库普弗细胞与肝缺血_再灌注损伤的研究进展_贾德功.pdf

175实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2综述库普弗细胞与肝缺血/再灌注损伤的研究进展贾德功1，李慧源2，贾志兴1，程颖3（1.新乡医学院第一附属医院普通外科，河南 卫辉 453100；2.新乡医学院第一附属医院儿科重症科，河南 卫辉 453100；3.中 国医科大学附属第一医院器官移植科，辽宁 沈阳 110001）DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2023.02.017 基 金 项 目：河 南 省 医 学 科 技 攻 关 计 划 联 合 共 建 项 目（LHGJ20200507）；新乡医学院第一附属医院青年培育基金项目资助（QN-2021-B12）通讯作者：程颖，Email： 肝移植是目前治疗终末期肝病、限值标准内的肝癌、以及急性肝衰竭的最有效方法。随着外科技术的持续改进、器官保护和免疫抑制规范管理以及重症监护的完善，使得肝移植术后患者 1 年生存率可达到 90%以上1。但仍有一些问题是无法彻底解决的，如缺血/再灌注损伤（ischemia and reperfusion injury，IRI）。肝 IRI 是血流及氧气被剥夺后重新恢复的一种自相矛盾的组织反应2。主要包括两个阶段的病理生理过程：分别是以三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、糖原耗竭和线粒体功能障碍引起的细胞损伤为特征的缺血期，及血流及氧供恢复后以组织损伤加重为特征的再灌注期3-4。肝IRI 是导致移植物功能障碍和移植后肝功能衰竭的主要原因，是肝移植临床实践中急需解决的主要问 题2，5。减轻 IRI 不仅可以改善肝移植临床预后，还可以利用边缘供肝移植，从而扩大供体库。然而，目前缺乏有效减轻 IRI 的方法。IRI 早期特征为再灌注后库普弗细胞（kupffer cell，KC）的快速活化，活化的 KC 细胞释放活性氧（reactive oxygen species，ROS），包括超氧阴离子和过氧化氢，引起氧化应激以及肝实质和血管损伤。KC 是固有免疫应答的重要组成部分，是体内最大的巨噬细胞群，在正常成年小鼠中，KC 约占肝细胞的 35%，占全身巨噬细胞的 80%90%。KC 与肝前体细胞的分化、肝细胞脂质和碳水化合物代谢的调节、肝纤维化以及肝癌等肝脏的一系列病理状态密切相关6。KC 激活并发生极化被证明与肝 IRI的发生发展密切相关7。因此，通过干预 KC 的激活与极化来减轻肝 IRI 已成为肝移植领域重要的研究方向。本文就 KC 的活动及作用，KC 与肝 IRI 的关联，以及如何通过调控 KC 干预肝 IRI 进行了综述。1 KC 的活动及作用 KC 是位于肝窦血管内皮管腔侧的肝巨噬细 胞8-9。KC 具有清除病原体、吞噬细胞碎片和调节铁代谢等功能，这些对维持肝脏稳态至关重 要10。在肝脏中，KC 是自我更新、静止和不迁移的。当然，当肝损伤期间 KC 数量减少时，其也能依靠单核细胞来源的巨噬细胞、以及招募腹膜巨噬细胞和脾脏巨噬细胞等得到补充8，11。在各种因素的刺激下，巨噬细胞可分化成不同的表型，表现出不同的特性和作用，从而在机体的生理和病理活动中发挥不同的调节功能，这被称为巨噬细胞的极化效应12。一般情况下，巨噬细胞根据分泌的细胞因子和细胞表面标志物的不同分为M1 型和 M2 型，当然也存在其他亚型，但是 M1 型和 M2 型是目前研究应用最多的亚型。当器官出现严重感染或炎症反应时，巨噬细胞首先极化为 M1型，M1 型巨噬细胞也被称为炎性巨噬细胞，因为它们可以分泌大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）、白 细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synase，iNOS）等，促进炎症反应，并具有消除细菌、病毒和真菌等引起的感染的功能13。如果 M1 型持续大量存在，将会导致组织损伤。此时大量 KC 激活并极化成 M2 型，176实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2M2 巨噬细胞被称为抗炎巨噬细胞，因为 M2 巨噬细胞主要产生抗炎因子，如 IL-10（interleukin-10，IL-10）、转 化 生 长 因 子-（transforming growth factor-beta，TGF-）、精 氨 酸 酶 1（arginase-1，Arg-1），抑制炎症反应，促进组织修复、重塑、血管生成，防止 M1 型 KC 极化所致过度损伤，维持体内平衡12。巨噬细胞的极化主要与高迁移率族蛋白 B/Toll 样受体 4、酪氨酸激酶/信号传导与转录活化因子、TGF-/Smads、氧化物酶体增殖物激活受体-（peroxisomeproliferatorsactivatedreceptors，PPAR-）、Notch、微小 RNA（microRNA，miRNA）等信号通路有关。除此之外，丝裂原活 化 蛋 白 激 酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）、哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等其他信号通路也可能参与其中14。因此，靶向这些信号通路可以调节巨噬细胞的极化，从而改变巨噬细胞在肝脏疾病中的作用。综上所述，在生理状态下，KC 主要发挥吞噬和清除作用，维持机体稳态。在病理条件下，它们可以改变表型，在免疫及炎症反应中发挥重要作用。2 IRI 与 KC 肝脏 IRI 是一个动态的两阶段过程，涉及肝脏局部缺血应激和炎症介导的再灌注损伤15。其主要表现为内皮细胞损伤和线粒体肿胀、血管收缩、白细胞浸润和血小板聚集，最终导致微循环阻塞16。在肝 IRI 的最初阶段，细胞因缺氧和代谢紊乱而损伤，受损的肝细胞通过细胞内黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）和烟酰胺腺嘌呤二核苷 酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶产生 ROS14。这些 ROS 导致细胞内钙离子浓度失衡，改变细胞 PH 值，导致细胞死亡和肝损伤，并释放危险相关分子模式（danger-associated molecular pattern，DAMP）。DAMP 通过不 同 的 TLR 通 路 激 活 KC 极 化 至 M1 表 型，释 放TNF-等炎症因子，进一步释放 ROS，促进肝损伤17。虽然现阶段肝脏缺血/再灌注损伤程度较轻，但会引起一系列晚期损伤，包括产生一系列促炎因子，招募活化的白细胞，引起明显的肝脏损伤14，17。可以观察到，肝脏 IRI 发生 8 72 h 后，组织中 M1 型巨噬细胞数量增加，而肝脏 IRI 发生48 72 h 后，肝脏中 M2 型巨噬细胞增多，逐渐取代早期占主导地位的 M1 型巨噬细胞18。M2 型巨噬细胞主要由 IL-4/13 刺激巨噬细胞极化而来，极化后的 M2 巨噬细胞可分泌 IL-10、肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor，TNF-）等抗炎因子，减轻肝 IRI。其中，IL-10 可抑制抑制核因子-B（nuclear factor-kappa，NF-B）的激活，并强烈抑制 TNF-、IL-1、-干扰素（interferon-，IFN-）、IL-2 和巨噬细胞炎症蛋白-2（macrophage inflammatory ptotein-2，MIP-2）分 泌19。IL-10不仅可以进一步极化巨噬细胞为 M2 型，还可以抑制 TNF-和 E 选择素、细胞间黏附因子-1 等细胞表面黏附分子的表达。同时，这些黏附分子也需要 TNF-的活化，这进一步抑制了黏附分子的作用，减轻了肝脏 IRI 20。由此可见，KC 在肝 IRI 的发生发展中发挥着重要作用，KC 可作为干预肝 IRI 的靶点。3 通过调节 KC 干预 IRI 目前，调节 KC 功能已成为减轻 IRI的研究热点，已发现了多种通过调节 KC 激活及极化从而减轻肝IRI 的方法。3.1 IRI 所导致的酸性微环境通过增加 iNOS 和单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein，MCP）-1 的表达，从而增强 KC 向 M1 的极化，促进 TNF-、IL-6 等细胞因子释放。研究表明通过注射 NaHCO3进行碱化可以减轻 KC 向 M1 的极化，降低 TNF-、IL-6 等细胞因子水平，减轻肝 IRI21。Jinjin Peng 等通过高通量实验筛选出了一种催化E1A 相关蛋白 p300/CREB 结合蛋白的高选择性抑制剂 A-485，发现其可减少病理性促炎基因的表达，导致急性肝损伤小鼠模型炎症通路激活减少，M1型极化减少，和白细胞浸润减少22。这种小分子抑制剂具有广阔的治疗前景，值得进一步探讨。3.2 促进巨噬细胞向抑炎型 M2 型极化：在缺氧条件下，TGF-表达上调，其可能通过受体酪氨酸激酶/磷脂酰肌醇-3-激酶通路增加 M2 极化从而减轻 IRI23。PPAR-是核受体家族转录因子的一177实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2员，是一个庞大而多样的蛋白群，介导配体依赖的转录激活和抑制。该受体在巨噬细胞中高度表达，其激活与抗炎巨噬细胞表型的上调和促炎巨噬细胞表型的下调有关，从而导致炎症反应的降低。在小鼠模型中，PPAR-激动剂显著改善了小鼠肝缺 血/再灌注损伤。与对照组相比，血清谷草转氨酶显著降低，肝脏中 M1 巨噬细胞比例降低，M2 巨噬细胞比例增加24。3.3 MicroRNA：有 研 究 表 明，在 MicroRNA-155（miR-155）敲除的小鼠 IRI 动物模型中，敲除 miR-155 会降低 IRI 后 KC 中 CD80、CD86 和主要组织相容性复合体 II 的表达，使得促炎细胞因子的分泌受到抑制，抗炎因子 IL-10 增强，促进 KC 极化成 M2 型，从而改善肝 IRI，而这种保护作用可以被KC 灭活剂氯化钆所逆转25。而 Huang 等26发现 miR-450b-5p 抑制了 晶状体球蛋白 B 活性，使经典的 NF-B 信号通路增强，促炎因子表达增加，从而促进 M1 极化，加重肝 IRI。这些研究表明miRNA 通过调控 KC 极化来干预肝 IRI，具有可行性。miR-21、miR-34a、miR-99b 等多种 miRNA 都被证明能调控 KC 的极化27-29，但其在肝 IRI 中的作用及机制未见相关文献报道，这值得我们进一步探索及研究。3.4 长链非编码 RNA：含有 200 个碱基对的非蛋白编码转录本被称为长链非编码 RNA（long non-coding RNA，lncRNA），在多种分子机制中发挥作用，包括细胞分化、凋亡和转移30。基于一系列 M2 巨噬细胞的极化模型，通过 lncRNA 微阵列分析，共记录了 25 个表达改变的 lncRNA。其中，lncRNA-MM2P是唯一可以在 M2 巨噬细胞极化过程中上调，而在M1 巨噬细胞中下调的 lncRNA。lncRNA-MM2P 的下调阻断了细胞因子驱动的 M2 巨噬细胞的极化，而且通过减少信号转导与转录激活因子-6 的磷酸化减弱了 M2 巨噬细胞的血管生成促进功能31。尚未有研究表明其余 lncRNA 在巨噬细胞向 M2 型分化中的作用。3.5 其他：血红素氧合酶（heme oxygenase，HO）-1是 IRI 应激所诱导的热休克蛋白 32，是肝脏发挥保护机制的重要组成部分。研究表明：HO-1 和一氧化碳（carbonic oxide，CO）与 KC 极化密切相关。当炎症发生时，HO-1 的表达增加，随后产生的 CO将诱导 KC 极化为 M2 型，通过产生抗炎细胞因子IL-10 发挥抗炎作用，减轻肝 IRI 32。而 HO-1 抑制剂原卟啉（protoporphyrin，SnPP）的加入可促进M1 型 KC 的极化，但其在肝 IRI 中是否发挥作用尚不清楚33。需肌醇酶 1（Inositol-requiring kinase 1，IRE1）是内质网上驻留的跨膜信号传感器，在未折叠蛋白反应中发挥了重要作用。研究发现，KC 细胞中 IRE1 的缺失不仅减弱了 NLRP3 炎症小体的激活和 IL-1 的产生，而且还抑制了 iNos 和促炎细胞因子的表达34。药理抑制 IRE1s RNase酶活性可以减弱 KC 的炎症小体激活和 iNOS 表达，从而减轻小鼠肝 IRI。这表明，IRE1s RNase 酶活性可能是治疗缺血/再灌注相关的肝脏炎症和功能障碍的一个有希望的靶点。牛磺酸去氧胆酸、丹参酮 IIA 等中成药也可选择性作用于肝巨噬细胞，将肝巨噬细胞极化为 M2型，改善肝 IRI35-36。这表明，中成药在调控 KC、减轻肝 IRI 方面具有极高的潜力。在肝移植的设置中，IRI 发生的时间点是提前知道的，多种干预可在缺血损伤前通过供体在器官取出前处理实现。此外，离体肝脏灌注是一种新的器官保存技术，在体外肝脏灌注过程中使用药物可诱导移植物在移植时抵抗再灌注损伤。研究表明在大鼠肝移植冷保存时，通过门静脉灌注谷氨酰胺溶解产生的-酮戊二酸或血管内皮生长因子-c，可调节炎症反应和改变KCs 从 M1 到 M2 的极化来保护移植肝免受 IRI。其机制与上调磷酸化糖原合成酶激酶-3 和细胞因子信号转导抑制因子 1 的表达，抑制 NF-B 活性有关37-38。4 讨论与展望 肝 IRI 是影响肝移植术后移植物存活及患者生存质量的重要因素，且严重限制了边缘供肝的使 用39-40。目前仍没有预防或减轻肝 IRI 的具体有效治疗方法。因此，更好地了解肝 IRI 的机制是十分重要，这也是许多临床医生关注的问题。肝脏IRI 是由缺血损伤引起的，缺血损伤通过氧化应激和 ROS 的产生导致肝细胞的细胞损伤和细胞死亡，178实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2触发局部无菌免疫反应，其特征是 KC 和中性粒细胞的招募。在正常肝脏中，KC 被称为肝脏的前哨细胞，位于肝窦内，占肝巨噬细胞的大多数，并占主导地位，主要维持肝脏稳态。KC 有能力改变表型，以响应周围微环境的变化，参与各种肝脏疾病和损伤，是抵抗细菌和病毒入侵的第一线防线。根据 KC 表型及功能的不同，可以将 KC 分为促炎性 M1 型和抗炎性 M2 型。M1 巨噬细胞主要发挥抗原提呈功能，具有促炎、清除致病微生物和抗肿瘤作用，而 M2 巨噬细胞具有抑制炎症、促进组织重塑、防止寄生虫感染以及参与血管生成、免疫调节和肿瘤进展的生物学功能。因此，它们通常在许多疾病的发生和发展中发挥相反的调节作用。在疾病的发生和消退过程中，KC 的极化似乎是一个中间过程，它首先被某些信号激活，产生不同的表型，从而通过作用于多种信号通路发挥调节作用。KC 极化在肝脏疾病的发生发展中起着重要作用，并对各种肝脏疾病具有双重调节作用。在IRI 的早期，肝巨噬细胞以 M1 型为主，促进炎症的发生，而在 IRI 的后期，肝巨噬细胞以 M2 型为主，促进组织修复。事实上，与 KC 极化相关的机制是非常广泛的，大多数因素诱导巨噬细胞极化涉及多个信号通路的共同调控，这可能是 KC 极化在肝脏疾病中发挥多重作用的重要因素。动物实验表明，通过抑制 M1 型巨噬细胞极化或者调节 KC 极化为 M2 型可以减轻肝 IRI，但并未在大型动物及人类进行相关研究报道。未来的研究将需要更加详细分析肝 KC 分化状态及其功能特性，从而深入了解 KC 的极化、招募、功能及作用机制，实现 KC M1/M2 表型、数量和分布的可控性，为减轻肝 IRI 提供新的方法。同时，由于大多数研究是在动物模型中进行，下一步的关键挑战将是将这些新的先天细胞功能概念整合到人类移植受者肝 IRI和一般无菌炎症的背景中。这种新颖的方法具有极高的应用前景。总之，在肝 IRI 中，KC 是一种十分具有吸引力的治疗靶点，由于其具有改善肝 IRI 的潜力，值得进一步研究。参考文献 1 RUSSO F P，FERRARESE A，ZANETTO A.Recent advances in understanding and managing liver transplantation J.F1000Res，2016，5：F1000 Faculty Rev-2895.2 JIMENEZ-CASTRO M B，CORNIDE-PETRONIO M E，GRACIA-SANCHO J，et al.Inflammasome-mediated inflammation in liver ischemia-reperfusion injury J.Cells，2019，8（10）：1131.3 WU M Y，YIANG G T，LIAO W T，et al.Current mechanistic concepts in ischemia and reperfusion injury J.Cell Physiol Biochem，2018，46（4）：1650-1667.4 KALOGERIS T，BAINES C P，KRENZ M，et al.Cell biology of ischemia/reperfusion injury J.Int Rev Cell Mol Biol，2012，298：229-317.5 GRANGER D N，KVIETYS P R.Reperfusion injury and reactive oxygen species：The evolution of a concept J.Redox Biol，2015，6：524-551.6 WANG C，MA C，GONG L，et al.Macrophage polarization and its role in liver disease J.Front Immunol，2021，12：803037.7 NI M，ZHANG J，SOSA R，et al.T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein-4 is critical for kupffer cell homeostatic 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