利拉鲁肽对初诊断的超重_肥胖糖尿病患者的临床效果观察_曹茄艳.pdf

5 RagnhildS,Siri A,Eliassen B M,et al.changes in conventional car-diovascular risk factors and the estimated 10-year risk of acutemyocardial infarction or cerebral stroke in sami and non-samipopulations in two population-based cross-sectional surveys:thesaminor studyJ.BMJ Open,2019,9(7):1054-1056.6 Lippa SM,Gill J,Brickell TA,et al.Blood Biomarkers Relate toCognitive Performance Years after Traumatic Brain Injury in ServiceMembers and VeteransJ.Journal of the International Neuropsy-chological Society,2020,54(11):1-7.7 何可,吕友梅,鲁兵,彭阿龙.急性脑梗死静脉溶栓患者 RBP、Hcy、Lpa 与 NIHSS 评分关系及预测血管再通的效能J.分子诊断与治疗杂志,2021,13(10):1561-1564.8 杨晓.低浓度对比剂 CE-MRA 应用于急性脑梗死血管狭窄的诊断价值J.保健医学研究与实践,2021,18(S1):40-42.9 ChoiJI,Ha SK,Lim DJ,et al.S100,Matrix Metalloproteinase-9,D-dimer,and Heat Shock Protein 70 are Serologic Biomarkers ofAcute Cerebral Infarction in a Mouse Model of Transient MCAOcclusion.J.J Korean Neurosurg Soc,2018,61(5):241-244.10Chatterjee P,Pedrini S,Stoops E,et al.Plasma glial fibrillaryacidic protein is 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1672-6170(2023)03-0136-05Clinical observation of liraglutide on newly diagnosed overweight/obese diabetic patients CAO Qie鄄yana,TANG Shia,WU Xiao鄄linb,LIN Jun鄄huia,DU Juanc(a.Department of Endocrinology,b.Department of Oncology,c.Nursing Department,The Second Affiliated Hospital of Chengdu MedicalCollege/No.416 Hospital of Nuclear Industry,Chengdu 610051,China)Corresponding author DU JuanAbstract Objective To explore the effects of liraglutide on body weight,glycolipid metabolism and inflammatory factors in631 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 newly diagnosed overweight/obese diabetes mellitus(T2DM)patients.Methods From January 2020 to June 2022,87 newlydiagnosed overweight/obese T2DM patients were selected.The patients were randomly divided into a control group(n=42)and an ob-servation group(n=45).All patients received regular health education of diabetes mellitus.The control group was given metforminorally,and the observation group was added with subcutaneous injection of liraglutide on the basis of the control group.After 12 weeksof treatment,the physical indicators,blood glucose and lipids,inflammatory factors and adverse reactions were compared between thetwo groups.Results After treatment,waist hip ratio and body mass indexes in the observation group were lower than those in thecontrol group.Indexes of blood glucose such as fasting blood glucose,2 h postprandial blood glucose,glycosylated hemoglobin andinsulin resistance index,blood lipid indexes such as triglyceride,total cholesterol,low-density lipoprotein and triglyceride glucoseindex in the observation group were significantly lower than those in the control group(P0.05),while fasting insulin,Cell functionindex and high-density lipoprotein in the observation group was higher than those in the control group(P0.05).Conclusions Liraglutide canreduce the body weight,blood glucose,blood lipid and inflammatory factors of newly diagnosed overweight/obese T2DM patients,andimprove the islets-cell function.Its safety is good.Key words Liraglutide;Overweight/obesity;Type 2 diabetes mellitus;New diagnosis 肥胖是血脂、血糖和血尿酸异常的直接影响因素之一1。随着生活方式的改变,我国过去15 年间超重/肥胖患者增加了近 3 倍2。初诊断的糖尿病患者通过改善生活方式配合药物治疗,能保护残存的胰岛 细胞功能,从而起到逆转糖尿病的作用3。胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RAs)不仅具有治疗糖尿病的作用,还可通过改变机体对高热量高脂肪食物的偏好,降低食欲等方式起到减重的目的4。二甲双胍作为 2 型糖尿病治疗的一线药物,也可通过调节下丘脑食欲调节中心、改变肠道微生物群和逆转衰老等机制控制体重5。有研究认为 2型糖尿病的进展与炎性因子密切相关,控制炎性因子对延缓糖尿病并发症至关重要6。本研究观察利拉鲁肽对初诊断的超重/肥胖糖尿病患者体重、糖脂代谢及炎性指标的影响,拟为肥胖糖尿病临床治疗提供一定依据。基金 项 目 四 川 省 医 学 会 高 血 压 专 项 基 金(编 号:2019TG023)通讯作者杜 娟1 资料与方法1.1 一般资料 选取 2020 年 1 月至 2022 年 6 月我院内分泌科收治的初诊断超重/肥胖 2 型糖尿病患者 87 例。纳入标准:参照国家基层糖尿病防治管理指南(2018)7关于 2 型糖尿病的诊断标准;初 次 确 诊 且 糖 化 血 红 蛋 白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)9.0%;参照 2011 版中国成人肥胖症防治专家共识8,以体质指数(BMI)24.0 kg/m2诊断为超重,28.0 kg/m2诊断为肥胖;研究前未用过相应降糖及减重药物。排除标准:1 型糖尿病或已出现严重并发症者;伴有心脑肝肾等重要脏器严重疾患者;伴有恶性肿瘤者;孕妇或乳母。年龄 31 71 岁(45.25.0)岁,男 53 例,女 34 例,BMI 24.1 35.3 kg/m2。采用随机数字法分为对照组 42 例和观察组 45 例,其中对照组男 25 例,女 17 例,年龄(44.95.1)岁,BMI(26.12.5)kg/m2。观察组男28 例,女17 例,年龄(45.54.7)岁,BMI(26.52.0)kg/m2。两组性别、年龄和 BMI 等基线资料比较,差异无统计学意义(P0.05),具有可比性。所有患者均签署知情同意书,本研究经核工业四一六医院伦理委员会审批通过。1.2 方法 按照糖尿病治疗的“五驾马车”原则,两组患者均于确诊后进行常规健康教育,包括糖尿病基本知识宣教、糖尿病的饮食管理和血糖监测等。对照组只给予 2 型糖尿病的一线药物盐酸二甲双胍(商品名:格华止,厂家:中美上海施贵宝制药有限公司,国药准字 H20023371),口服,每次 0.5 g,每日 2 次,单药控制不佳者加用达格列净(商品名:安达唐,厂家:阿斯利康制药有限公司,国药准字HJ2017120),每次 5 mg,每日 1 次,用药周期 12 周。观察组在对照组基础上加用利拉鲁肽(商品名:诺和力,厂家:诺和诺德中国制药有限公司,国药准字J20160037)早餐前皮下注射,每日 1 次,初始剂量0.6 mg,连续使用1 周后增加到1.2 mg,患者进行自我血糖监测,每日 7 次,分别为早上空腹,3 餐餐后 2h,若血糖控制不佳则增加至 1.8 mg(其中有 14 例患者最终剂量为 1.8 mg,31 例为 1.2 mg),观察周期 12 周。血糖控制目标:空腹血糖(FBG)7.0mmol/L,餐后 2 小时血糖(2 hPBG)10.0 mmol/L,HbA1c7.0%。1.3 观察指标 体格检查:包括腰围、腰臀比(WHR)、体重及 BMI。血糖相关指标:抽取清晨空腹和(或)餐后静脉血,采用全自动生化分析仪(美国 Beckman-Coulter 公司 DxC 800)和糖化血红蛋白仪(美国伯乐公司 Variant)测定 FBG、2 hPBG、HbAlc、空腹胰岛素(FINS)以及在此基础上计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛 细胞功能731 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 指数(HOMA-)。参考文献9采用如下公式计算HOMA-IR 及 HOMA-,HOMA-IR=(FBGFINS)/22.5,HOMA-=(FINS20)/(FBG-3.5)。血脂相关指标:甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和甘油三酯葡萄糖指数(TyG),TyG=(TG+FBG)/2(mg/dl)。炎性指标:采用放射免疫法测定血中超敏 C 反应蛋白(hs-CRP)、血清白细胞介素 6(IL-6)、白介素-1(IL-1)和内皮素 1(ET-1)。不良反应监测:记录患者整个用药过程中的不良反应发生情况,包括不良反应种类、持续时间、严重程度分级10等。前 4项指标于入组前和治疗 12 周后分别检测 1 次。1.4 统计学方法 数据采用 SPSS 23.0 软件进行录入和统计分析。正态分布的数值资料采用均数标准差描述,同组干预前后比较用配对 t 检验,组间比较采用成组 t 检验;分类资料用频数或%描述,组间比较采用 2检验。P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组治疗前后体格指标比较 治疗后对照组WHR 低于治疗前,观察组腰围、WHR、体重和 BMI均低于治疗前(P0.05);且观察组 WHR、体重和BMI 低于对照组(P0.05)。见表 1。表 1 两组治疗前后体格指标比较组别n腰围(cm)WHR体重(kg)BMI(kg/m2)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组4292.18.090.87.40.910.070.880.06*85.89.683.78.026.12.525.52.1观察组4591.87.888.27.0*0.900.080.850.06*#86.59.280.07.7*#26.02.024.51.9*#t0.1771.6840.6192.3310.3472.1980.2072.332P0.8600.0960.5380.0220.7290.0310.8370.022*与治疗前比较,P0.05;#与对照组比较,P0.05);治疗 12 周后,观察组 FBG、2 h PBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR 及 HOMA-均优于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。见表 2。表 2 两组治疗前后血糖相关指标比较组别nFBG(mmol/L)2 h PBG(mmol/L)HbA1c(%)FINS(U/L)HOMA-IRHOMA-对照组42治疗前7.970.7711.131.677.840.685.820.662.060.3226.042.45治疗后6.910.66*8.941.02*6.670.60*8.681.04*2.770.41*50.914.85*观察组45治疗前8.030.8011.301.847.770.715.880.682.100.3625.962.48治疗后6.120.62*#7.730.94*#6.130.57*#9.921.10*#2.550.44*#75.724.97*#*与治疗前比较,P0.05;#与对照组比较,P0.05);治疗后观察组血 TG、TC、LDL 及 TyG 均低于对照组,HDL-C 高于对照组,差异均有统计学意义(P0.05)。见表 3。表 3 两组患者治疗前后血脂相关指标比较组别nTG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL(mmol/L)HDL(mmol/L)TyG对照组42治疗前2.640.415.740.673.480.431.330.175.310.51治疗后1.910.36*3.790.56*3.070.40*1.430.14*4.450.46*观察组45治疗前2.720.445.820.703.540.471.290.165.380.54治疗后1.670.38*#2.950.61*#2.740.37*#1.510.15*#3.900.47*#*与治疗前比较,P0.05;#与对照组比较,P0.05);治疗后 4 项炎性指标均有不同程度下降,差异均有统计学意义(P0.05)。常见不良反应主要为消化道症状(包括恶心、呕吐、腹泻等)和低血糖,本研究出现 1 例低血糖反应,含服 10g 糖后缓解,由于不良反应较轻微,所有患者治疗过程中均未停药。831 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 见表 5。表 4 两组患者治疗前后炎性指标比较组别nhs-CRP(mg/L)IL-6(ng/ml)IL-1(ng/ml)ET-1(ng/L)对照组42治疗前15.53.1160.121.725.23.811.02.1治疗后8.92.0*107.819.5*16.53.1*8.51.7*观察组45治疗前16.13.3158.920.426.03.910.72.0治疗后8.01.7*#96.818.3*#13.82.9*#7.71.6*#*与治疗前比较,P0.05;#与对照组比较,P0.05表 5 两组患者不良反应发生情况比较 n(%)组别n不良反应种类不良反应程度恶心呕吐腹泻其他总发生轻度中重度对照组424(9.52)2(4.76)1(2.38)2(4.76)9(21.43)7(77.78)2(22.22)观察组459(20.0)3(6.67)2(4.44)2(4.44)16(35.56)13(81.25)3(18.75)3 讨论随着我国居民生活水平的提高和生活方式的改变,超重/肥胖以及由此带来的糖尿病、心血管疾病等慢性病已成为影响居民健康最突出的公共卫生问题之一11。GLP-1RAs 不仅有良好的控制血糖作用,在控制体重方面也有显著效果,认为 GLP-1RAs 可通过控制食欲、改变食物偏好、延缓胃排空等机制减轻患者体重12。也有研究认为 GLP-1RAs在治疗肥胖中有一定不良反应,如恶心、呕吐、腹泻和便秘等胃肠道反应13。二甲双胍作为肥胖的 2型糖尿病患者一线用药之一,其效果已得到很好验证14。本研究比较二甲双胍和在此基础上联合利拉鲁肽注射对初诊断的超重/肥胖 2 型糖尿病患者的有效性和安全性,为临床用药提供一定的指导依据。有研究表明,GLP-1RAs 不仅对肥胖和糖尿病有确切疗效,对心血管疾病和非酒精性脂肪肝也有益15。肥胖是诱发胰岛素抵抗,促进糖尿病发生发展的重要因素,对初诊断糖尿病或糖尿病前期的患者而言,及早控制体重有利于缓解胰岛素抵抗,促进糖尿病的逆转16。2019 年美国糖尿病协会(ADA)就建议有减重需求的 2 型糖尿病患者启动注射治疗优先考虑 GLP-1RAs17,也有研究关注GLP-1RAs 在超重/肥胖2 型糖尿病患者临床应用中的有效性,均认为 GLP-1RAs 在控糖、减重方面有确切疗效18,19。本研究中,以二甲双胍口服为对照组,利拉鲁肽注射联合二甲双胍口服为观察组,治疗 12 周后体重控制方面(WHR、体重和 BMI)观察组优于对照组,其中观察组治疗前后腰围、WHR、体重和 BMI 均有统计学差异,而对照组仅 WHR 治疗前后差异有统计学意义。2 型糖尿病的临床治疗中,多种药物均可将血糖控制在比较正常的范围内,但往往由于超重/肥胖等原因影响临床治疗效果,控糖的同时控制好体重显得尤为重要20,口服二甲双胍不仅能很好控制血糖,对减轻体重也有一定作用,GLP-1RAs 能改变患者进食习惯和控制食欲,对减重有着重要意义,但通常建议的减重剂量是 3.0 mg/d,本研究按常规控糖剂量(1.8 mg/d)联合二甲双胍也取得良好减重效果。在血糖控制方面,二甲双胍和利拉鲁肽都有良好效果,二甲双胍通过增加糖类无氧酵解,抑制肝糖原异生,增加组织对葡萄糖的吸收,起到改善胰岛素抵抗和控制血糖水平的作用,利拉鲁肽则通过保护胰岛 细胞,改善胰岛 细胞分泌功能,刺激 细胞的增殖,缓解糖尿病相关症状及体征。利拉鲁肽联合二甲双胍能增加多种药理学作用,可通过作用神经中枢,增加胰岛 细胞功能,从而增强临床效果21。在改善超重/肥胖糖尿病患者血脂方面,利拉鲁肽和二甲双胍均起到很好的降低 TC、TG、LDL 和 TyG 的效果,对 HDL也有适当提升作用,与其他研究结论类似22。有研究指出:TyG、胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱密切相关,能直接反映 T2DM 和心脑血管疾病的发生风险和发生机制23。利拉鲁肽能通过改善糖脂代谢,降低血脂水平和胰岛素抵抗程度,从而起到控制血糖和预防心脑血管疾病的效果24。除此以外,高糖代谢糖基化终末产物诱发的炎症反应是糖尿病患者发生并发症的主要机制25。利拉鲁肽能通过抑制氧化酶活性,延缓炎症因子升高所致的氧化应激反应,从而抑制 2 型 DM 患者并发症的发生26。本研究可见相比单独使用二甲双胍,利拉鲁肽联合二甲双胍能降低 hs-CRP、IL-6、IL-1 及 ET-1 等炎症因子水平,从而对糖尿病并发症起到抑制作用,与相关研究结论一致27。且整体不良反应轻微,安全性良931 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 好,有研究认为:利拉鲁肽不良反应发生率和反应强度与使用剂量有关28。本研究中采用的剂量相对较低,所以不良反应整体可控。综上,相比单独使用二甲双胍而言,利拉鲁肽联合二甲双胍对初诊断的超重/肥胖 2 型糖尿病患者控制体重、维持血糖稳定、降低血脂和炎症因子等效果更佳,也未明显增加不良反应发生率,所有不良反应均较轻微,有效性和安全性均较好。参考文献1 Al-Sulaiti H,Diboun I,Agha MV,et al.Metabolic signature ofobesity-associated insulin resistance and type 2 diabetes J.JTransl Med,2019,17(1):348.2 Pan XF,Wang LM,Pan A.Epidemiology and determinants ofobesity in ChinaJ.Lancet Diabetes Endocrinol,2021,9(6):373-392.3 中国医疗保健国际交流促进会营养与代谢管理分会,中国营养学会临床营养分会,中华医学会糖尿病学分会,等.中国糖尿病医学营养治疗指南(2022 版)J.中华糖尿病杂志,2022,14(9):881-933.4 Nolen-Doerr E,Stockman MC,Rizo I.Mechanism of glucagon-likepeptide 1 improvements in type 2 diabetes mellitus and obesityJ.Curr Obes Rep,2019,8(3):284-291.5 Yerevanian A,Soukas AA.Metformin:mechanisms in humanobesity and weight lossJ.Curr Obes Rep,2019,8(2):156-164.6 Rohm TV,Meier DT,Olefsky JM,et al.Inflammation in obesity,diabetes,and related disorders J.Immunity,2022,55(1):31-55.7 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