 C.AC,Madeline D,Chrisanne C,et al.Current state and futuredirections of genomic medicine in aortic dissection:a path to preven-tion and personalized care J.Seminars in Vascular Surgery,2022,35(1):51592 Jansen Klomp WW,Brandon Bravo Bruinsma GJ,Peelen LM,et al.Clinical recognition of acute aortic dissections:insights from a largesingle-centre cohort studyJ.Neth Heart J,2017,25(3):200-2063卜雪芹，田福利主动脉夹层误诊为急性冠脉综合征1例J.中国循证心血管医学杂志，2 0 15，7（3）：40 7-40 84Wang W,Wu J,Zhao X,et al.Type-A aortic dissection manifes-ting as acute inferior myocardial infarction:2 case reports J.Medi-cine（Ba lt i m o r e),2 0 19,98(43):e l7 6 6 25Salmasi MY,Al-Saadi N,Hartley P,et al.The risk of misdiagnosis(上接第13页）27 Wang H,Xu B,Shi J.N6-methyladenosine METTL3 promotes thebreast cancer progression via targeting Bel-2 J.Gene,2020,722:14407628 Jin D,Guo J,Wu Y,et al.m6A demethylase ALKBH5 inhibitstumor growth and metastasis by reducing YTHDFs-mediated YAP ex-pression and inhibiting miR-107/LATS2-mediated YAP activity inNSCLC J.Mol Cancer,2020,19(1):4029Gong PJ,Shao YC,Yang Y,et al.Analysis of N6-methyladenosinemethyltransferase reveals METTL14 and ZC3H13 as tumor suppressorgenes in breast cancer J.Front Oncol,2020,10:57896330 Zhang X,Cong T,Wei L,et al.YTHDF3 modulates hematopoieticstem cells by recognizing RNA m6A modification on Ccndi J.Haematologica,2022,107(10):2381-2394312Zhou Y,Fan K,Dou N,et al.YTHDF2 exerts tumor-suppressorroles in gastric cancer via up-regulating PPP2CA independently ofm6A modificationJ.Biol Proced Online,2023,25(1):6:116 Heart,2020,106(12):885-8916董权平，张逸询，钟振威。血清D-二聚体、cTnI及血压变化在急性心肌梗死和主动脉夹层诊断中的应用价值。吉林医学，2022,43(1):103-1047刘云，孙静芳，马萍，外周血血细胞参数在急性主动脉夹层与急性心肌梗死鉴别中的价值J.现代检验医学杂志，2 0 2 1，36(1):132 1358赵路静，李志刚主动脉夹层的进展J继续医学教育，2 0 18，32(11):106-1089Task force members,Erbel R,Aboyans V,et al.2014 ESC Guide-lines on the diagnosis and treatment of aortic diseases:document cov-ering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominalaorta of the adult.The Task Force for the Diagnosis and Treatment ofAortic Diseases of the European Society of Cardiology(ESC)J.Eur Heart J,2014,35(41):2873-292610刘君，何咏聪，张晓雪，等。酷似急性心肌梗死的主动脉夹层临床特征分析J中山大学学报：医学版，2 0 19，40（1）：110 11611JCS Joint Working Group.Guidelines for diagnosis and treatment ofaortic aneurysm and aortic dissection（JCS 2 0 11)-d i g e s t v e r s i o nJ.Circ J,2013,77(3):789-82812刘洁香，徐宁，胡蛟龙，等.外周血NLR联合PLR对主动脉夹层的诊断意义J贵州医科大学学报，2 0 2 1，46（8）：98 1-98 613宋克玉，吴旭平。降钙素原、C反应蛋白和白细胞联合检测在主动脉夹层和急性心肌梗死鉴别诊断中的意义J.解放军医学院学报,2 0 18,39(9)：7 7 8-7 8 114走赵帝，石晓丹，谢琪，等.非HIV人群中结核性脑膜炎和隐球菌性脑膜炎鉴别诊断列线图模型的开发和验证J。国际神经病学神经外科学杂志，2 0 2 1，48（2）：10 3-10 915郑慧，李建玉，王珊，等。基于肺磨玻璃结节CT征象的诊断模型列线图评估肺癌浸润性J：放射学实践，2 0 2 1，36（4）：47 0-47416李连冲，胡振东，赵璐洋，等.StanfordA型主动脉夹层术后血流感染危险因素及感染性标志物早期预测价值J中华医院感染学杂志，2 0 2 1，31(2 3）：356 2-356 617何俊华，曾智中性粒细胞/淋巴细胞比值和平均血小板体积与淋巴细胞比值预测ST段抬高型心肌梗死短期预后的价值J.中国心血管病研究，2 0 2 2，2 0（10）：8 8 8-8 9218王进，孙承谋，李俊，等血清D二聚体在不同类型主动脉夹层诊断中的应用J标记免疫分析与临床，2 0 2 1，2 8（4）：634-63832Niu Y,Lin Z,Wan A,et al.RNA N6-methyladenosine demethy-lase FTO promotes breast tumor progression through inhibiting BNIP3J.Mol Cancer,2019,18(1):4633Li S,Jiang F,Chen F,et al.Effect of m6A methyltransferase MET-TL3-mediated MALAT1/E2F1/AGR2 axis on adriamycin resistancein breast cancerJ.J Biochem Mol Toxicol,2022,36(1):e2292234汪家佳，国志浩，张健.阿霉素、顺铂提升三阴性乳腺癌细胞RNAm6A甲基化水平及其机制探讨J.现代肿瘤医学，2 0 2 2，30(13):2336-234135Sun Y,Dong D,Xia Y,et al.YTHDF1 promotes breast cancer cellgrowth,DNA damage repair and chemoresistance J.Cell Death Dis,2022,13(3):23036纪琳娣,徐婷娟,殷梧,等.m6 A 去甲基酶 FTO 促进HER2 阳性乳腺癌细胞对曲妥珠单抗耐药J.安徽医科大学学报，2 0 2 1，56(12):1885-1890(收稿日期：2 0 2 2-11-17)（修回日期：2 0 2 3-0 2-0 1)（收稿日期：2 0 2 3-0 5-19)（修回日期：2 0 2 3-0 6-15