伴RUNX1突变的MDS患者临床特征及预后分析.pdf

基金项目:国家自然科学基金资助项目(81770122)作者单位:200233上海交通大学医学院附属第六人民医院血液内科通信作者:许峰,电子信箱:xvfeng3619 伴 RUNX1 突变的 MDS 患者临床特征及预后分析黄楠芳宋扬郭娟贺琪吴凌云张征李晓常春康许峰摘要目的探究 RUNX1 突变在骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)患者中的临床特征及预后影响。方法收集 2009 年 1 月 2021 年 2 月于上海交通大学医学院附属第六人民医院初诊的 661 例 MDS 患者的骨髓标本,采用二代测序检测一系列基因突变,重点回顾性分析 RUNX1 患者的临床特征、共同突变表达谱及预后意义。结果661 例 MDS 患者中,65 例伴有 RUNX1 突变。与无 RUNX1 突变患者比较,RUNX1 突变患者骨髓原始细胞比例增加(P 0.001),其预后分层在修订国际预后积分系统(Revised International Scoring System,IPSS-R)较高危组和 IPSS-M(IPSS-Molecular)高危/极高危组均占比较高(P 0.001)。59 例 RUNX1 突变患者同时存在其他基因突变,突变频率较高的是 ASXL1(24.62%)、TET2(24.62%)、EZH2(21.54%)和 U2AF1(21.54%)等,主要为表观遗传学基因(63.62%)和剪切子基因(38.46%)。相关性分析发现,RUNX1 突变与 EZH2、PHF6 和 U2AF1 突变呈正相关(Q 0.05)。RUNX1 突变患者总体生存期较短(16 个月 vs 47 个月,P 0.001),急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)转化风险较高(P 0.001),但在 RUNX1 主克隆和亚克隆突变间患者总体生存差异无统计学意义。结论RUNX1 突变在 MDS 患者中发生率较高,且常伴有表观遗传学基因和剪切子基因突变。RUNX1 突变预示着较短的总体生存期和较高的 AML 转化风险。关键词骨髓增生异常综合征RUNX1基因突变预后中图分类号R552文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.03.014Clinical Characteristics and Prognosis Analysis of MDS Patients with Mutated RUNX1.HUANG Nanfang,SONG Yang,GUO Juan,etal.Department of Hematology,Shanghai Sixth Peoples Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai200233,ChinaAbstractObjectiveTo investigate the clinical characteristics and prognostic effects of myelodysplastic syndromes(MDS)patientswith mutated RUNX1.MethodsBone marrow samples from 661 newly diagnosed MDS patients in the Shanghai Sixth Peoples HospitalAffiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine were collected.A series of gene mutations were detected by next generationsequencing(NGS).The clinical characteristics,common mutation profile and prognostic significance of patients with mutated RUNX1were analyzed retrospectively.Results Of the 661 patients with MDS,65had RUNX1mutation.Compared with patients withoutRUNX1mutation,patients with RUNX1mutation had an increased proportion of bone marrow blasts(P 0.001),and were more concen-trated in higher-risk group of Revised International Scoring System(IPSS-R,P 0.001)and high/very high risk group of IPSS-Mo-lecular(IPSS-M,P 0.001).59 patients with RUNX1mutation also had other mutations,such as ASXL1(24.62%),TET2(24.62%),EZH2(21.54%)and U2AF1(21.54%),which mainly belong to epigenetic genes(63.62%)and splicing genes(38.46%).Further,correlation analysis showed that RUNX1mutation were positively correlated with EZH2,PHF6 and U2AF1mutations(Q 0.05).Patients with RUNX1mutation had shorter overall survival(16months vs 47months,P 0.001)and higher risk of acute myeloid leukemia(AML)transformation than wild-type RUNX1(P 3.5 分归类为较高危组。同时,将IPSS-M 合并为 3 组,即极低危/低危组(包含极低危组、低危组)、中低危/中高危组(包含中低危、中高危组)、高危/极高危组(包含高危、极高危组)。4.随访情况:通过电话、门诊及住院病历进行随访,随访截止时间为 2022 年 6 月,中位随访时间为 22(10,61)个月。失访患者不纳入总体生存及疾病进展分析。总体生存期(overall survival,OS)是从初诊MDS 当日至患者死亡或随访截止时间。5.统计学方法:应用 SPSS 25.0 和 RStudio 软件进行数据分析。计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以均数 标准差(x s)表示,采用 t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)M(Q1,Q3)表示,采用 Mann-Whitney U检验;计数资料以例数(百分比)n(%)表示,采用2检验或 Fisher 精确检验;多重比较采用 Benjiamini-Hochberg 法对 P 值进行矫正,矫正所得 Q 0.05 为差异有统计学意义;采用 Kaplan-Meier 法和 Log-rank检验分析患者总体生存率和疾病转化风险;单因素分析采用 Log-rank 检验,多因素分析采用 COX 比例风险模型,以 P 0.05 为差异有统计学意义。结果1.RUNX1 突变的频率及位点:661 例初发 MDS患者中,65 例(9.83%)携带 RUNX1 突变,共检出 69个突变位点。突变位点主要分布于外显子 5 号外显子(35.38%,23/65)、6 号外显子(30.77%,20/65)和9 号外显子(27.69%,18/65),其中 4 例患者存在不同外显子的双突变。根据突变类型分类,40 个突变为点突变,3 个为剪切位点突变,26 个为移码突变。中位 变 异 等 位 基 因 频 率(variant allele frequency,VAF)为 37%。潜在致病的 RUNX1 突变包括胚系突变和体细胞突变,由于患者未行自身体细胞对照测序而无法直接区分突变类别,然而根据 Simon 等13所报道 的 方 法,8 例 患 者 突 变 位 点 为 可 疑 胚 系 突 变(R162、R166、R204和 S141),其中 3 例患者治疗缓解后其他突变消失但 RUNX1 突变及 VAF 值几乎无变化。2.RUNX1 突变患者的临床特征:RUNX1 突变和未突变患者在年龄、白细胞计数(white blood cell,WBC)、中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count,ANC)、血红蛋白(haemoglobin,Hb)含量和血小板计数(platelet,PLT)上 比 较,差 异 无 统 计 学 意 义。但RUNX1 突变患者多为男 性,且骨髓原 始细胞比例(bone marrow blast)较 高(2=7.348,P=0.007,表 1)。RUNX1 突变与 IPSS-R 染色体核型预后无显著相关性。结果显示,RUNX1 突变患者在 IPSS-R较高危组 及 IPSS-M 高 危/极 高 危 组 中 占 比 较 高(2=12.627,P 0.001;2=46.173,P 0.001)。86论著J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3表 1携带 RUNX1 突变 MDS 患者的临床特征n(%),M(Q1,Q3)项目RUNX1 突变组RUNX1 未突变组P性别0.007男性48(73.85)336(56.38)女性17(26.15)260(43.62)年龄(岁)63(51,70)59(47,68)0.136WBC(109/L)2.50(1.70,3.70)2.80(1.90,3.98)0.303ANC(109/L)0.91(0.54,1.53)1.20(0.65,2.01)0.060Hb(g/L)69.0(59.0,94.5)75.0(63.0,96.0)0.300PLT(109/L)50.0(2.0,83.5)46.0(24.0,100.0)0.930Blast(%)5.20(2.50,8.40)2.20(0.60,6.40)0.001染色体核型0.254极好/好38(58.46)407(68.29)中17(26.15)112(18.79)差/极差10(15.38)77(12.92)IPSS-R 分组0.004极低危组1(1.54)13(2.18)低危组9(13.85)155(26.01)中危组18(27.69)227(38.09)高危组24(36.92)112(18.79)极高危组13(20.00)89(14.93)IPSS-M 分组 0.001极低危组08(1.34)低危组2(3.08)117(19.63)中低危组2(3.08)109(18.29)中高危组7(10.77)128(21.48)高危组20(30.77)141(23.66)极高危组34(52.31)93(15.60)合并基因突变数量0.003 0 128(43.08)380(63.76)2 327(41.54)176(29.53)4 57(10.77)33(5.54)63(4.62)7(1.17)3.RUNX1 与其他基因的共突变分析:在 65 例RUNX1 突变患者中,59 例(90.77%)合并其他基因突变,携带其他基因突变的平均数量高于无 RUNX1突变患者(2.17 0.19 vs 1.31 0.05,P 0.001,图1A)。与年龄 60 岁的患者比较,年龄60 岁的患者合并其他基因突变的数量更多(2.58 0.26 vs1.52 0.23,P=0.008,图 1B)。与 RUNX1 发生共同突变 的 基 因 中,频 率 较 高 的 是 ASXL1(24.62%,16/65)、TET2(24.62%,16/65)、EZH2(21.54%,14/65)和 U2AF1(21.54%,14/65)(图 1C),基因功能类别主要为表观遗传学基因(64.62%,42/65)和剪切子基因(38.46%,25/65,图 1D)。进一步相关性分析显示,RUNX1 突变与 EZH2、PHF6 和 U2AF1 突变呈正相关(Q 分别为 0.001、0.001、0.019)。4.RUNX1 突变对患者预后的影响:RUNX1 突变的 MDS 患者中位生存期为 16 个月,无 RUNX1 突变患者中位生存期为 47 个月,两组中位生存期比较,差异有统计学意义(P 0.001,图 2A)。与 RUNX1 未突变的 MDS 患者比较,RUNX1 突变患者发生 AML转化的风险较高(P 0.001,图 2B)。此外,笔者对影响患者总体生存的因素进行探索,并将单因素分析中 P 0.05 的影响因素纳入 COX 等比例风险模型,结果显示,RUNX1 突变、年龄和 IPSS-R 等因素对患者总体生存仍有显著影响(表 2)。图 1RUNX1 共同突变基因分析A.RUNX1 突变组与未突变组携带其他基因突变的数量比较;B.RUNX1 突变患者中,年龄 60 岁和年龄60 岁携带其他基因突变的数量比较;C.RUNX1 共同突变基因的突变频率;D.RUNX1 共同突变基因功能分类及发生频率96医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期论著图 2RUNX1 突变组和未突变组患者生存分析A.RUNX1 突变组和未突变组 MDS 患者的总生存率比较;B.RUNX1 突变组和未突变组 MDS 患者的 AML 转化风险比较表 2影响 MDS 患者总体生存的因素影响因素单因素分析多因素分析HR(95%CI)PHR(95%CI)P年龄60 岁2.481(1.976 3.115)0.0012.005(1.575 2.554)0.001性别1.594(1.271 1.998)0.0011.285(1.017 1.624)0.036IPSS-R 分组极低危组参照1.000参照1.000低危组1.323(0.412 4.247)0.6391.727(0.534 5.589)0.362中危组2.040(0.647 6.432)0.2242.751(0.865 8.755)0.087高危组5.836(1.846 18.448)0.0036.369(1.995 20.330)0.002极高危组9.711(3.051 30.909)0.00111.097(3.429 35.910)0.001RUNX1 突变2.207(1.602 3.040)0.0011.530(1.076 2.175)0.018ASXL1 突变1.557(1.173 2.067)0.0021.274(0.945 1.718)0.112BCOR 突变1.889(1.235 2.890)0.0031.162(0.772 1.871)0.536EZH2 突变2.284(1.523 3.426)0.0011.690(1.090 2.619)0.019U2AF1 突变2.076(1.532 2.813)0.0012.090(1.507 2.899)0.001STAG2 突变2.033(1.278 3.236)0.0021.281(0.769 2.134)0.341DNMT3A 突变1.458(1.046 2.032)0.0240.999(0.696 1.434)0.996IDH1 突变1.883(1.102 3.218)0.0182.085(1.206 3.605)0.009SF3B1 突变1.429(1.001 2.041)0.0461.661(1.144 2.411)0.008SRSF2 突变2.345(1.345 4.089)0.0022.418(1.359 4.300)0.003TP53 突变2.798(2.030 3.857)0.0011.903(1.345 2.693)0.05),但亚克隆突变患者多为男性(P=0.011),且合并其他基因突变数量更多(3.05 0.38 vs 2.03 0.18,P=0.027)。讨论RUNX 转录因子家族是细胞增殖、分化和凋亡等生物学 过 程 的 重 要 调 节 因 子,主 要 包 括 RUNX1、RUNX2 和 RUNX3 3 个家族成员6,14。RUNX1 基因位于染色体 21q22.12,全长 262kb。RUNX1 主要分为 3 种亚型,转录自不同启动子,3 种亚型均包含 128个氨基酸构成的 Runt 同源结构域(runt homology do-main,RHD)9。研究发现,RUNX1 在维持骨稳态、心脏保护及血细胞发育等正常生理过程中发挥重要作用10,15 18。不仅如此,RUNX1 还参与肿瘤发生和进展,其表达失调或突变在结直肠癌、乳腺癌、肝细胞癌和胰腺癌等中均有报道19 23。RUNX1 是血液系统恶性肿瘤中最常见的突变基因之一,RUNX1 体细胞突变在 AML 中的发生率约为10%,在 MDS 中为 7.9%12.0%,在骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative-neoplasms,MPN)中为 2%4%,在 MDS/MPN 重叠综合征约为 15%13,24。在一项纳入 944 例 MDS 患者的研究中,RUNX1 突变频率超过 10%,且最常与 ASXL1、EZH2 和 SRSF2 基因发07论著J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3生共 同 突 变,且 RUNX1 突 变 患 者 总 体 生 存 期 较短3。Kaisrlikova 等5在 214 例低风险 MDS 患者中发现,RUNX1 突变约占 7.9%,最常与 RUNX1 发生共同突变的基因为 ASXL1、EZH2 和 STAG2;RUNX1突变组和未突变组年龄、性别、血红蛋白含量差异无统计学意义,但两组血小板计数比较,差异有统计学意义;在 IPSS-R 极低 危 组、低 危 组 和 中 危 组 中,RUNX1 突变患者中位生存期均明显缩短。DiFilippo等24在 499 例 MDS/MPN 重叠综合征患者中发现 57例(11%)RUNX1 体细胞突变,突变患者多为男性,血小板计数较低,骨髓原始细胞比例较高;共同突变基因包 括 ASXL1、SRSF2、TET2 和 NRAS;不 同 的 是,RUNX1 突变患者总体生存期差异无统计学意义,但无白血病生存期较短。在一项纳入 51 例 AML 和 7 例MDS/MPN 患者的小型研究中,8 例(6 例为 AML,2 例为 MDS/MPN)患者存在 RUNX1 突变,2 例 RUNX1 突变的 MDS/MPN 患者均存在 ASXL1 和 EZH2 突变25。本研究纳入 661 例初诊 MDS 患者,通过二代测序发现 RUNX1 突变占 9.83%(65 例),检出的 69 个位点突变分布于 5 号、6 号、9 号、4 号和 8 号外显子。RUNX1 突变组与未突变组患者在年龄、WBC、ANC、Hb 和 PLT 上比较,差异无统计学意义,但在性别和骨髓原始细胞比例上比较,差异有统计学意义。在65 例 RUNX1 突变患者中,59 例(90.77%)同时存在其他基因突变,年龄60 岁的患者携带其他基因突变的数量更多。较为常见的共同突变基因为 ASXL1(24.62%)、TET2(24.62%)、EZH2(21.54%)和U2AF1(21.54%),功能分类主要为表观遗传学基因(63.64%)和剪切子基因(37.88%)。相关性分析发现,RUNX1 突变与 EZH2、PHF6 和 U2AF1 突变呈正相关。此外,RUNX1 突变患者中位生存期较短,AML转化风险较高,预示着 RUNX1 能够对 MDS 患者预后产生不利影响。本研究结果基本符合既往研究报道,由于研究对象受地区、人种、纳入标准和纳入数量等因素影响,且实施二代测序的目的基因种类和方法存在差异,故研究结果在血小板计数、共同突变基因的优先级等方面略有出入。本研究揭示了 RUNX1 在 MDS 患者队列中的临床特征、共同突变基因表达谱及预后意义,然而也存在一定的局限性。首先,RUNX1 致病性突变包括胚系突变和体细胞突变,两种突变在患者发病年龄、实验室指标和预后等方面有一定差异13。但本研究未行患者自身体细胞对照测序而无法明确突变类别,因此无法对两种突变方式进行深入分析。其次,由于 MDS 是一种高度异质性疾病,患者的危险分层对治疗方案选择意义重大26。本研究仅初步分析了 RUNX1 突变患者在 IPSS-R 和 IPSS-M 预后分组的情况,未来仍需进一步研究 RUNX1 及其共同突变基因在不同危险分层中的意义,以进一步优化危险分层,指导治疗及评估预后。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Tanaka TN,Bejar R.MDS overlap disorders and diagnostic bounda-ries J.Blood,2019,133(10):1086-10952 Li H,Hu F,Gale RP,et al.Myelodysplastic syndromes J.NatRev Dis Primers,2022,8(1):1-243 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