交感神经过度兴奋对CKD患者肾脏影响.ppt

交感神经过度兴奋对CKD患者肾脏影响2001200120012001年年年年1万人万人全球有超过全球有超过5 5亿亿CKDCKD患者，即每患者，即每1010人中就有人中就有1 1人人1983198319831983年年年年1973197319731973年年年年8万万6千人千人41万人万人以美国为例，以美国为例，终末期肾衰患者数终末期肾衰患者数美国肾脏病人超过美国肾脏病人超过20002000万，占人口的万，占人口的6.56.51010；医院每年诊治肾脏病人医院每年诊治肾脏病人100100多万，新增病人多万，新增病人2525万万未就医的人数更多未就医的人数更多 CKDCKD各时期的危险因素各时期的危险因素心脑血管意外、透析并发症、心脑血管意外、透析并发症、高血压高血压炎症、动脉硬化、炎症、动脉硬化、蛋白尿、蛋白尿、高血压高血压炎症、炎症、蛋白尿、高血压蛋白尿、高血压老年、糖尿病、老年、糖尿病、蛋白尿蛋白尿、高血压高血压尿毒症肾功能减退期肾脏疾病期肾脏疾病前期各期肾脏病患者中高血压的比例各期肾脏病患者中高血压的比例73.418081.91020406080100肾功能正常肾功能正常氮质血症期氮质血症期尿毒症期尿毒症期%上海市肾脏病分会上海市肾脏病分会上海市肾脏病分会上海市肾脏病分会2000200020002000年调查问卷年调查问卷年调查问卷年调查问卷CKDCKDCKDCKD患者患者患者患者1348134813481348例例例例 既往有高血压史的占既往有高血压史的占既往有高血压史的占既往有高血压史的占 53.3553.3553.3553.35%服用降压药的占服用降压药的占服用降压药的占服用降压药的占 47.6547.6547.6547.65%服药后能控制血压的占服药后能控制血压的占服药后能控制血压的占服药后能控制血压的占 32.0832.0832.0832.08%慢性血液透析病人血压指标慢性血液透析病人血压指标慢性血液透析病人血压指标慢性血液透析病人血压指标Am J Med 2003;115:291-297随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升K/DOQI guideline on HTN AJKD 43(5):S1-268,2004 由此可见由此可见 CKDCKDCKDCKD病人中高血压的发病率高；病人中高血压的发病率高；病人中高血压的发病率高；病人中高血压的发病率高；血压控制不理想；血压控制不理想；血压控制不理想；血压控制不理想；缺乏足量联合的用药原则缺乏足量联合的用药原则缺乏足量联合的用药原则缺乏足量联合的用药原则。VM Campese Department of Medicine,Division of Nephrology,Keck School of Medicine,University of southem California,Los Angeles,Califomia,USAFocuses on the importance of less established mechanisms,such as increased activity of the sympathetic nervous system,increased endothelin production,decreased availability of endothelium-derived vasodilators and structural changes of the arteries,renal ischemia,and sleep apnea.未足够重视交感活力的过度活跃问题未足够重视交感活力的过度活跃问题!临床上肾性高血压为何难治？临床上肾性高血压为何难治？CKDCKD病人高血压的原因病人高血压的原因 容量负荷过多容量负荷过多容量负荷过多容量负荷过多 RASRASRASRAS系统活化系统活化系统活化系统活化 血管扩张障碍血管扩张障碍血管扩张障碍血管扩张障碍 尿毒症毒素尿毒症毒素尿毒症毒素尿毒症毒素 (ADMA,(ADMA,(ADMA,(ADMA,同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸)地域因素地域因素地域因素地域因素/气候的影响气候的影响气候的影响气候的影响 rHuEPOrHuEPOrHuEPOrHuEPO的应用的应用的应用的应用 继发性甲旁亢继发性甲旁亢继发性甲旁亢继发性甲旁亢 透析处方透析处方透析处方透析处方 交感神经过度兴奋交感神经过度兴奋交感神经过度兴奋交感神经过度兴奋Am J Kidney Dis 2002;39:227-244血压血压血压血压=心输出量心输出量心输出量心输出量 外周阻力外周阻力外周阻力外周阻力高血压高血压高血压高血压=心输出量增加和心输出量增加和心输出量增加和心输出量增加和/或外周阻力增加或外周阻力增加或外周阻力增加或外周阻力增加 前负荷前负荷前负荷前负荷 液体量液体量液体量液体量肾脏钠潴留肾脏钠潴留肾脏钠潴留肾脏钠潴留钠摄入过多钠摄入过多钠摄入过多钠摄入过多遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素 收缩力收缩力收缩力收缩力 心率心率心率心率血管收缩血管收缩血管收缩血管收缩交感神经系统交感神经系统 RAS RAS RAS RASKaplan,1994Kaplan,1994Kaplan,1994Kaplan,1994交感神经在高血压发病中的作用交感神经在高血压发病中的作用血浆血浆NENE水平可预示水平可预示ESRDESRD死亡率和心血管事件率死亡率和心血管事件率Circulation.2002;105:1354 心肌肥厚和心肌心肌肥厚和心肌NE释放的关系释放的关系-100-100-100-1000 0 0 0100100100100200200200200300300300300对对对对照照照照组组组组高高高高血血血血压压压压组组组组高高高高 左左左左血血血血+室室室室压压压压 肥肥肥肥 厚厚厚厚*肥厚肥厚肥厚肥厚性心性心性心性心肌病肌病肌病肌病0 0 0 0100100100100 200200200200 300300300300 400400400400 500500500500 600600600600 700700700700NENENENE释放率释放率释放率释放率(pmol/l)pmol/l)pmol/l)pmol/l)0 0 0 07 7 7 7 8 8 8 89 9 9 9101010101111111112121212131313131414141415151515 左室质量指数左室质量指数左室质量指数左室质量指数室间隔厚度室间隔厚度室间隔厚度室间隔厚度+后壁厚度后壁厚度后壁厚度后壁厚度/2(/2(/2(/2(mm)mm)mm)mm)-100-100-100-100NENENENE释放率释放率释放率释放率(pmol/l)pmol/l)pmol/l)pmol/l)16161616Kelm et al，1996肾脏疾病时交感神经活性增强肾脏疾病时交感神经活性增强 随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善（随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善（随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善（随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善（1965196519651965）。）。）。）。血透治疗病人的肌肉交感神经活性增强（血透治疗病人的肌肉交感神经活性增强（血透治疗病人的肌肉交感神经活性增强（血透治疗病人的肌肉交感神经活性增强（1992199219921992年）。年）。年）。年）。ANGANGANGANGII II II II 可通过调节交感中枢及促进神经递质释放而刺激交感神经活性。可通过调节交感中枢及促进神经递质释放而刺激交感神经活性。可通过调节交感中枢及促进神经递质释放而刺激交感神经活性。可通过调节交感中枢及促进神经递质释放而刺激交感神经活性。血血血血NENENENE水平与心血管疾病的发生、死亡率呈正相关。水平与心血管疾病的发生、死亡率呈正相关。水平与心血管疾病的发生、死亡率呈正相关。水平与心血管疾病的发生、死亡率呈正相关。交感神经兴奋对肾功能及血压的影响交感神经兴奋对肾功能及血压的影响 肾有传入、传出交感神经支配区，肾有传入、传出交感神经支配区，它是交感神经过度兴奋的起源和靶器官它是交感神经过度兴奋的起源和靶器官56肾切除肾切除+脊神经后根断裂术脊神经后根断裂术 1281.7 1.10.08 单纯单纯56肾切除肾切除 1583.1 1.60.11 正常大鼠正常大鼠 1231.1 0.340.02 大鼠模型大鼠模型 Bp(mmHg)Scr(mg/dl)Cnmpese et al.Kidney Int 51:722727,1997 Normal CRF Nephrectomy n SNA MAP 11 233 8538 583 10617 5 213 7615RL Converse et al,NEJM,1992CRFCRF患者肾脏对交感神经活性的影响患者肾脏对交感神经活性的影响Circulation.2002;106:1974肾切除对肾切除对ESRDESRD患者交感活性的影响患者交感活性的影响 抗肾上腺能药物对抗肾上腺能药物对NENE及血压的影响及血压的影响80604020 0pg/ml*ControlCRFCRF+Rhiz 肾素肾素-血管紧张素系统的激活血管紧张素系统的激活 NO的产生的产生 ROS的产生的产生 炎症状态炎症状态 多囊肾、多囊肾、肥胖肥胖 代谢物代谢物(瘦素、腺苷瘦素、腺苷)蓄积蓄积 高碳酸血症等高碳酸血症等 肾脏疾病时交感神经过度兴奋原因肾脏疾病时交感神经过度兴奋原因MechanoreceptorChemoreceptorNO、IL-1与参与了调节中枢与参与了调节中枢SNS活力活力交感神经过度兴奋对心肾血管影响交感神经过度兴奋对心肾血管影响交感神经过度兴奋对心肾血管影响交感神经过度兴奋对心肾血管影响 高血压高血压高血压高血压 心脑血管意外心脑血管意外心脑血管意外心脑血管意外 RASRASRASRAS兴奋兴奋兴奋兴奋 肾小球损害肾小球损害肾小球损害肾小球损害 近端肾小管凋亡加剧近端肾小管凋亡加剧近端肾小管凋亡加剧近端肾小管凋亡加剧 肾对水钠潴留增加肾对水钠潴留增加肾对水钠潴留增加肾对水钠潴留增加 胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗 Renal Sympathetic Nerves and Kidney交感冲动造成肾缺血促使氧化应邀及交感冲动造成肾缺血促使氧化应邀及RAS兴奋兴奋J Am Soc Nephrol 11:1469-1478,2000Effects of Low Dose Sympathetic Inhibition on Glomerulosclerosis and Albuminuria in Subtotally Nephrectomized Rats 12010080604020m mg/minPlacebo Moxonidine Circulation.2003;108:3097-3101 J Am Soc Nephrol 11:1469-1478,2000Effects of Low Dose Sympathetic Inhibition on TGF-1 mRNA in Subtotally Nephrectomized Rats SNX组组SNX治疗组治疗组对照组对照组假手术组假手术组阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂 心肌心肌心肌心肌氧需氧需氧需氧需 心率心率心率心率 血压血压血压血压 心输出量心输出量心输出量心输出量 系统系统系统系统血管阻力血管阻力血管阻力血管阻力 外周血外周血外周血外周血流量流量流量流量 生物生物生物生物利用率利用率利用率利用率心脏心脏心脏心脏血管血管血管血管和和阻滞剂的血流动力学效应阻滞剂的血流动力学效应阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂血管血管血管血管心脏心脏心脏心脏 系统系统系统系统血管阻力血管阻力血管阻力血管阻力 外周外周外周外周血流量血流量血流量血流量 生物生物生物生物利用率利用率利用率利用率心率心率心率心率 血压血压血压血压 心输出量心输出量心输出量心输出量 心肌心肌心肌心肌氧需氧需氧需氧需 抗抗肾上腺素能对肾的影响肾上腺素能对肾的影响肾交感神经肾交感神经肾血管肾血管1 1 1 1 ARAR肾小管上皮肾小管上皮1 1 1 1 ARAR肾小球旁器细胞肾小球旁器细胞 ARAR出入球小动脉收缩出入球小动脉收缩肾血流量肾血流量 GFR GFR肾素分泌肾素分泌RAASRAASNaNa+-K-K+-ATP-ATP酶活性酶活性小管水钠重吸收小管水钠重吸收 Na Na+-K-K+交换交换阻滞剂阻滞剂 阻滞剂阻滞剂高血压高血压 -阻滞剂的不足阻滞剂的不足阻滞剂的不足阻滞剂的不足 增加心脏后负荷增加心脏后负荷增加心脏后负荷增加心脏后负荷 减少肾脏血流灌注减少肾脏血流灌注减少肾脏血流灌注减少肾脏血流灌注 增强胰岛素抵抗增强胰岛素抵抗增强胰岛素抵抗增强胰岛素抵抗 血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常 良好的降压作用良好的降压作用良好的降压作用良好的降压作用 降低蛋白尿，延缓降低蛋白尿，延缓降低蛋白尿，延缓降低蛋白尿，延缓CKDCKDCKDCKD进展进展进展进展 不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢 减少减少减少减少CVDCVDCVDCVD并发症并发症并发症并发症 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂的特殊地位的特殊地位的特殊地位的特殊地位 阻滞剂阻滞剂在肾脏病高血压中治疗优势在肾脏病高血压中治疗优势理想的降压药物的选择理想的降压药物的选择+_()_()()()理想降压药理想降压药 强利尿剂强利尿剂-受体受体 -受体受体 双受体双受体 ACEI Ca拮抗剂拮抗剂 阻滞剂阻滞剂 阻滞剂阻滞剂 阻滞剂阻滞剂动脉压动脉压总外周血管总外周血管阻力阻力心输出量心输出量心率心率交感神经交感神经激活系统激活系统肾肾-血管紧张血管紧张素素-醛固酮系统醛固酮系统脂代谢脂代谢糖代谢糖代谢()增加、激活增加、激活 减少、抑制，减少、抑制，不显效，不显效，+积极影响，积极影响，-消极影响。（）紧急使用效果明显消极影响。（）紧急使用效果明显SSNH2NOCSCH2CHCH2NH CCH3 HCI.OHCH3CH3阿尔马尔的化学结构阿尔马尔的化学结构 甲酰胺基甲酰胺基受体阻滞作用受体阻滞作用 叔丁基叔丁基 受体阻滞作用受体阻滞作用qq轻中度原发性高血压患者轻中度原发性高血压患者轻中度原发性高血压患者轻中度原发性高血压患者62626262例，年龄例，年龄例，年龄例，年龄29-6529-6529-6529-65岁，平均岁，平均岁，平均岁，平均48.3 48.3 48.3 48.3 9.69.69.69.6岁，岁，岁，岁，共观察共观察共观察共观察6 6 6 6周周周周qq 阿尔马尔阿尔马尔阿尔马尔阿尔马尔(A)(A)(A)(A)组组组组33333333例，例，例，例，10mg 2/10mg 2/10mg 2/10mg 2/日日日日 4 4 4 4周，周，周，周，15mg/10mg 2/15mg/10mg 2/15mg/10mg 2/15mg/10mg 2/日日日日 2 2 2 2周周周周qq 美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔(M)(M)(M)(M)组组组组29292929例，例，例，例，25252525mg 2/mg 2/mg 2/mg 2/日日日日 4 4 4 4周，周，周，周，37.5 37.5 37.5 37.5mg/10mg 2/mg/10mg 2/mg/10mg 2/mg/10mg 2/日日日日 2 2 2 2周周周周 及及受体阻滞剂治疗原发性高血压受体阻滞剂治疗原发性高血压临床疗效及安全性对比研究临床疗效及安全性对比研究上海医科大学中山医院心内科上海医科大学中山医院心内科上海市心血管病研究所心内科上海市心血管病研究所心内科上海医科大学华山医院心内科上海医科大学华山医院心内科阿尔马尔和美托洛尔治疗前后血压、心率变化阿尔马尔和美托洛尔治疗前后血压、心率变化18016014012010080807060（/分）心心率率血血压压治治疗期期收缩压收缩压舒张压舒张压*（mmHg）1w2w3w4w阿尔马尔美托洛尔治疗对谷治疗对谷/峰峰(T/P)(T/P)比值的影响比值的影响阿尔马尔阿尔马尔 美托洛尔美托洛尔收缩压收缩压舒张压舒张压69.4%45.3%62.9%13.0%显示显示：两种药物对收缩压均有较好的疗效：两种药物对收缩压均有较好的疗效 阿尔马尔对舒张压的效果较美托洛尔好阿尔马尔对舒张压的效果较美托洛尔好（mmHg）18016014012010080807060（日）-7-6-5-4-3-2-101234567（/分）心心率率血血压压心率心率观察期察期治治疗期期【投【投药药方法】方法】阿阿尔马尔20mg/日（分日（分2）服用服用7日日原发性高血压原发性高血压原发性高血压原发性高血压患者患者患者患者治疗后血压、心率的变化治疗后血压、心率的变化治疗后血压、心率的变化治疗后血压、心率的变化收缩压收缩压舒张压舒张压*池田正男等：基礎臨床,18：861,1984(mmHg)收缩压方方 法法：每天早晚（早上：每天早晚（早上：7 7时时7 7时时3030分、晚上分、晚上1919时时1919时时330330分）口服阿分）口服阿尔马尔尔马尔1010mgmg:p0.05:p 130 130mmHgmmHg眼底出血眼底出血 （+）进行性肾功能衰竭进行性肾功能衰竭（血清肌酐（血清肌酐 2.0 2.0mg/dlGFR 50ml/min/1.73mmg/dlGFR 50ml/min/1.73m3 3)合合用用钙钙拮拮抗抗剂剂药药硝硝吡吡啶啶LA(40 LA(40 80mg/80mg/天天）和和/受受体体阻阻断断药药阿阿尔尔马马尔尔（2020mg/mg/天天）。血血压压控控制制不不充充分分时时，再再合合用用中中枢枢性性降降血血压压药药胍胍那苄（那苄（2 4 402 4 40mg/mg/天）。天）。目标血压值：目标血压值：135/80135/80mmHgmmHg方法方法对恶性高血压患者的临床观察对恶性高血压患者的临床观察Suzuki H et al.:Hypertens Res 23:159-166.2000左心室重量系数（左心室重量系数（g/m2）150+92824201612840Suzuki H et al.Hypertens Res 23 159-166 2000收收缩缩压压Pa血压的变化血压的变化收缩压收缩压年年给药前给药前123*P 0.0114121086420舒舒张张压压Pa年年给药前给药前123*P 0.01舒张压舒张压*血清肌酐值的变化血清肌酐值的变化6543210血血清清肌肌酐酐值值mg/dL年年给药前给药前123P 0.05P 0.01*Suzuki H et al.:Hypertens Res 23:159-166.2000左心室质量指数及射血分数变化左心室质量指数及射血分数变化Suzuki H et al.:Hypertens Res 23:159-166.2000左左心心室室质质量量系系数数的的变变动动Mg/m220015075500给药给药前前123年年P 0.05*10080600%年年给药给药前前123P 12mm,Cr1.5mg/dlPWT12mm,Cr1.5mg/dl。方法：阿尔马尔组方法：阿尔马尔组3333例：阿尔马尔例：阿尔马尔2020mg/mg/日日+氨氯地平氨氯地平5 5mg/mg/日日 贝那普利组贝那普利组3232例：贝那普利例：贝那普利2 20mg/0mg/日日+氨氯地平氨氯地平5 5mg/mg/日日*左室重量指数的变化左室重量指数的变化左左室室重重量量指指数数对慢性肾衰患者心脏结构的影响对慢性肾衰患者心脏结构的影响结论：阿尔马尔可改善慢性肾衰左室肥厚患者心脏结构结论：阿尔马尔可改善慢性肾衰左室肥厚患者心脏结构q对左心室高压的患者可减少其左室室间隔、室壁厚度，降对左心室高压的患者可减少其左室室间隔、室壁厚度，降低左室重量指数，减少心血管事件发生率低左室重量指数，减少心血管事件发生率结论结论藤井靖久等：新薬与臨床,38：17,198975g葡萄糖耐葡萄糖耐负荷荷试验血糖値空腹血糖空腹血糖HbA1C【投与方法】【投与方法】阿尔马尔阿尔马尔20203030mg/mg/日、日、服药服药1212周周对对糖尿病糖尿病合并合并高血高血压压症患者糖症患者糖代谢的影响代谢的影响给药前前给药后后给药前 给药后给药前 给药后100150200250（mg/dL)03060120（分）020406080100120140（mg/dL)（)0876543210*观察期五島雄一郎等：老年医学,27：1845,1989总胆固醇胆固醇*：p0.05高密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇甘油三脂甘油三脂MeanS.E.【投与方法】【投与方法】阿尔马尔阿尔马尔20203030mg/mg/日、日、服用服用1212周周对原发性对原发性高血高血压压症患者症患者脂代谢的影响脂代谢的影响观察期 4周 8周 12周观察期12周4周4周8周8周 12周05010015020005040302010020015010050250（mg/dL）（mg/dL）（mg/dL）阿尔马尔阿尔马尔 不会引起新发糖尿病增加，适用于不会引起新发糖尿病增加，适用于原发性高血原发性高血压压病人及病人及高血压合并糖尿病高血压合并糖尿病的病人。的病人。阻断剂阻断剂能能激活激活脂蛋白酶活性，脂蛋白酶活性，阻断剂阻断剂能能阻断阻断脂蛋白酶活脂蛋白酶活性（性（TG,HDL-C），因此），因此阿尔马尔阿尔马尔能能抵消抵消阻断剂阻阻断剂阻断所致的断所致的糖脂质代谢紊乱糖脂质代谢紊乱。结果表明结果表明心脏功能不全心脏功能不全心脏功能不全心脏功能不全心输出量减少心输出量减少心输出量减少心输出量减少损害肾功能损害肾功能损害肾功能损害肾功能降低肾脏血液灌注降低肾脏血液灌注降低肾脏血液灌注降低肾脏血液灌注水水水水&Na&Na+潴留增加潴留增加潴留增加潴留增加血流量减少血流量减少血流量减少血流量减少神经体液因素活化神经体液因素活化神经体液因素活化神经体液因素活化心衰时的心肾综合征心衰时的心肾综合征心衰时的心肾综合征心衰时的心肾综合征交感神经肾上腺系统激活交感神经肾上腺系统激活 CRF心衰时交感神经肾上腺系统激活心衰时交感神经肾上腺系统激活心搏量心搏量 或低血压或低血压减压反射减压反射交感神经输出冲动交感神经输出冲动肾上腺儿茶酚胺分泌肾上腺儿茶酚胺分泌心肌收缩心肌收缩心率心率心肌心肌b b受体兴奋受体兴奋全身血管收缩全身血管收缩静脉收缩回心血量静脉收缩回心血量动脉收缩周围阻力动脉收缩周围阻力肾灌注压肾灌注压肾素肾素RAASRAAS兴奋兴奋a a1 1和和b b受体受体促心肌生长促心肌生长RRFRRF高血压高血压 受体阻断 心输出量心输出量心输出量心输出量 肾血流量肾血流量肾血流量肾血流量钠潴留钠潴留钠潴留钠潴留心衰恶化心衰恶化心衰恶化心衰恶化 /-受体阻断剂对心衰的影响受体阻断剂对心衰的影响受体阻断剂对心衰的影响受体阻断剂对心衰的影响 受体阻断受体阻断受体阻断受体阻断 受体阻断受体阻断受体阻断受体阻断滨纯吉等：Ther.Res.,13：4191,1992对血浆肾素活性的抑制作用对血浆肾素活性的抑制作用血浆肾素活性给药前给药后*：p0.05 MeanS.D.*01342(ng/mL/h)舒张压高舒张压高高肾素型高肾素型心率快的高血压心率快的高血压合并缺血性心脏病的高血压合并缺血性心脏病的高血压阿尔马尔降压适应症阿尔马尔降压适应症对以下类型高血压最适应对以下类型高血压最适应:肾脏疾病肾脏疾病SNSRASNa+H2O异常脂代谢异常脂代谢胰岛素抵抗胰岛素抵抗趋炎性细胞因子过多趋炎性细胞因子过多高血压高血压肾病进展肾衰肾病进展肾衰CVD死亡死亡-阿尔马尔阿尔马尔对对CKDCKD和和CVDCVD的双重保护作用的双重保护作用结语结语医学资料仅供参考,用药方面谨遵医嘱