自体血清点眼对神经营养性角膜病变持续角膜上皮缺损的疗效评估.pdf

临床研究.143ChinJorla4.Vol.42.No.2中华实验眼科杂志2 0 2 4年2 月第42 卷第2 期自体血清点眼对神经营养性角膜病变持续角膜上皮缺损的疗效评估王文莹江冯珺邓世靖青李上张阳接英首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心北京市眼科研究所眼科学与视觉科学北京市重点实验室，北京10 0 7 30通信作者：接英，Email:jie_【摘要】目的评估自制自体血清滴眼液对神经营养性角膜病变（NK）持续角膜上皮缺损的治疗效果。方法采用系列病例观察研究方法，纳人2 0 2 0 年1月至2 0 2 1年1月于首都医科大学附属北京同仁医院诊断为NK导致的持续性角膜上皮缺损患者2 0 例2 0 眼，按照病变严重程度将患眼分级，采用自制自体血清滴眼液为主的综合治疗，记录角膜上皮愈合时间。采用角膜荧光素染色法标记缺损的直径和面积，10倍裂隙灯显微镜下测量治疗前及治疗后1、2、3、4、8 周角膜缺损直径和面积变化；采用标准对数视力表测定患眼治疗前及治疗后1、2、4、12 和2 4周LogMAR视力改变；采用激光扫描共聚焦显微镜和Cochet-Bonnet角膜知觉计分别检查患眼治疗前及治疗后4、12、2 4周角膜神经纤维分布变化及角膜知觉丝线长度。采用多重线性回归分析评估基线角膜缺损特征对上皮愈合时间的影响。结果治疗前角膜缺损范围直径为5.0 0（4.0 0,5.7 5）mm，缺损面积为15.50（12.0 0,2 0.0 0）mm。伴角膜基质水肿者占45%（9/2 0），伴内皮皱褶者占35%（7/2 0）。除1例糖尿病伴葡萄膜炎患者治疗前角膜溃疡面积较大（8 mm6mm），自体血清滴眼液治疗2周效果不明显，联合角膜清创+羊膜移植手术覆盖缺损之后继续用自体血清滴眼液治疗外，其余19 例均以自体血清滴眼液治疗为主，2 0 例患者全部治愈。自体血清滴眼液治疗前时程为2 周 3个月，平均（39.5525.34)d。角膜上皮修复时间为12 42 d,平均（19.6 8 9.2 5)d。自体血清滴眼液使用前后各时间点角膜缺损面积和直径总体比较差异均有统计学意义（X=43.130、2 8.2 6 5，均P0.001），其中治疗后不同时间点角膜上皮缺损面积和直径均小于治疗前，差异均有统计学意义（均P0.05）。自体血清点眼前后不同时间点LogMAR视力总体比较差异有统计学意义（X=84.229,P0.001），其中自体血清点眼1、2、4、12 和2 4周患眼LogMAR视力均优于治疗前，差异均有统计学意义（均P0.05）。自体血清滴眼液使用前后各时间点角膜知觉丝线长度总体比较差异有统计学意义（X=55.295,P0.001）,其中自体血清点眼4、12 和2 4周角膜知觉丝线长度均长于治疗前，差异均有统计学意义（均P0.05）。治疗前角膜缺损严重程度分级对愈合时间的影响有统计学意义（=10.55,P=0.032）角膜缺损直径和角膜缺损面积对愈合时间的影响均无统计学意义（=-2.02,P=0.501;=0.49,P=0.199)。结论以自体血清滴眼液为主的治疗对NK导致的顽固角膜缺损安全有效。停止血清治疗后个别患者角膜缺损复发，再次使用后仍有效。疑难病例可联合手术治疗。【关键词】神经营养性角膜病变；持续性角膜上皮缺损；自体血清；角膜知觉基金项目：青年北京学者计划(2020-022)D0I:10.3760/115989-20221213-00584Evaluation of the therapeutic effect of autologous serum on neurotrophic keratopathy with persistent cornealepithelial defectWang Wenying,Feng Jun,Deng Shijing,Li Shang,Zhang Yang,Jie YingBeijing Tongren Hospital Affiliated to Capital Medical University,Bejing Tongren Eye Center,Bejing Institute ofOphthalmology,Beijing Ophthalmology and Visual Science Key Lab,Bejing 100730,ChinaCorresponding author:Jie Ying,Email:jie_Abstract1 Objective To evaluate the outcomes of autologous serum eye drops on persistent cornealepithelial defect caused by neurotrophic keratopathy（NK).M e t h o d s AAn observational case series study wasperformed.Twenty patients(20 eyes)diagnosed with NK and persistent corneal epithelial defect were enrolled inBeijing Tongren Hospital from January 2020 to January 2021.The affected eyes were graded according to the severityof the lesion and received individualized comprehensive treatment with domestic autologous serum eye drops as the:14.4：ChinJExphthalmolFebruary 2024.Vol.42.No.2中华实验眼科杂志2 0 2 4年2 月第42 卷第2 期main therapy.The healing time of the corneal epithelial defect after treatment was recorded.The diameter and area ofthe defect were marked by corneal fluorescein staining.Changes in the diameter and area of the defect before treatmentand at 1,2,3,4 and 8 weeks after treatment were observed by slit lamp microscopy at 10 x.Logarithm of the minimumangle of resolution(LogMAR)visual acuity was recorded with a standard logarithmic visual chart before treatmentand at 1,2,4,12,and 24 weeks after treatment.Changes in corneal nerve fiber distribution and silk length of cornealperception were assessed by confocal laser scanning microscopy and Cochet-Bonnet esthesiometry,respectively,beforetreatment and at 4,12,and 24 weeks after treatment.Influences of corneal defect characteristics on the healing timewere analyzed by multiple linear regression analysis.This study adhered to the Declaration of Helsinki.The studyprotocol was approved by the Ethics Committee of Beijing Tongren Hospital Affiliated to Capital Medical University(No.TRECKY2021-110).Written informed consent was obtained from each subject.ResultsThe cornealepithelial defect was 5.00(4.00,5.75)mm in diameter and 15.50(12.00,20.00)mm in area before treatment.There were 45%(9/20)with corneal stroma edema and 35%(7/20)with endothelial fold.One diabetic patient withuveitis had a corneal epithelial defect area greater than 8 mmx6 mm and accepted additional corneal clearance andamniotic membrane transplantation after 2 weeks of autologous serum eye drops application.The other 19 patientsreceived autologous serum eye drops therapy.All eyes showed complete recovery.The pretreatment duration ofautologous serum eye drops ranged from 2 weeks to 3 months,with a mean of(39.5525.34)days.The repair time ofcorneal epithelium ranged from 12 to 42 days,with a mean of(19.689.25)days.There were statistically significantdifferences in corneal defect diameter and area between before and after treatment(X?=43.130,28.265;both atP0.001).Corneal defect area and diameter decreased at various time points after treatment compared to beforetreatment,and the differences were statistically significant(all at P0.05).There were statistically significantdifferences in LogMAR visual acuity between before and after treatment(X?=84.229,P0.001).LogMAR visualacuity improved at 1,2,4,12,and 24 weeks after treatment compared to pretreatment,and the differences werestatistically significant(all at P0.05).There were statistically significant differences in silk length of cornealperception between before and afer treatment(X=55.295,P0.001).Silk length of corneal perception improved at4,12 and 24 weeks compared to pretreatment,and the differences were statistically significant(all at P 2 mm，C o c h e t-Bo n n e t 角膜知觉计检查1个象限或以上有角膜知觉时丝线长度5cm。排除标准：（1）对研究中所用药物或试剂有变态反应史；（2）人组前1个月参与其他临床试验者；（3）裂隙灯显微镜和角膜激光扫描共聚焦显微镜检查证实为细菌、真菌或棘阿米巴等感染性角膜病变者或角膜混合感染者；(4)患者有相关全身疾病，如高脂血症等。本研究严格遵循赫尔辛基宣言，研究方案经首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会审核批准（批文号：TRECKY2021-110）。所有患者均有治疗意愿并了解本研究诊疗方法、目的及可能存在的风险，人组前均自愿签署知情同意书。患者基线特征见表1。表1患者基线特征Table1Demographic characteristics of patients年龄诊断时程角膜上皮缺损ID性别NK病因（岁）(d)面积(mm)143男糖尿病（全身感觉神经功能减退疾病）+葡萄膜炎288x6238女多发性硬化（脑干的损伤）+葡萄膜炎565x3366女听神经瘤术后（邻近颅神经损伤）+药物毒性损伤10 年（药物等所致角膜神经分支的损害）565x4438女听神经瘤术后伴眼脸闭合不全（邻近颅神经损伤）5653544男面神经麻痹（邻近颅神经损伤）+糖尿病（全身感觉神经功能减退疾病）286x4639男神经鞘瘤术后（邻近颅神经损伤）564x3750女单纯疱疹病毒性角膜炎史（眼部手术所致角膜神经分支损害）+糖尿病（全身感觉神经功能845x3减退疾病）870女玻璃体切割术后9 周（眼部手术所致角膜神经分支损害）+干燥综合征5664933男玻璃体切割术联合人工晶状体悬吊术后4周（眼部手术所致角膜神经分支的损害）+高度近视216x31075男白内障术后3周（眼部手术所致角膜神经分支损害）+类风湿关节炎216x31168女白内障术后4周（眼部手术所致角膜神经分支损害）+糖尿病（全身感觉神经功能减退疾病）14541265女白内障术后4周（眼部手术所致角膜神经分支损害）+糖尿病（全身感觉神经功能减退疾病）214x31370女青光眼术后3周（眼部手术所致角膜神经分支损害）+重症干眼14431418男PK术后4周（眼部外伤、手术所致角膜神经分支损害），原发病碱烧伤14541536女PK术后5周（眼部外伤、手术所致角膜神经分支损害），原发病铁水热烧伤21441651女PK术后4周（眼部手术所致角膜神经分支损害）+Steven-Johnson综合征21541746男PK术后4周（眼部手术所致角膜神经分支损害）+白癜风28331858女药物毒性（药物等所致角膜神经分支损害）+糖尿病（全身感觉神经功能减退疾病）+银屑病84431919男碱烧伤（眼部外伤所致角膜神经分支损害）56322029女机械性眼外伤（眼部外伤所致角膜神经分支损害）5633注：诊断时程为确诊NK到入组前给予其他治疗的时程NK病因分类见文献9 NK：神经营养性角膜病变；PK：穿透角膜移植Note:Diagnostic time course was the period from the day that NK was diagnosed to the day that the patient joined the cohort.Classification of etiology seereference 9 NK:neurotrophic keratopathy;PK:penetrating keratoplasty?146.ChinJExpOphthalmol1,February2024,Vol.42,No.2中华实验眼科杂志2 0 2 4年2 月第42 卷第2 期1.2方法1.2.1患者自体血清的制备和保存依据2 0 2 0 年中国自体血清滴眼液治疗角膜及眼表疾病专家共识(10 1推荐的标准方法操作：晨起空腹，用一次性注射器抽取患者肘静脉血2 5 10 0 ml,其中10 ml用于血清病原体及常规项目检测，其余部分置于无抗凝剂的无菌真空采血管中。常温下静置2 h，离心半径10 cm，3000r/min离心10 15min。用一次性无菌注射器取出上层血清，用未加防腐剂的0.9%NaCl溶液稀释至体积分数为2 0%，置于注人4支无菌抗生素滴眼液瓶中，-2 0 冰箱保存（最长保存1个月）。对制备好的自体血清滴眼液抽样进行微生物培养48 h，若培养结果为阳性则须丢弃。1.2.2眼科相关检查采用标准对数视力表（xk09，温州星康医学科技有限公司）检查患眼最佳矫正视力（Lo g M A R 视力）；采用裂隙灯显微镜（BQ900，瑞士Hagg-Streit公司）检查眼前节表现；采用彩色数码外眼照相机（BX900,瑞士科林公司）记录持续性角膜上皮缺损部位、深度及是否伴有角膜水肿、内皮皱褶等；采用2%荧光素钠滴眼液点眼，裂隙灯显微镜下检查CFS面积，以角膜上皮缺损区水平最长径及垂直最长径的乘积为角膜上皮缺损面积；采用活体共聚焦显微镜（i n v i v o c o n f o c a l mi c r o s c o p y,IVCM）（H R T-3型，德国Hidelberg公司）观察上皮缺损区域角膜各层结构，重点观察基底下神经纤维的走行和数目；采用Cochet-Bonnet角膜知觉计（法国Luneau公司）测定患眼角膜知觉，患者取坐位，嘱患者向正前方及周边4个象限转动眼球，用直径0.11mm尼龙线垂直轻触角膜，至尼龙线变弯到开始可见弯度时（约偏斜5）为止。先用6 cm的尼龙线进行试验，如患者角膜无知觉，再依次缩短5mm，直到患眼有瞬目反应为止，最长丝线出现的角膜知觉即为角膜敏感性，记录丝线长度(cm)12 1.2.3患者综合治疗NK治疗目标是终止角膜缺损进展和逆转已发生的变化，其中PED的治疗目的是促进角膜再上皮化和预防角膜基质溶解。NK治疗需根据角膜病损的严重程度分级进行阶梯渐进性多种方法的联合治疗。自体血清点眼前的综合治疗包括NK的病因治疗、不含防腐剂人工泪液的局部应用、促进角膜上皮修复滴眼液点眼、局部广谱抗生素滴眼液点眼多采用左氧氟沙星滴眼液（0.5%,5ml，日本参天制药株式会社），每天2 次及角膜绷带镜的佩戴等，干眼患者可联合泪小点栓塞等治疗。1.2.4患眼自体血清点眼自体血清点眼应按照自体血清使用共识的要求进行10。自体血清应用时每次从-2 0 冰箱中取出1支，短期（1周内）应用时置于4冰箱保存。自体血清每日点患眼4 6 次，使用1周应丢弃。治疗疗程可视角膜上皮生长和缺损区愈合情况而定，一般情况下使用1 3个月。1.2.5评估指标治疗后1、2、3、4、8、12、2 4周复诊，共随访6 个月，主要结局评估指标为：（1）角膜缺损直径和面积。（2）患眼LogMAR视力改善情况。（3）患眼角膜知觉改善情况角膜知觉检查角膜上、下、左、右和中央5个方位，记录丝线长度，对角膜知觉度进行评估12 ；中央区的角膜知觉评分更能反映患眼的知觉情况。（4)角膜上皮愈合时间。（5）角膜神经纤维形态观察采用IVCM直接观察基底细胞层和前弹力层之间基底下神经丛神经纤维密度、数量、弯曲度、反光度和分支，是否有生长节或截断等。（6）治疗前角膜上皮缺损特征对上皮愈合时间的影响。1.3统计学方法采用SPSS26.0统计学软件进行统计分析。计量资料数据经Shapiro-Wilk检验证实符合正态分布的以xs表示，非正态分布的以M（Q 1,Q 3）表示。患眼治疗前及治疗后不同时间点计量资料指标总体差异比较采用FriedmanM检验，不同时间点间两两比较采用Wilcoxon符号秩检验。采用多重线性回归分析评估患眼角膜上皮缺损基线特征对治疗后角膜上皮愈合时间的影响，对偏回归系数进行假设检验。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1患眼治疗前后角膜上皮缺损面积和特征比较患眼治疗前角膜上皮缺损直径为3 8 mm，缺损面积为6 48 mm。角膜上皮缺损多位于角膜中央或旁中央，累及角膜组织深浅不一。角膜上皮缺损区清洁，无明显分泌物。角膜上皮缺损伴有角膜基质水肿者占45%（9/2 0），伴内皮皱褶者占35%（7/2 0）。治疗后数周角膜缺损边缘边界逐渐模糊，角膜溃疡面积逐渐缩小并愈合，形成大小和深浅不一的淡灰色角膜瘢痕（图1,2）。自体血清滴眼液治疗前时程为2 周 3个月,平均(39.552 5.34)d。患眼治疗前后不同时间点角膜上皮缺损面积和直径总体比较差异均有统计学意义（X=43.130、28.265,均P0.001）,其中治疗后1、2、3、4和8 周角膜上皮缺损面积均小于治疗前，差异均有统计学意义（均P0.001）。治疗后3、4、8 周角膜上皮缺损面积均小于治疗后1周和2 周，差异均有统计学意义（均P0.05）。治疗后1、2、3、4和8 周，角膜上皮缺损直.147.ChinJabrllar,Vol.42,No.2中华实验眼科杂志2 0 2 4年2 月第42 卷第2 期径均明显小于治疗前，差异均有统计学意义（均P0.05）；治疗后2、3、4和8 周，角膜上皮缺损直径均小于治疗后1周，治疗后4、8 周，角膜上皮缺损直径小于治疗后2 周，差异均有统计学意义（均P0.05)（表2)。2.2患眼治疗前后LogMAR视力比较患眼治疗前LogMAR视力为2.0 4.4治疗结束后为4.0 4.8。治疗前后不同时间点LogMAR视力总体比较差异有统计学意义（X=84.229,P0.001），其中治疗后1、2、4、12 和2 4周患眼LogMAR视力均优于治疗前，差异均有统计学意义（均P0.05）；治疗后2、4、12 和2 4周患眼LogMAR视力较治疗后1周明显改善，差异均有统计学意义（均P0.05）（表2）2.3患眼治疗前后角膜知觉度比较随治疗时间延长，角膜知觉从周边至中央逐渐恢复，部分患者周边知觉恢复正常而中央区知觉仍缺失。治疗前后不同时间点角膜知觉丝线长度总体比较差异有统计学意义（X=55.295,P0.001）,其中治疗后4、12和2 4周角膜知觉丝线长度均长于治疗前，差异均有统计学意义（均P0.05）；治疗后12 和2 4周角膜知觉丝线长度长于治疗后4周，差异均有统计学意义（均P0.001）；治疗后2 4周角膜知觉丝线长度长于治疗后12 周，差异有统计学意义（P0.05）(表2)。2.4角膜上皮缺损愈合时间例1患眼角膜上皮缺损面积较大，自体血清点眼及辅助治疗2 周缺损面积仍无明显缩小，行羊膜移植术与自体血清点眼联合治疗后角膜上皮愈合。其余19例患者患眼均以自体血清点眼治疗作为主要疗法，角膜上皮均痊愈，其中例3和例8 患眼停用自体血清约1个月上皮缺损复发，再次用自体血清点眼后角膜上皮再次愈合，随访期内病变未见复发。C?G?KL图1例8 患者治疗前后裂隙灯显微镜下左眼角膜表现A：治疗前角膜上皮缺损伴角膜水肿、内皮皱褶B：治疗前CFS面积约为8 mm7mmC：治疗后2 周角膜上皮缺损面积缩小D：治疗后2 周CFS面积约为6 mm4mmE：治疗后4周，角膜上皮缺损面积明显缩小F：治疗后4周CFS直径约为1mmG:治疗后6 周，角膜上皮缺损区消失H：治疗后6 周CFS阴性I:停止治疗后8 周可见角膜上皮缺损复发J停止治疗后8周CFS面积约为4mm1.5mmK：再次治疗后1个月角膜上皮痊愈L：再次治疗后1个月CFS阴性Figure 1 Slit lamp microscopy images of the left cornea of Case 8 before and after treatment A:Corneal epithelial defect with corneal edema andendothelial folds before treatment B:A CFS staining area of 8 mmx7 mm before treatment C:Corneal epithelial defect reduced after 2-week treatmentD:A CFS staining area of 6 mmx4 mm after 2-week treatment E:Obviously reduced corneal epithelial defect after 4-week treatment F:A CFS stainingdiameter of 1 mm after 4-week treatmentG:Corneal epithelial defect disappeared after 6-week treatmentHNegative CFS staining after 6-weektreatment I:Recurrent corneal epithelial defect 8 weeks after the discontinuation of treatment J:A CFS staining area of 4 mmx1.5 mm 8 weeks after thediscontinuation of treatment K:Healed corneal epithelial defect after 1-month treatment L:Negative CFS staining after 1-month treatmentA?图2 例1患者自体血清联合羊膜移植治疗前后角膜表现A：治疗前患者左眼混合充血，可见角膜大面积溃疡伴角膜水肿及下方Descemet膜皱褶B：治疗前PEDCFS面积为8 mmx6mmC:治疗前可见角膜水肿，房水Tyndall征+，晶状体前色素沉着D：羊膜移植术后可见缝线在位E：治疗8 周角膜上皮缺损消失，遗留角膜瘢痕Figure 2Slit lamp microscopy images of the cornea of Case 1 before and after amniotic membrane transplantation combined with autologousserumAMixedhyperemiaofthelefteye beforetreatmentmassiveulcerationofthecorneawith cornealedemaDesecmetmemberfoldsshowed attheinferior part B:An 8 mmx6 mm area of positive CFS staining area of PED before treatmentC:Corneal edema,aqueous humor Tyndall effect+,andpigment deposits on the lens before treatment D:Sutures in place after amniotic membrane transplantationE:Corneal scarring when corneal epithelialdefect disappeared after8-week treatment.148Chin JExp Ophthalmol,February 2024,Vol.42,No.2中华实验眼科杂志2 0 2 4年2 月第42 卷第2 期患眼角膜上皮修复时间为12 42 d，平均（19.6 8 9.25)d。8 眼PED于治疗后2 周完全愈合，6 眼于治疗后3周完全愈合，3眼治疗4周内完全愈合，另3眼分别于治疗后32、41和42 d完全愈合。1期3眼治愈时间为12 14d；期14眼治愈时间为12 41d；期3眼治愈时间为32 42 d。2.5患眼治疗前后角膜基底神经丛形态比较治疗前患眼角膜上皮基底膜下神经纤维数量和长度明显低于正常（图3,4）。角膜上皮缺损痊愈后直到末次复诊，病灶处可见稀疏的角膜上皮基底膜下神经再生，病灶附近正常组织内角膜上皮基底膜下神经丛可见部分再生，表现为神经纤维数量增加，走行弯曲度增大，但随访期内角膜神经纤维形态和数量均未恢复至正常水平（图5,6）。2.6治疗前角膜上皮缺损特征对愈合时间的影响基线角膜上皮缺损等级、基线角膜缺损直径和角膜缺损面积是上皮愈合时间的影响因素，其回归方程为Y急合时间=10.55缺损等级-2.0 2 缺损直径+0.49 缺损Y面积（R=0.636）。基线角膜上皮缺损等级对愈合时间的影响有统计学意义（=10.55,P=0.032）。基线角膜缺损直径和角膜缺损面积对愈合时间的影响无统计学意义（=-2.02,P=0.501;=0.49,P=0.199)（表3)。表2治疗前后角膜缺损面积和直径、视力及角膜知觉丝线长度比较M，Q 1，Q，）Table 2 Comparison of corneal defect area,diameter,visual acuity and silk length of corneal perception before andaftertreatment M,Q,Q,)治疗时间（周）眼数角膜上皮缺损面积（mm）角膜缺损直径（mm）LogMAR视力丝线长度（cm）02015.50(12.00,20.00)5.00(4.00,5.75)4.00(3.75,4.20)2.50(1.13,3.00)1203.75(2.00,7.88)a2.75(2.00,3.00)a4.10(4.00,4.30)a2203.50(0.00,6.00)a2.00(0.00,3.00)ab4.30(4.10,4.48)ab3200.00(0.00,1.75)abe0.00(0.00,2.00)ab4200.00(0.00,0.00)abc0.00(0.00,0.00)abc4.30(4.30,4.50)ab2.50(2.00,3.88)a8200.00(0.00,0.00)abc0.00(0.00,0.00 abe.12204.40(4.30,4.50)ab3.25(2.00,4.50)ad一24204.40(4.30,4.50)b一4.00(3.00,5.00 dX值43.13028.26584.22955.295P值0.0010.0010.0010.001注：与0 周（治疗前）比较，P0.05；与治疗后1周比较，P0.05；与治疗后2 周比较，P0.05；与治疗后4周比较，P0.05；与治疗后12 周比较，P0.05（Fr i e d ma n M 检验，Wilcoxon符号秩检验）-：未检测Note:Compared with week 0(before treatment),P0.05;compared with I week after treatment,P0.05;compared with 2 weeks after treatment,P0.05;compared with 4 weeksafter treatment,P0.05;compared with12 weeks after treatment,P0.05(Friedman Mtest,Wilcoxon sign rank test)-:notdetected4图3例5患者治疗前病灶区IVCM图像在角膜基底膜与前弹力层之间，角膜基底下神经几乎不可见图4例8 患者治疗前病灶区IVCM图像角膜基底下神经纤细，分支减少，密度降低。异常神经旁可见朗格汉斯细胞图5例5患者治疗后病灶区IVCM图像病灶边缘可见角膜部分基底下神经出现图6 例8 患者治疗后病灶区IVCM图像病灶内角膜基底下神经数量较治疗前增加，但仍纤细，上皮愈合后1年病灶区角膜神经未恢复到正常水平Figure 3 IVCM image of the lesion area of Case 5 before treatment Subbasal corneal nerve was invisible between corneal basement membrane andBowman membrane Figure 4 IVCM image of the lesion area of Case 8 before treatment Subbasal corneal nerve was slim with reduced branches anddensity.Langerhans cell appeared beside the abnormal nerves Figure 5 IVCM image of the lesion area of Case 5 after treatment Subbasal cornealnerve appeared at the edge of the lesion Figure 6 IVCM image of the lesion area of Case 8 after treatment Subbasal corneal nerve increased innumber compared to pretreatment,but the nerve was slim.One year after epithelial healing,the corneal nerves in the focal area did not return to the normal level.149.ChinJExpnamoebruary2024.Vol.42.No.2中华实验眼科杂志2 0 2 4年2 月第42 卷第2 期表3基线角膜缺损特征对上皮痊愈时间的影响Table 3Effect of corneal defect characteristics on healing time标准化变量值标准误值P值95%CI系数常数0.437.4330.0580.95515.33-16.19基线缺损等级10.554.4872.3510.0320.6411.04-20.06基线缺损直径-2.022.932-0.6890.501-0.271-8.24-4.20基线缺损面积0.490.3621.3410.1990.459-0.28-1.25注：（多重线性回归分析）CI:置信区间Note:(Multiple linear regression analysis)Cl:confidenceinterval3讨论按照神经受损部位将NK病因分为：（1）眼部病毒感染或外伤、手术、药物等所致的角膜神经分支损害。（2)肿瘤和各种激光、手术原因导致的三叉神经眼支及其分支睫状长神经损害。（3）带状疱疹病毒感染、结核及三叉神经痛治疗中所致半月神经节损伤。（4)邻近颅神经损伤（滑车神经、面神经和听神经）所致节前三叉神经根损伤。（5）脑血管病、多发性脊髓硬化、脱髓鞘疾病、延髓空洞症等所致脑干损伤。（6）一些可导致全身感觉神经功能减退的疾病，如糖尿病、麻风病等所致NKl。角膜损伤后，角膜缘干细胞在生长因子调控下增生、迁移,重塑细胞外基质。最终，基底上皮细胞锚定于原纤维的半桥粒与再生的上皮层黏附，实现重新上皮化，这一过程为7 14dl13在标准治疗下，14d仍未上皮化和愈合，定义为持续性角膜上皮缺损【14。NK是PED出现且难以治愈的重要原因14，而后者有多种病因。以往报道疱疹病毒性角膜炎是NK的主要病因，约占1/3，脸板腺功能障碍也是常见原因，约占10.7%15。随着对疱疹病毒性角膜炎和脸缘炎等及时、足疗程的治疗，这部分患者所占比例有所下降。本研究中疱疹病毒导致NK占5%（1/2 0），各种颅