CGMP的质量标准体系专业资料.doc

工业界指南制药公司CGMP规范质量体系目录简介背景和目A 背景B 指南目的C 指南合用范畴D 指南组织构造 CGMP和当代质量系统概念A 质量B 质量设计和产品开发C 质量风险管理D CAPA（纠偏和防止办法）E 变更控制F 质量部门G 六系统检查模式IV 质量系统模型A 管理责任1 授予领导权2 构建组织3 建立符合规定质量系统4 建立方针政策、目的和筹划5 系统审核B资源1 授予领导权2人员提高3厂房和设备4对外包工作控制C生产制造1产品和生产工艺设计、开发和文献化2检查输入3运作执行和监控4 非一致性D 评估活动1 数据趋势分析2 内部审核3 质量风险管理4 纠偏办法5 防止办法6 推动改进V 结论术语表（本指南代表了FDA对质量体系当前思考。它既没有为任何人也不是为赋予任何人利益而制定。并且其操作也不对FDA或公众形成约束。只要可以满足对现行法规和规范规定你可以采用其他办法。如果你有兴趣讨论其他办法，可以联系负责执行本指南FDA人员。如果你无法确认恰当FDA人员，可以拨打本指南发布电话。）简介 本指南旨在协助制药公司施行当代质量体系和风险管理办法，以满足管理当局对CGMP规范规定（21 CFR第210和211某些）。本指南描述了一种“全面质量系统模型”，强调了在生产涉及生物制品在内人用和兽用药方面，该模型与CGMP规范一致性，同步解释了制药公司如何执行这种质量系统才干完全符合FDA第210和211某些盼望。本指南既不是对制药公司施加新规定，也不是要取代CGMP规定。建议读者参照第210和211某些来保证完全符合CGMP规范。 涉及本指南在内所有FDA指南性文献，都不是法律规定要强制执行职责。相反，除非特定法规或法定规定专门提及，它们普通只是描述管理当局对这些主题现行想法，仅作为推荐和参照。在这些指南中，“应当”一词表达“建议”或“推荐”，而不是“规定”。背景和目A 背景8月，FDA宣布了21世纪制药公司CGMPs。在那次告示中，FDA解释了管理当局目是将质量系统和风险管理整合到现存体系中，以勉励公司采用先进和创新制造技术。CGMP是被如下事实推动：1978年，随着最后一次修订版CGMP规范发行，制药科学有了越来越多进步，对质量系统理解也越来越进一步。并且许多制药公司早已经将全面、当代质量系统和风险管理办法贯彻到实际生产中。本指南目是协助公司执行质量系统和风险管理办法，以满足管理当局对CGMP规范规定。管理当局同步也看到了要将CGMP与其他非美国制药业法规系统和FDA自己医疗器械质量系统规范相协调需求，本指南支持了这些目的。它同步也支持“核心途径筹划”(The Critical Path Initiative，CPI) 目的，“核心途径筹划”旨在加速创新医疗产品转化为上市产品，以满足患者能较快地获得更加安全和有效治疗。21世纪筹划CGMPs 谋划指引委员会成立了质量系统指南开发工作组（QS工作组），以将现行有特殊质量管理元素CGMP规范与其他质量管理系统进行了比较。QS工作组运用图谱阐明了CGMP规范（第210和211某些以及1978年CGMP规范前言）和其他各种质量系统模型关系，例如药物生产检查程序（例如基于系统检查程序）、环保局关于环境项目开发质量系统指南、ISO质量原则、其他质量出版物以及从监管案例中得到经验等等。QS工作组得出结论：尽管CGMP规范的确可以提供巨大灵活性，它们却不能清晰地涵盖当今质量管理系统中所有元素。 尽管CGMP规范和其他管理系统在构造上和某些构成元素方面有某种限度不同，但它们是非常类似，并遵循相似基本原则。例如，CGMP规范强调质量控制，而越来越多质量系统除了强调质量控制外，还强调质量管理、质量保证以及风险管理工具使用。QS工作组鉴定，确切地调查CGMP规范和当代全面质量系统元素在当今制造业中如何整合在一起将非常有用。本指南也是这项调查成果。B 指南目的本指南描述了一种全面质量系统模型，如果该模型得到贯彻执行，将使得公司建立和坚持与CGMP规范一致、完善、当代化质量系统。本指南举例阐明了模型中元素是如何，以及在什么地方与CGMP规范规定相适配。CGMP规范内在灵活性应当可以保证制造商以一种适合其特殊运作方式来贯彻执行质量系统。CGMP规范和完善当代质量系统所表达出来价值观是：质量是产品不可或缺一某些，仅仅依托检测并不能保证产品质量。本指南旨在作为一架桥梁，将1978年规范和咱们对质量系统现行理解联系在一起。并且，作为FDA CGMP一某些，发行本指南有如下因素：质量系统强调公众和私人共同目的，即为患者和医生提供高质量药物。一种良好质量系统建立应当可以减少（或防止）产品召回、退货或者回收，以及缺陷产品流入市场。重要是，CGMP规范与其他广泛应用质量管理系统在某种限度上是相对协调，涉及ISO9000、非美国药物质量管理规程以及FDA自己医疗器械质量系统规范等。本指南第一步就是要阐明CGMP规范和质量管理系统之间共同元素。随着制药业全球化，以及药物、生物合成产品不断增长，对涉及了不同地区以及不同产品类型间质量管理基本原则进行整合是非常故意义。FDA以为，当与制造过程、产品特点相结合，并且使用有效风险管理方略时，当代质量系统可以解决各种设施、设备和生产工艺变更，而无需事先批准法规申请。拥有完善质量系统和恰当生产工艺制药公司可以进行各种类型改进。并且，一种有效可以减少制造风险质量系统，可以减少FDA每次检查时间和检查频率。质量系统可觉得“设计质量”（从研发阶段到产品整个生命周期所建立质量）、持续改进、以及药物生产过程中风险管理提供必要框架、。考虑到操作范畴、生产工艺复杂性以及对有限资源合理运用等重要因素，制药公司采用质量系统要可以依照特定环境适时进行调节。C 指南合用范畴本指南合用于药物制造商（成药），涉及CBER（生物药物评估研究中心）、CDER（药物评估研究中心）和CVM（兽药中心）管理药物，对这些制剂所相应药物（涉及活性药物成分）生产公司也许也是有用。本文献既不是要提出超过现行法规新规定，也不是用来指引FDA检查指南。确切地说，它是解释如何执行全面质量系统以协助公司更好地符合21CFR第210和211某些规定。QS工作组发现，质量系统许多元素可以把特定CGMP规定联系起来，但有些却不能。管理当局可以遵从CGMP法规，FDA检查程序仍将集中在对这些法规遵循性方面。D 指南组织构造 第IV某些是本指南最重要某些，它描述质量系统模型是按照国际质量原则构造来组织，以此来向工业界提供一份熟悉参照指引，模型最重要某些涉及：管理职责资源生产运作评估活动每一某些都分别对当代化质量系统中核心元素都进行了讨论。当某一元素与CGMP规范规定有关时，会特别指出这种联系。在某些案例中，特定CGMP法规讨论会与之有关质量系统元素更加详细。在每某些结尾，会列表阐明该某些质量系统元素与特定CGMP规范以及它们关联。本文献最后附有术语表。 CGMP和当代质量系统概念有几种概念是任何当代质量系统讨论中都非常核心内容。下面是几种在整个指南中得到使用，与制药生产有关概念：A 质量每种药物均有符合设计拟定特性、规格、纯度和其他特性来保证药物安全有效。在本指南中，“达到质量”一词表达实现了药物这些特性。B 质量设计和产品开发“质量设计”意味着在研发阶段设计和研究某种药物以及有关制造工艺，以保证产品可以在最后制造工艺中持续地达到预定质量。质量设计与质量系统相结合，为产品及工艺从药物研发阶段转化到商业性生产以及研发后变更和优化等提供一种合理框架。当作为一种整体理解时，CGMP规范是质量设计概念详细体现。本指南描述了这些元素是如何互相配适当应。C 质量风险管理质量风险管理是有效质量系统框架内一种有价值元素。例如，它可以指引设定和评估药物生产原则和工艺参数，评估并减少工艺和原则变更带来风险，拟定CAPA范畴。D CAPA（纠偏和防止办法）CAPA是CGMP规范中人们所熟悉一种概念，它聚焦于对偏差调查、理解和纠偏，并防止其再次发生。本指南简介质量系统模型中CAPA涉及三个独立概念：对详细问题补救性整治。对纠偏办法进行溯源分析，用以协助理解偏差产生因素，并防止类似问题再次发生。防止办法，以避免类似潜在问题再次发生。E 变更控制变更控制是CGMP规范中另一种人们熟悉概念，它集中在对变更控制上，以防止产生非预期成果。CGMP规范重要是通过制定质量控制部门责任来约束变更控制。某些重要变更（如变化质量原则规程等、核心产品特性或生物运用度变更等）需要有调节文献，并事先得到法规某些批准（21CFR第314.70、514.8和601.12章节）有效变更控制活动（如质量筹划，对原则、工艺参数和程序进行修订控制）是任何一种质量系统核心构成。在本指南中，变更意味着创造一种可以调节环境来勉励持续改进，也就是授权公司在服从法规基本上，基于生产过程所使用物料可变性以及在产品生命周期中获知识所带来工艺改进，进行合法变更。F 质量部门诸多当代化质量系统概念与CGMP规范非常接近（参见文中图表）。当前工厂在实际中如GMP管理所规定同样，普通将质量控制部门（QCU）职责划分到质量控制QC和质量保证QA。质量控制QC涉及：（1） 评估入库物料、容器、密封材料、标签、中间品和最后成品合用性；（2） 评估生产过程体现，以保证产品符合恰当原则和限度；（3） 决定每批拟放行产品可接受性。QA职责重要涉及：（1） 审核和批准所有与生产和维护有关程序；（2） 审核有关记录；（3） 审计、进行趋势分析并进行评估。本指南中使用“质量部门QU”一词用来反映当前惯例，并且与第210.3（b）（15）某些CGMP定义相一致。“质量部门QU”概念也与当代化质量系统一致，保证与系统有关各种活动被恰本地筹划、批准、执行和监控。CGMP规范特别指定了QC在创造、监控和执行质量系统中权威性，但这些活动不能代替或者妨碍生产人员在形成产品质量中寻常职责。QU不应当承担生产公司组织中其他部门职责，如生产人员、工程师和研发科学家所承担责任。生产人员和QU在生产保证质量产品过程中都起核心作用。CGMP指定QU其他职责与当代化质量系统中一致（第211.22某些）：保证在生产操作过程中能圆满地执行和完毕控制。保证涉及委托合同工厂在内公司所制定程序和原则是恰当，并被遵从。批准或回绝入库原料、中控物料和最后成品。审核生产记录，对任何因素不明偏差进行调查。对于一种质量系统，很容易理解产品和工艺研发部、生产部和QU是互相独立。在一种非常有限环境中，一种独立个体可以同步执行生产和质量职能。该个体仍具备所有控制和审核生产成果职责，以保证产品符合质量原则。在这种状况下，建议由此外一种通过授权、不涉及生产个体对QU活动进行额外、周期性审核。G 六系统检查模式FDA检察员在进行检查时，是按照FDA药物生产检查程序进行，该程序是一种基于系统检查办法，与本指南中简介完善质量系统模型非常一致。下图阐明了六个系统间关系：质量系统和五个生产系统。质量系统是五个生产系统基本，她们互相交叉、互相作用。本指南质量系统并不把五个生产系统看作独立单位，而是把它们整合到模型中恰当某些。那些熟悉六个系统检查办法人会看到两者在组织上区别，然而她们内部联系显而易见。基于系统检查程序，其重要主题之一是你必要有能力来判断每个系统与否处在受控状态。本指南简介质量系统也是协助公司使各系统处在受控状态。质 量 系 统生 产 系 统仪器和设备实 验 室 控 制物 料 控 制包装和 标 签IV 质量系统模型 本某些目是简介药物生产过程中使用一种模型，以协助公司更好地符合CGMP。需要指出是，要实现一种有效质量系统需要在时间和资源上投入巨额资金。然而，咱们相信执行一种有效质量系统长期收益将远不不大于投资。 本某些简介全面质量系统，如果得到对的贯彻，将为始终如一地生产出符合原则产品提供也许性。模型和CGMP联系将在适本地方标注出来。每某些结尾列有表格展示特定CGMP是如何与质量系统模型元素联系。犹如前面解释那样，许多质量系统元素与CGMP密切有关。需要强调是，本指南并没有提出新法规规定，目是为公司推荐一种质量系统模型，以协助公司更好符合CGMP。FDA监管和检查范畴仍集中在特定CGMP上。模型将从下列四个重要要素进行讨论责任管理资源生产运作评估活动 下面将分别讨论当代全面质量系统中这些特定元素。当模型中元素与CGMP有联系时，会将这种联系标注出来。A 管理责任当代全面质量系统模型规定在质量系统设计、执行和管理方面，管理者要扮演重要角色，例如，管理者具备为特定组织建立恰当质量系统构造职责。管理者主线职能是为质量系统成功运转提供所需领导权。本某些描述了管理者在开发、执行和管理全面质量系统中角色。与CGMP内容有交叉某些（见结尾表格处）。1 授予领导权在一种完善当代全面质量系统中，高层领导应当明确在开发和维持质量系统中责任，质量系记录划应当与公司战略规划相配合。以保证该系统是公司任务和质量方略一某些。例如，质量系统部门普通与其她部门享有同等地位。质量系统人员要有效地与生产活动相融合，并参加到这些活动中，例如，对缺陷调查，高层管理者拟定执行重点并制定行动筹划。所有管理者应当为质量系统操作提供支持。积极参加系统涉及、执行、监控，涉及对系统审核（见IV.A.5某些）。支持质量系统运作持续改进。提供必须资源。对于一种全面质量系统环境，所有管理者都应当为质量系统提供有力明确支持，并保证本系统贯彻于整个组织（如多部门交叉）。全体管理者应当勉励在公司所有层次上对质量问题进行内部交流。应在研发、法规事务、生产和QU等人员间，任何必要时与管理层，就对质量有影响事情进行交流。2 构建组织当设计一种全面质量系统时，管理者具备建立组织构造责任，要保证所赋予权利和责任能保证生产、质量和管理活动以生产出质量合格产品。高层领导具备保证公司组织构造以文献形式记录责任。所有管理者均有责任和雇员就其在系统内角色、责任、权利进行沟通，并保证这种沟通清晰明确，充分得到理解，要明确界定和理解她们间互相作用。同步，组织机构应当制定某个人具备调查、解决问题责任和权利。普通，需有一名高层管理者负责管理质量系统，如此才干保证组织机构可以对质量问题迅速反馈。3 建立符合规定质量系统一种全面当代化质量系统可以协助公司在药物安全性、一致性、浓度、质量和纯度方面遵从CGMP规范。在质量系统模型下，管理当局建议，高层领导要保证所设计、执行红字两系统要可以提供一种清晰组织构造指南，并且要便于系统问题评估。例如，按照模型，当指定组织系统执行文献时，需要强调下列内容：质量系统范畴，涉及任何外购（将IV.B.4）所要遵从质量原则表白质量系统原则和目的公司方针（见IV.A.4）建立和维护质量系统程序建议在当代化质量系统方式下，建立使变更程序以受控方式进行一种正式程序。同步推荐，在质量系统下操作时，公司要制定并以文献形式记录控制程序，完毕、获得、保护涉及数据在内记录，并进行存档，以便为生产操作和质量活动提供证据。这种办法和CGMP规范一致，需要公司建立原则、筹划和程序，进行科学、合理、恰当书面控制，并以此指引生产操作和质量系统活动，保证这些指令是精确、通过恰当审核和批准，并得到实行。（见CGMP第211.22(c) 和(d)某些）。4 建立方针政策、目的和筹划在当代质量管理系统中方针、目的和筹划为高层管理者提供了一种途径，使其可以向组织各个层级表述她们对质量远景和承诺。在质量系统下，高层管理者应当将其对质量强有力承诺融入使命。高层管理者应当制定和使命结合在一起质量政策，做出符合规定和提高质量系统承诺、提出目的以实现质量方针。在质量系统下，制定关于质量方针，并就此与员工和合同商（如果有）互相交流沟通，被她们理解，并在需要时进行修订。质量系统中管理者应当详细制定质量目的以便于质量方针实行。高层管理者应当保证质量目的是由组织最高层（需要时其她层次管理者也可参加）通过正式质量筹划程序制定出来。典型，质量目的是与公司战略筹划相配合。质量系统会谋求保证管理者以必要资源达到目的，并建立可以寻常监测可度量目的。在质量系统下，管理者运用质量筹划拟定和分派资源，详细界定达到质量目的办法。质量系记录划应当以文献形式记录，并就此与员工交流，以保证她们清晰理解她们操作活动是与战略和质量目的相融合。5 系统审核系统审核是保证全面质量系统持续合用性、充分性和有效性方面核心元素。在质量系统下，高层管理者应当依照时间筹划表对质量系统运作进行审核。这种审核普通涉及对生产过程、产品和客户需求（在本某些，客户指产品接受者，产品指客户某种货品或提供服务）评估。审核至少应当涉及如下内容：质量方针和目的对的性自检和其她评估活动成果涉及投诉在内客户反馈数据趋势分析成果此前管理自检所引起后续行动防止潜在问题或问题再次发生防止办法任何也许影响质量系统商业运作和公司环境变更（例如运作模式和规模）符合客户需求产品特性当制定和执行一种新质量系统时，与成熟系统相比，审核应当更加频繁。质量系统除了预定审核，还应当在管理睬议上被纳为固定议程。此外，通过组织外部有相应资质资源进行定期审核，对评估系统合用性和有效性也是非常有用。审核成果普通涉及：对质量系统和有关质量程序改进对生产工艺和产品改进资源重新分派在质量系统下，要记录管理审核成果。运用有效整治和防止办法以及变更程序来执行有筹划行动。下表列举了CGMP与本节质量系统模型特定元素联系。公司应当参照特定规范来保证它们符合规定。B资源 对资源合理分派是制定全面质量系统和符合CGMP规范核心。本某些讨论就是在制定、执行和管理符合CGMP规范完善质量系统中资源作用。1综合配备在全面质量系统下，应当为质量系统和生产活动进行有效资源配备。本模型中，高层管理者或者被指定者应当负责提供足够资源。 提供恰当厂房和设备并进行了维护，以持续生产出符合质量原则产品。 获得和接受符合预期用途原料。 对物料进行加工以生产出最后成品药。 最后产品实验室检测所需要资源，涉及样品收集、贮存和过程中测试、稳定性以及留样等。2人员提高高层管理者应当支持解决问题和沟通公司文化。管理者应当创造一种注重员工建议、依照改进建议有所行动以获得提高环境，并籍此勉励沟通。管理者同步应当建立跨部门小组来分享改进工艺和程序想法。在质量体系中，应当按照操作活动类型和潜在风险，授权员工进行生产操作。在该系统下，管理者应当详细界定每个工作岗位所应当具备资格，以保证每个员工都被赋予了适当职责。员工应当理解她们活动对产品和消费者影响。尽管QU人员不能承担其她部门职责，但她们选拔应基于拥有适当科学和技术理解力、产品和生产工艺知识和/或详细风险评估能力，这样才干保证恰当履行质量职责（质量系统这种特性在CGMP规范中同样存在，详细表述为特定资质，例如教诲、培训和经验或其她有关内容（见21125(a)和(b)）。在质量系统下，持续培训是保证员工精通岗位运作和对CGMP规范进一步理解核心。典型质量培训应当强调质量政策、生产工艺、工作程序、与操作活动有关书面指令、产品服务、质量系统和盼望公司文化（例如团队建设、交流沟通、变革、行为）。在质量系统（和CGMP规范）下，培训应当集中于对员工特定岗位作用和有关CGMP规范规定培训。在质量系统下，管理者应当建立涉及下列内容在内培训程序：对培训需求评估为满足这些需求提供相应培训对培训效果进行评估培训和或再培训文献化当在全面质量系统环境下运营时，管理者核算通过培训获得技能可以在寻常操作中得到执行，这是非常重要。3厂房和设备在质量系统下，对制药学、风险因素和与产品有关生产工艺等熟知技术专家（如工程师、研发科学家）应对明确规定特定厂房和设备需求负责。在CGMP规范下，应当对设备进行确认、校准、清洁和维护，以防止交叉污染和混淆（211.63、211.67、211.68）。注意：CGMP规范规定校准和维护原则比其她大多数非制药业质量系统模型原则要高。CGMP规范对生产设备和检查设备予以了同等限度强调，而大多数质量系统仅仅集中在检查设备上（211.160、211.63、211.67和211.68）。4对外包工作控制外包设计雇佣第二方按照合同规定进行本应是公司内部职责一某些运作程序。例如，公司雇佣第二方进行包装和帖签或进行CGMP规范培训。质量系统规定合同（质量合同）要清晰描述材料或服务、质量原则责任和沟通机制。在质量系统下，公司应当在订立合同前确认合同工厂资质。合同工厂员工应当受到足够培训，并在她们质量系统监控之下，合同工厂和公司质量原则应当一致。核心是，合同工厂和管理者应当熟悉合同中特殊规定。而在CGMP规定中，公司QU具备批准或者回绝所提供产品或服务职责。下表表白了CGMP规范与质量系统模型中本节内容大某些都是一致，但是公司还是应当参照特定规范来保证它们遵从性。与资源有关21CFR CGMP规范质量系统元素引用法规1.综合配备2.人员提高资格：211.25(a)员工数量：211.25(c)员工培训：211.25(a-b)3.厂房和设备厂房和设施：211.22(b)、211.28(c)、211.42-211.58、211.173设备：211.63-211.72、211.105、211.160(b)(4)、211.182实验室设备：211.22(b)4.对外包工作控制顾问：211.34外包：211.22(a)C生产制造CGMP规范与质量系统在生产制造方面存在明显重叠。有必要再次强调，FDA执行程序和检查范畴以CGMP规范为基本。当本某些质量系统内容与CGMP规范不互有关联时，建议厂家遵从CGMP规范。本某些语言是按照药物制造业环境来描述。1产品和生产工艺设计、开发和文献化在当代质量系统制造环境中，生产产品明显特性从设计到运送都应当进行详细规定，并应当对所有变更进行控制。并且，质量和制造工艺、程序以及针对它们变更，必要要进行详细规定、批准和控制（211.100）。重要是建立产品设计和变更职责。文献化工艺、有关控制和对生产工艺变更有助于辨认变异性来源。文献涉及：使用资源和设备工艺规程确认按需对工艺流程进行保持和更新负责人核心变量辨认和控制质量控制办法、必要数据收集、监控、对产品和工艺恰当控制。 涉及操作范畴和接受原则在内所有验证活动 对工艺、功能或人员有关影响如本文第.A某些讨论，模型规定管理者保证产品原则和工艺参数是由恰当技术专家所拟定（如工程师、研发科学家）。在药物制造业环境中，专家要熟知制药学、设备、设施、工艺类型以及原料和工艺变化将如何最后影响成品等。包装和帖签控制是药物制造过程核心环节，在质量系统模型中没有特别强调。但管理当局建议公司参照211.G某些包装和帖签控制规范-该某些与当代化质量系统一致-FDA建议，作为工艺设计一某些，在商品化生产前，对包装和帖签过程中所有流程控制都应当进行设计，并以书面形式文献化。文献要概述质量控制活动和责任岗位。应当在产品商业化之前拟定包装和帖签材料原则和控制。不同产品标签，其特性要能明显区别，如以不同规格进行销售产品，应当防止贴错标签，避免由此产生产品召回。2检查输入在当代化质量系统模型中，“输入（input）”涉及流入最后产品所有物料，不论该物料是购买还是公司生产。“原料（material）”涉及各种成分（例如药物组份、工艺用水和气体）、容器和锁扣。全面质量系统将保证所有投入原料都是可靠，因而要对原料接受、生产、贮存和所有投入物料使用建立质量控制。CGMP规范规定生产使用物料放行不是检查就是分析报告书（供应商）加鉴别分析（211.84）。在CGMP规范前言中对这些规定进行了明确解释。前言陈述了通过检测或检查与供应商分析报告书比较，可以验证物料可靠性。应当对原料进行充分初次检测以建立可靠性和有筹划周期性再评价。作为物料采购控制必要元素，建议对接受和回绝物料进行数据趋势分析以得到供应商能力更多信息。质量系统同步规定对供应商进行基于风险评估周期性审查。在审查时，生产商可以观测供应商进行检测以拟定其提供检查报告书可靠性。为保证可靠性是可持续，审查也应当涉及对供应商质量系统系统性审查。建议采用组合办法（如通过对供货检测和供应商审计来确认供应商检查报告书）。在质量系统下，如果不进行全检，审查应当涵盖供应商检测分析（211.84(d)(2)仍规定进行特定鉴别实验）。在质量系统下，应建立程序来保证物料是从有资格来源获得（对申请和得到允许产品而言，在提交文献中某些来源是特定）。还要建立某些由公司设备生产物料涉及接受、使用或回绝和分派程序（如纯化水）。应当对生产这些内部物料系统进行设计、维护、确认和验证，以保证这些物料符合各自接受原则。此外，建议通过变更控制系统（某些变更需要QU审核和批准（211.100(a)）来对物料进行变更（如原则、供应商或物料解决）。同样重要是建立一种恰当系统以应对供应商提供物料变化，这样可以对工艺进行必要调节并防止发生预期外成果。3运作执行和监控 执行一种质量系统办法重要目就是使生产商可以更加对的高效地验证、执行和监控操作（211.100（a），并保证控制是科学合理。规程和工艺参数建立、遵循、测定和文献化，目是客观评估操作与否符合设计、产品性能与否符合目。在全面质量系统中，应当对产品和工艺控制进行设计以保证成品具备标示特性、规格、质量和纯度（参见如211.100（a）等某些）。 在当代化质量系统中，产品研究阶段所建立设计概念普通通过工艺实验和逐渐改进发展为商业化生产设计。风险管理能协助鉴别工艺薄弱或高风险范畴以及影响产品核心质量特性因素，所有这些都要加大审查力度。FDA建议通过规模放大研究来证明基本合理设计可以完全实现。一种充分完整生产是应当在商业生产之前建立。以合理设计（见IV.C.1）和可靠办法进行。2从研究阶段转移到商业化生产阶段工艺转移时，生产商应当可以对生产工艺进行验证。成果一致批次可以提供初步证据，即设计工艺可以生产出符合质量预期产品。充分检测数据将会为新工艺性能以及持续改进提供必要信息。可以持续检测和控制当代设备可以进一步加强知识基本。尽管最初商业批次可以提供证据支持工艺有效性和一致性，但在质量系统中，“整个产品生命周期”依然需要应当通过建立持续改进机制。因而，与质量系统办法一致，工艺验证不是一次性事件，而是持续贯穿于产品整个生命周期活动。 在商业化生产中获得经验，使工艺改进机会更加明显。（CGMP规范211.180规定对记录进行审查和评估以拟定与否需要变更。这些记录包括数据和信息，有助于进一步理解产品控制状态。变更控制系统应当为工艺合理改进迅速贯彻提供可靠机制。）在质量系统下，应当遵从书面程序，要证明由此产生偏差是合理，并有文献证明（CGMP规范也这样规定，见211.100（b），以保证生产商可以追溯产品历史，恰本地论及人员、物料和设备，文献准时间顺序排列，并且产品放行流程是完整并有记录。CGMP规范（211.100）和质量系统模型规定对生产过程中可以引起变异核心工艺进行监控。例如：必要有第二个人来核算工艺环节（211.188）。可以用通过验证计算机系统来执行工艺。在生产每一种阶段都要同步准备批生产记录（211.100（b）。当时间对最后产品质量重要时，尽管可以对生产时间进行限定（CGMP强调这一点，见211.111），但生产商应当有能力运用在线参数建立生产控制，这些参数是以实时检测和监测设备测定预期工艺终点为基本（例如混合至混匀vs混合10分钟）。生产程序应当是合理，应当可以防止非无菌产品成品中含致病微生物，无菌产品成品有微生物污染。应当对无菌药物灭菌工艺进行验证（211.113（b）。生产过程必要符合工艺参数，生产过程中物料必要符合其接受原则或限度（211.110（b）和（c）以保证成品最后能满足接受原则。在质量系统下，可以采用选取数据来评估工艺或产品质量。并且，数据收集可以提供一种勉励和分析潜在改进建议办法。质量系统规定生产商发展监控、测定和分析操作程序（涉及分析办法和/或记录技术）。由于检测局限性，对过程监控很重要。从研发到商业化产品整个生命周期，可以持续积累对产品知识。通过管理完善质量系统和重大预料之外变异进行检测可以被发现并得到调节。随经验增长对工艺理解逐渐加深，并且可以协助拟定变更何时能导致持续改进。当进行数据收集时，应当考虑如下内容：数据收集办法与否有文献证明？在产品周期什么阶段进行数据收集？数据测量和监测工作如何分派，分派给谁？何时对实验室数据进行分析和评估（如趋势分析）（见IV.D.1）？应当收集什么记录？当代化质量系统办法规定当数据分析或其他信息显示需要进行改进时，应当对变更控制进行授权。对已建立工艺进行变更必要是受控，文献化，以保证成品符合预期特性（211.110（a）。制药业变更控制在CGMP规范中更加详细。在研究工艺变更时，保持对工艺设计和产品理解很重要。如果在工艺实践中遇到了重要设计问题，公司也许想重新审核生产厂商（211.42）、生产设备（211.63）、生产和控制程序（211.100）、实验室控制设计与否充分。当执行变更时，应当通过监控和评估那些基于工艺理解也许受影响特性因素来确认变更效果。这种办法使得变更所采用环节和变更对工艺影响得到系统考虑。风险分析应用可以以便评估变更潜在影响。变更效果评估需要对后续批次额外检测或检查（例如额外在线检测或额外稳定性研究）。如果贯彻和坚持本指南质量系统元素，将会协助公司管理变更，并对生产进行持续改进。在质量系统办法下，必要有操作程序，以保证检测成果精准性。超过原则检测成果也许是由于实验或生产问题，应当对此进行调查。任何测试成果判为无效都必要是合理、对的、科学，应当进行科学调查和证明。为了保证质量，管理当局建议，在完毕生产前，公司应当考虑有特殊解决规定产品贮存和运送（对制药业来说有一种例子就是冷藏）。在质量系统下，应当持续地对趋势进行确认和评估。办法之一是采用记录学工艺控制。从趋势分析得到信息可以用来持续监控质量、在发生问题前确认潜在变异、支持年度回顾时收集数据、增进整个产品生命周期持续改进。工艺性能评估可以作为决定与否需要进行可导致工艺改进和效率提高变更基本（见IV.D.1）。4 非一致性任何质量系统都会有一种核心某些来解决非一致性和/或偏差。调查、结论和后续办法都应当有局面文献（211.192）。为了保证产品符合规定和预期目，重要是要按照筹划测定工艺和产品特性（例如特定控制参数、规格）。在生产过程或质量控制任何阶段都也许会发现偏差。不是所有偏差都会导致产品缺陷，然而，重要是要恰本地记录和解决偏差。如果发现一种偏差影响到产品质量，那么偏差调查过程就非常核心了（CGMP也这样规定，见211.192）。在质量系统中，建立和提供文献化程序来规定由谁负责暂停和恢复操作、记录非一致性、调查偏差和采用补救办法是非常重要。在质量系统下，如果产品和工艺不符合规定，那么确认和/或隔离这些产品以防止流入消费者是非常必要。补救办法涉及下列内容：纠正非一致性对问题带来影响作出合理结论，然后通过对的授权，容许产品继续进入下一环节。把产品用于缺陷不会影响产品质量其他用途。回绝产品对纠偏产品或工艺应当复检其一致性，评估非一致性意义（参见如211.115等章节）。如果非一致性明显，依照过程控制成果、工艺效率、产品质量、安全性、有效性和产品可用性，重要是评价如何防止这些非一致性再次发生（见IV.D.4）。如果产品不符合规定而被放行，产品也许会被召回。必要审核消费者投诉，然后调查偏差与否被辨认出来（211.198）。下表列举了CGMP规范与质量系统模型中关于本某些内容联系。公司应当参照特定规范来保证她们符合所有规范。与生产操作有关21 CFR CGMP规范质量系统元素引用法规1 产品和生产工艺设计、开发产品：211.100（a）2 检查输入物料：210.3（b），211.80-211.94，211.101，211.122，211.1253运作执行和监测产品：211.100，211.103，211.110，211.111，211.113QC原则：211.22（a-c），211.115（b），211.160（a），211.165（d），211.188QC检查点：211.22（a），211.84（a），211.87，211.110（c）4 非一致性偏差调查：211.22（a），211.100，211.192，211.198召回：21 CFR第7某些D 评估活动 与前面内容相似，质量系统元素与CGMP规范规定密切有关。详见本节结尾处表格。1 数据趋势分析 质量系统规定持续地监控趋势和改进系统。这可以通过监控数据和信息、辨认和解决问题、预测和防止问题来实现。 质量系统程序包括从监控、测量、投诉解决或其他活动收集数据，恰当状况时，随时追踪这个数据。数据分析可觉得将要失去有效性控制提供线索，而由此产生信息对解决问题或防止问题是非常重要（见IV.D.3）。尽管CGMP规范规定至少每年都要对产品进行回顾（211.180（e），但质量系统视风险而定可以规定更高频率。趋势分析使尽早发现潜在问题，以便早日采用纠正和防止办法成为也许。当代化质量系统中另一种重要概念是把检查工艺趋势作为一种整体来使用，这与年度回顾办法一致。趋势分析可以有助于聚焦内部审核（见IV.D.2）。2 内部审核 质量系统办法规定按筹划时间间隔进行审核，以评估质量系统与否有效贯彻和保持，拟定工艺和产品与否符合建立参数和原则。与其他程序相似，必须建立审核程序并以文献形式确认，以保证有筹划审核安排要考虑到各种质量系统活动有关风险、上次审核和纠正办法成果，以及与否需要检查整个系统。程序应当描述在客观证据收集、检查员职责以及检查程序等方面如何对检查员进行培训。同步审核程序应当详细阐明检查范畴、检查办法、检查员选取和如何实行检查（检查筹划、初次会议、面谈、末次会议以及检查报告）等内容。记录检查发现问题和制定下一步工作责任，以防止问题再次发生，这是非常核心（见IV.D.3）。质量系统模型规定负责所检查区域管理者要及时采用办法来解决检查发现问题，并保证后续工作完毕、贯彻和记录。（依照Compliance Policy Guide 130.300，FDA法规禁止检查和复制内部审核所得出报告或记录。）3 质量风险管理质量系统环境有效决策建立在对质量问题充分理解上。所要考虑风险因素应与产品使用目联系起来考虑，对制药业来说，那就是病人安全、保证必须药物成分。管理者应当基于风险评估分派活动或办法优先权，这些评估涉及危害发生也许性以及危害严重限度等。在风险评估时雇佣适当参加者是很重要，例如消费者、适