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免疫细胞专业免疫细胞专业知识宣贯知识宣贯免疫系统的组成免疫系统的组成免疫器官免疫器官：中枢免疫器官和外周免疫器官：中枢免疫器官和外周免疫器官免疫细胞免疫细胞：造血干细胞、淋巴细胞、抗原提呈：造血干细胞、淋巴细胞、抗原提呈细胞、粒细胞和红细胞等细胞、粒细胞和红细胞等免疫分子免疫分子：免疫球蛋白、补体、各种细胞因子等：免疫球蛋白、补体、各种细胞因子等固固有有免免疫疫（非非特特异异性性免免疫疫）：进进化化中中形形成成的的,出生即具备出生即具备,非特异性抵抗的防卫机制。非特异性抵抗的防卫机制。适适应应性性免免疫疫（特特异异性性免免疫疫）：非非特特异异性性基基础础上上的的，接接受受抗抗原原刺刺激激，主主动动产产生生或或接接受受免免疫分子被动获得的。疫分子被动获得的。免疫应答的分类免疫应答的分类 固有免疫细胞固有免疫细胞u一、吞噬细胞u二、NK细胞u三、NKT细胞u四、其它固有免疫细胞吞噬细胞吞噬细胞（phagocyte）u单核/巨噬细胞:富含溶酶体和线粒体；定居的M：库普弗细胞、小胶质细胞、破骨细胞、胸腺巨噬细胞等。uu中性粒细胞(neutrophils)含初级和次级颗粒；总总WBCWBC的的50-7050-70；寿命；寿命短；强趋化作用和吞噬功能，作用早短；强趋化作用和吞噬功能，作用早。吞噬细胞吞噬细胞（phagocyte）单核吞噬细胞的功能识别、吞噬杀伤和清除抗原异物M表面的模式识别受体及其作用u模式识别受体(PRR)识别病原体相关分子模式(PAMP)甘露糖受体：结合病原菌细胞壁甘露糖残基。清道夫受体：识别LPS、磷壁酸、脂蛋白等。Toll样受体：识别多种病原体相关配体，已确认的家族成员有10个，TLR1-10。单核吞噬细胞的功能识别、吞噬杀伤和清除抗原异物Toll样受体Toll样受体 TLR分子的胞质区高度保守巨噬细胞表面的Toll样受体Cellular expression of TLRR&D systemsM表面的模式识别受体及其作用u调理性受体及作用IgGFc受体：FcR补体受体：C3bR/C4bR单核吞噬细胞的功能识别、吞噬杀伤和清除抗原异物 M对病原体等抗原性异物的消化和清除u氧依赖性杀菌系统及其作用：ROI系统和RNI系统u氧非依赖杀菌系统及其作用：酸性pH、溶菌酶、防御素 单核吞噬细胞的功能识别、吞噬杀伤和清除抗原异物趋化及活化因子趋化及活化因子：MCP-1/IFN-/GM-CSF/IL-8MCP-1/IFN-/GM-CSF/IL-8等等促炎因子：促炎因子：IFN-/;TNF-IFN-/;TNF-炎性介质：炎性介质：白三烯、前列腺素、溶菌酶、尿激酶白三烯、前列腺素、溶菌酶、尿激酶 吞噬细胞的功能介导并促进炎症反应u免疫调节免疫调节产生IL-1、TNF-、IL-6,12,18,10等多种细胞因子调节应答。u提呈抗原，启动特异性免疫应答提呈抗原，启动特异性免疫应答uu抗肿瘤、抗病毒作用抗肿瘤、抗病毒作用活化的M通过调理作用、ADCC、释放活性氧和酶类杀伤靶细胞。巨噬细胞的功能巨噬细胞的功能NKNK细胞细胞(natural killer cells)u表型：CD3-CD56+CD16+的淋巴样细胞，其中CD16是低亲和力IgGFc受体(FcR)u 来源及分布：来源于骨髓淋巴样干细胞；主要分布在外周血、肝和脾等。u生物学功能 直接杀伤、ADCC、分泌细胞因子(IFN-，TNF等)（又名大淋巴细胞）Effector cytokinesIFN-GM-CSFTNF-.ProliferationNK CellKillingT cell调节特异性调节特异性性免疫应答性免疫应答杀伤功能杀伤功能CytokinesIL-12 IL-23 IL-15DCPathogenic microorganismApoptosisTumor cellsVirus infected cellsIL-2u释放穿孔素和颗粒酶 与补体攻膜复合物效应类似uFasL和Fas途径 启动caspase，诱导细胞凋亡uTNF-和TNFR-途径 与FasL作用相似NKNK细胞杀伤靶细胞的机制细胞杀伤靶细胞的机制NKNK细胞的杀伤机制细胞的杀伤机制ApoptosisNK CellTarget CellFasLFasGranzymePerforinTNF-TNFR-u杀伤细胞活化受体(KAR)识别靶细胞表面糖基u杀伤细胞抑制受体(KIR)识别自身MHC-分子u两种受体对NK细胞杀伤作用的调节 生理情况下抑制性受体与HLA-类分子亲和力较强，抑制信号占优势，病理情况下当靶细胞HLA-类分子异常，活化性受体占优势，产生杀伤作用。NKNK细胞的受体与识别分子细胞的受体与识别分子NK cells play an important role in backing up CD8 T cellsInfected cellCD8CD8 killerInfected cellCD8Virus has downregulated MHC class INKKILLS!生物学特点：u特殊T细胞亚群，组成性表达NK1.1NK1.1分子和TCR-CD3TCR-CD3复合物；主要为CD4-CD8-T细胞；u主要分布于骨髓、肝、脾、胸腺；u大多数为TCR型，少数为TCR型，TCR缺乏多样性,密度低；u抗原识别谱窄且不受MHC限制，TCR识别CD1分子提呈的脂类。NKTNKT细胞细胞生物学功能：生物学功能：u细胞毒作用：细胞毒作用：分泌穿孔素，或通过FasL/Fas途径诱导细胞凋亡u免疫调节作用：免疫调节作用：分泌IL-4、IFN-、趋化因子等细胞因子。NKTNKT细胞细胞u主要特点：嗜酸性颗粒中含多种酶类，包括过氧化物酶、酸性磷酸酶、碱性组蛋白、芳香硫酸酯酶和组胺酶等u主要功能：参与抗寄生虫免疫；负调节肥大细胞介导的超敏反应 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞(eosinophil)嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞(basophil)与肥大细胞与肥大细胞(mast cell)u表面高表达高亲和力IgE Fc受体FcRu介导型超敏反应u树突状细胞（见抗原提呈细胞）u细胞（见T淋巴细胞）uB1细胞（见B淋巴细胞）其它固有免疫细胞其它固有免疫细胞T淋巴细胞uT淋巴细胞的发育uT淋巴细胞的表面分子uT淋巴细胞的功能Scanning electron micrographof thymusDeveloping T cellThymic stromaT T淋巴细胞在胸腺中的发育淋巴细胞在胸腺中的发育u骨髓来源T祖细胞（Pro-T）最终在胸腺发育为成熟的T细胞。u成熟T细胞在胸腺发育过程中获得：功能性TCR表达、自身MHC限制及自身免疫耐受uT细胞成熟可分为三个时期：双阴性细胞时期(DN)：CD4-CD8-双阳性细胞时期(DP)：CD4+CD8+单阳性T细胞(SP)：CD4+CD8-/CD4-CD8+T T淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育阳性选择 与胸腺上皮细胞的MHC/反应 过程:双阳性细胞在胸腺皮质髓质交界处与胸腺基质细胞表面MHC I类或类分子发生相互作用，与之结合的T细胞克隆被选择；不能与自身MHC分子发生有效结合的DP细胞克隆死亡 结果:1.排除所有非己MHC限制性T细胞克隆 2.保存自身MHC限制性与胸腺树突状细胞的自身抗原肽反应过程:能与自身抗原肽与MHC分子复合物高亲和性结合的SP细胞，则停止发育，不能结合的SP细胞则离开胸腺继续发育为识别非己抗原的T细胞.结果:1.排除自身反应性T细胞克隆,产生自身耐受。2.识别非己抗原与自身MHC分子结合的T细胞克隆存活 阴性选择T T淋巴细胞表面分子及作用淋巴细胞表面分子及作用TCR-CD3复合物识别抗原u TCR为异源二聚体的跨膜分子，其肽链有四种，TCR分为TCR和TCR两种类型。u CD3分子为二聚体的跨膜分子，其肽链分五种，胞内区均含有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)YxxL/V，能转导TCR识别抗原所产生的活化信号。CD4CD4和和CD8CD8分子分子T T细胞辅助受体细胞辅助受体u CD4分 子 和 CD8分 子 分 别 与MHC和类分子近膜末端非多态区结合。u辅助TCR识别抗原，参与TCR-CD3活化信号转导。T T淋巴细胞表面分子及作用淋巴细胞表面分子及作用T T淋巴细胞表面分子及作用淋巴细胞表面分子及作用CD4CD8分子结构示意图CD4与MHC分子结合HIV协同刺激分子受体 传递活化的第二信号uCD28：配体为CD80/CD86（B7.1/B7.2)T细胞活化的重要协同刺激受体分子uCTLA-4(CD152):配体为B7 产生抑制信号，终止T细胞活化uICOS：配体为B7-H2 与CD28同源，在CD28之后起作用T T淋巴细胞表面分子及作用淋巴细胞表面分子及作用9-39-4协同刺激分子受体uCD40L(CD154)：双向效应 表达于活化T细胞，与APC表面CD40结合；参与B细胞的应答，促进APC和T细胞活化uCD2(LFA-2)：结合LFA-3(CD58)细胞间粘附分子uLFA-1和ICAM-1：黏附作用 T T淋巴细胞表面分子及作用淋巴细胞表面分子及作用Methylthioninium Chloride staining acridine orange staining T细胞与APC间主要辅助分子L丝裂原结合分子 非特异性诱导静息T细胞活化、增生和分化，如PHA、ConA等。其它表面分子 细胞因子受体、FasL等T T淋巴细胞表面分子及作用淋巴细胞表面分子及作用7-1T淋巴细胞亚群u根据所处的活化阶段活化阶段分为：初始T细胞(nave T cell)、效应T细胞(effector T cell)和记忆T细胞(memory T cell,Tm)u根据TCRTCR分:TCRT细胞、TCRT细胞u根据CDCD分子分子不同分为：CD4+T细胞、CD8+T细胞u根据功能功能分为：辅助性T细胞(help T cell,Th)、细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell,Tc or CTL)、调节性T细胞(regulatory T cell,Tr)u初始T细胞：从未接受Ag刺激的成熟T细胞；表达CD45RA和高水平的L-选择素(CD62L)；主要功能识别是Ag，参与淋巴细胞再循环；可分化为效应T细胞和记忆T细胞。u效应T细胞：表达IL-2受体CD45RO和黏附分子，不参与再循环，向炎症组织迁移。u记忆T细胞：表达CD45RO和黏附分子；TCR结构相对均一并具有识别抗原特异性；参与增强性的再次免疫应答。初始、效应和记忆性初始、效应和记忆性T T细胞亚群细胞亚群特异性特异性T细胞免疫应答和记忆细胞的形成过程细胞免疫应答和记忆细胞的形成过程抗原抗原提呈提呈细胞细胞效应效应CD8CD8+T T效应效应CD4CD4+T T细胞因子细胞因子细胞毒杀细胞毒杀伤功能伤功能初始初始T T淋巴细胞淋巴细胞抗原抗原凋亡凋亡记忆记忆CD4CD4+T T细胞细胞记忆记忆CD8CD8+T T细胞细胞凋亡凋亡清除病原体清除病原体初始、效应和记忆初始、效应和记忆T细胞的功能特征细胞的功能特征功能特征功能特征初始初始T T细胞细胞效应效应T T细胞细胞记忆记忆T T细胞细胞抗原特异性抗原特异性细胞的频率细胞的频率低低高高高高寿命寿命长长短短长长效应功能效应功能IL-2IL-2迅速产生效应细胞因子迅速产生效应细胞因子迅速产生效应细胞因子迅速产生效应细胞因子归巢归巢淋巴样组织淋巴样组织淋巴样和非淋巴样组织淋巴样和非淋巴样组织淋巴样和非淋巴样组织淋巴样和非淋巴样组织多样性多样性无无功能和归巢多样性功能和归巢多样性中央型和效应型记忆细胞中央型和效应型记忆细胞uT细胞：约占T细胞的9599%，识别与MHC分子结合的多肽，是参与特异性细胞免疫的主要细胞。uT细胞：约占T细胞的15%，主要分布于皮肤和粘膜，多数为CD4-CD8-双阴性T细胞；TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别非肽类分子，无MHC限制性主要功能：抗感染，抗肿瘤T细胞和T细胞亚群u CD4+T细胞：CD3+CD4+CD8-细胞;识别由1317个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身MHC类分子限制；活化后主要分化为Th细胞。u CD8+T细胞：CD3+CD4-CD8+;识别由810个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身MHC类分子限制；活化后分化为CTL细胞。CD4+T细胞和CD8+T细胞亚群Th、CTL和Tr细胞亚群uTh细胞：Th1,Th2,Th3,Tr1Th1：调节细胞免疫应答Th2：调节体液免疫应答Th3/Tr1：负调节免疫应答uCTL：通常指CD8+TCRT细胞Tc1：分泌细胞因子与Th1类似Tc2：分泌细胞因子与Th2类似uTr:CD4+CD25+调节性T:foxp3+，免疫负调节和免疫耐受作用T T淋巴细胞功能淋巴细胞功能CD4+ThCD4+Th细胞的功能细胞的功能CD8+CD8+杀伤性杀伤性T T细胞的功能细胞的功能CD4+CD25+CD4+CD25+调节性调节性T T细胞的功能细胞的功能uCD4Th细胞亚群：Th0Th1,Th2,Th3uCD4+Th细胞分化的调节：受Ag性质，局部微环境和细胞因子及APC表达的协同刺激分子等多种因素调控。Th1与Th2之间的相互调节和相互平衡CD4+Th细胞的功能uCD4Th细胞亚群的效应功能：Th1：产生IL-2,IFN-，增强吞噬细胞介导的抗感染，引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应。Th2：产生IL-4,5,6,10，增强B细胞介导的体液免疫应答，参与超敏反应和抗寄生虫免疫。CD4+Th细胞的功能uCD4Th细胞亚群的效应功能：Th3：分泌TGF-，抑制Th1细胞免疫和炎症反应。Tr1：分泌IL-10，通过抑制M而间接抑制Th1分泌IL-2和IFN-。CD4+Th细胞的功能u特异性连续杀伤靶细胞u细胞毒作用释放穿孔素和颗粒酶FasL/Fas结合,诱导细胞凋亡 CD8+杀伤性T细胞的功能CD4+CD25+调节性T细胞的功能u抑制性调节CD4和CD8T细胞u机制：直接接触下调靶细胞IL-2R链的表达抑制APC的Ag提呈功能免疫负调节CD4+CD25+CD4+CD25+调节性调节性T T细胞细胞B淋巴细胞uB淋巴细胞的发育uB淋巴细胞的表面分子uB淋巴细胞的功能Bone marrow stromal cellMaturing B cellsB B淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育 B B淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育祖祖B B细胞细胞大前大前B B细胞细胞小前小前B B细胞细胞不成熟不成熟B B细胞细胞成熟成熟B B细胞细胞浆细胞浆细胞B细胞抗原受体复合物uBCR：特异性识别抗原，成熟B细胞的mIg主要表达mIgM、mIgD。uIg/Ig：其胞内区有ITAM基序，将BCR特异性识别信号传至胞内B B淋巴细胞表面分子及其作用淋巴细胞表面分子及其作用B细胞活化辅助受体uCD19/CD21/CD81B B淋巴细胞表面分子及其作用淋巴细胞表面分子及其作用协同刺激分子uCD40：恒定表达于成熟B细胞，与CD40L结合，在B细胞活化中起协同刺激作用uCD27:CD27和CD70（T细胞）作用，促进B细胞分化uCD70:CD70 和CD27（T细胞）作用，促进调节性T细胞产生，抑制B细胞活化uCD80/CD86(B7)：活化B细胞上表达增加B7CD28：增强T细胞激活B7CD152：抑制T细胞活化B B淋巴细胞表面分子及其作用淋巴细胞表面分子及其作用B细胞表面其它分子uCD20调节跨膜钙离子流动，调节B细胞增殖分化，浆细胞不表达。uCD22与唾液酸聚糖分子结合，介导B-单核细胞，B-T，B-B之间的作用。uCD32FcR，抑制B细胞的分化和进一步分泌抗体。u丝裂原受体：结合B细胞有丝分裂原(PWM、LPS)，刺激B细胞活化、增殖和分化。B B淋巴细胞表面分子及其作用淋巴细胞表面分子及其作用7-4细胞亚群及功能细胞亚群及功能B1B1细胞细胞u表型：表达CD5和mIgM，几乎不表达mIgDu特点：出现早，数量少；对碳水化合物刺激产生较强的应答，主要产生低亲和力的IgM。对自身抗原产生应答，是IgM自身抗体的产生细胞。u功能：参与固有免疫，抗感染，清除变性的自身Ag，诱导自身免疫病。B2细胞即通常所指的B细胞u产生抗体：中和作用、调理作用、ADCC u 抗原提呈作用：活化B细胞可提呈可溶性抗原u免疫调节：分泌细胞因子，参与免疫调节、炎症反应及造血过程。B B细胞亚群及功能细胞亚群及功能B2B2抗原提呈细胞及其他抗原提呈细胞及其他免疫细胞免疫细胞是指能捕捉、加工、处理抗原，并将是指能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。类免疫细胞。APC的分类专职：树突状细胞、单核吞噬细胞、专职：树突状细胞、单核吞噬细胞、B细胞。细胞。兼职：内皮细胞、上皮细胞和激活的兼职：内皮细胞、上皮细胞和激活的T细胞细胞树突状细胞树突状细胞 特点：特点：v能高水平表达能高水平表达MHC-II类分子类分子v可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体v能有效摄取和处理抗原，然后迁移至能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细细胞区胞区v能活化未致敏能活化未致敏T细胞细胞v抗原提呈效率高抗原提呈效率高树突状细胞的来源、分化与发育树突状细胞的来源、分化与发育DC的来源的来源DC的来源的来源 DC主要有两种来源，即主要有两种来源，即髓源性髓源性和和血源性血源性。髓源性髓源性DC是指由骨髓和脐血中是指由骨髓和脐血中CD34+造血祖造血祖细胞生成的细胞生成的DC。从外周血单个核细胞来源的从外周血单个核细胞来源的DC属于血源性，属于血源性，某些单个核细胞在某些单个核细胞在GM-CSF和和IL-4作用下可作用下可转变为转变为DC。骨髓骨髓DC前体前体血流血流非淋巴组织非淋巴组织分化分化非成熟非成熟DC定居定居上皮组织、胃肠道、生殖道和上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质泌尿管道、气道以及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱抗原的能力，但提呈抗原能力弱细胞因子和抗原刺激下细胞因子和抗原刺激下DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结细胞成熟并迁移进入局部淋巴结摄取、处理和加工抗原的能力变弱摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强，但提呈抗原能力逐渐增强兼职抗原提呈细胞某些细胞通常情况下不表达某些细胞通常情况下不表达MHC-II分子，但在炎症分子，但在炎症过程中，或接受某些活性分子刺激后，则可表达过程中，或接受某些活性分子刺激后，则可表达MHC-II类分子，并能处理和提呈抗原。这些细胞被类分子，并能处理和提呈抗原。这些细胞被称为兼职称为兼职APC。包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、皮包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、皮肤的成纤维细胞及活化的肤的成纤维细胞及活化的T细胞等。细胞等。兼职兼职APC可能参与炎症反应或某些自身免疫病的发可能参与炎症反应或某些自身免疫病的发生。生。免疫应答Thanks!