传出神经系统药物概论和作用于胆碱受体药物.ppt

第十六章第十六章外周神经药理学概述外周神经药理学概述Drugs Affecting the Autonomic Nervous Systemv掌握：掌握：1.乙酰胆碱、去甲肾上腺素的合成、贮存、释放与失乙酰胆碱、去甲肾上腺素的合成、贮存、释放与失活。活。2.胆碱能神经受体、去甲肾上腺素能神经受体的分型胆碱能神经受体、去甲肾上腺素能神经受体的分型及效应及效应v了解：了解：传出神经系统药物分类传出神经系统药物分类本章内容本章内容外周神经系统的分类外周神经系统的分类Central nervous sysytemPeripheral nervous systemEffect nervous systemAfferent nervous systemMotor nervous systemsympathetic nervousParasympathetic nervousAutonomic nervous system运动运动神经神经交感交感神经神经副交感副交感神经神经AChACh 骨骼肌骨骼肌NE中中枢枢神神经经系系统统ACh 汗腺汗腺ACh 肾上腺髓质肾上腺髓质AChAChACh心心,血管血管,平滑肌平滑肌腺体腺体,平滑平滑肌肌,心脏心脏传出神经系统的分类传出神经系统的分类 2)去甲去甲肾上腺素能神上腺素能神经(Noradrenergic nerve)：NENE传出神出神经系系统按按递质分分类1)1)胆碱能神胆碱能神经(cholinergic nerve):Ach 全部交感神经和副交感神经的全部交感神经和副交感神经的节前纤维节前纤维 运动神经运动神经 全部副交感神经的全部副交感神经的节后纤维节后纤维 极少数交感神经的节后纤维，如支配汗腺分泌极少数交感神经的节后纤维，如支配汗腺分泌 支配肾上腺髓质的神经支配肾上腺髓质的神经几乎全部交感神经的节后纤维几乎全部交感神经的节后纤维神经冲动的化学传递神经冲动的化学传递Ca2+递质的合成、贮存、释放与失活递质的合成、贮存、释放与失活ACh的合成及灭活密胆碱密胆碱NE的合成及灭活递质的合成、贮存、释放与失活递质的合成、贮存、释放与失活利血平利血平甲基酪氨酸甲基酪氨酸 传出神经系统的受体传出神经系统的受体 是位于是位于突触后膜突触后膜、突触前膜突触前膜和和效应器效应器细胞膜细胞膜的特殊蛋白质，是递质传递信息、的特殊蛋白质，是递质传递信息、产生效应的物质基础。产生效应的物质基础。受体可与递质及药物结合。受体可与递质及药物结合。M受体受体：副交感神副交感神经节后后纤维支配的效支配的效应器器细膜上的受体，膜上的受体，对以毒蕈碱以毒蕈碱（Muscarine）为代表的代表的拟胆碱胆碱药较为敏感，命名敏感，命名为毒蕈碱型受毒蕈碱型受体体（Muscarinic receptor），），简称称M受体。受体。传出神经系统的受体与效应传出神经系统的受体与效应()胆碱受体胆碱受体 能与能与ACh结合的受体，称合的受体，称为ACh受体受体N受体受体 位于神位于神经节和神和神经肌接肌接头及及肾上腺上腺 髓髓质该 类胆碱受体，胆碱受体，对烟碱烟碱（Nicotine）敏感，命名）敏感，命名为烟碱受体烟碱受体（Nicotinic receptor）。胆胆碱碱能能受受体体M1神经节、胃壁细神经节、胃壁细胞、中枢胞、中枢M2心脏心脏M3平滑肌、腺体平滑肌、腺体M4眼睛眼睛NN神经节神经节NM骨骼肌骨骼肌心脏抑制心脏抑制空腔器官平滑肌收缩空腔器官平滑肌收缩 腺体分泌；腺体分泌；骨骼肌收缩骨骼肌收缩肠肌兴奋肠肌兴奋虹膜括约肌和睫状肌收缩虹膜括约肌和睫状肌收缩 传出神经系统的受体与效应传出神经系统的受体与效应(二二)肾上腺素受体肾上腺素受体 能与能与NA或或肾上腺素上腺素结合的受体。合的受体。受体受体 可被可被NA激激动，酚妥拉明阻断。，酚妥拉明阻断。受体受体 可被异丙可被异丙肾上腺素激上腺素激动、被普、被普萘洛洛尔阻断阻断。肾肾上上腺腺素素能能受受体体1血管平滑肌血管平滑肌2突触前膜突触前膜1心脏心脏2支气管支气管血管平滑肌血管平滑肌3脂肪组织脂肪组织皮肤粘膜内脏血管收缩皮肤粘膜内脏血管收缩心脏兴奋心脏兴奋冠脉和骨骼肌血管舒张冠脉和骨骼肌血管舒张支气管平滑肌舒张支气管平滑肌舒张脂肪分解脂肪分解负反馈调节负反馈调节突触前膜受体突触前膜受体v负反馈负反馈 2、M1、M2、N1 等受体通过负反馈减少突触等受体通过负反馈减少突触前膜递质的释放。前膜递质的释放。v正反馈正反馈：2受体通过正反馈增加突触前膜递质的释放。受体通过正反馈增加突触前膜递质的释放。传出神经系统受体功能及其分子机制传出神经系统受体功能及其分子机制 鸟核苷酸（核苷酸（Guanylylic acid）调节蛋白蛋白联结受体受体(简称称G蛋白蛋白偶偶偶偶联联受体受体)根据信号根据信号转导机制机制,传出神出神经的受体分的受体分为两两类即即:G蛋白偶蛋白偶联受体和离子通道型受体。受体和离子通道型受体。G G蛋白偶蛋白偶联受体受体 -R-RM-RN-R离子通道型受体离子通道型受体传出神经系统药物的作用方式传出神经系统药物的作用方式直接与受体结合直接与受体结合：1.激动药（拟似药）：激动药（拟似药）：例：异丙肾上腺素例：异丙肾上腺素 2.拮抗药（阻断药）：拮抗药（阻断药）：例：阿托品例：阿托品影响递质的合成影响递质的合成 例：例：密胆碱密胆碱影响递质的贮存影响递质的贮存 例：例：利血平利血平影响递质的释放影响递质的释放 例：例：麻黄碱、麻黄碱、胍乙啶胍乙啶影响递质的失活影响递质的失活 例：例：新斯的明新斯的明传出神经系统药物分类传出神经系统药物分类第十七章第十七章 作用于胆碱受体的药物作用于胆碱受体的药物本章内容本章内容v掌握掌握 1.毛果芸香碱毛果芸香碱的作用及临床应用。的作用及临床应用。2.阿托品阿托品的药理作用、临床应用与不良反应。的药理作用、临床应用与不良反应。3.新斯的明的特点及临床应用。新斯的明的特点及临床应用。4.有机磷酸酯中毒的解救。有机磷酸酯中毒的解救。v了解了解作用于胆碱受体药物分类作用于胆碱受体药物分类1）胆碱受体激动药胆碱受体激动药-直接直接 Ach、毛果芸香碱（、毛果芸香碱（Pilocarpine）2）胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药-间接间接 新斯的明（新斯的明（neostigmine）：阿托品（：阿托品（Atropine）第一节第一节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药M、N胆碱受体激动药（全胆碱受体激动药）胆碱受体激动药（全胆碱受体激动药）乙酰胆碱乙酰胆碱（Ach）M 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱（Pilocarpine）N胆碱受体激动药胆碱受体激动药烟碱烟碱（Nicotine Nicotine）特点：特点：为神经递质，可人工合成为神经递质，可人工合成;化学性质不稳定，迅速被胆碱酯酶破坏化学性质不稳定，迅速被胆碱酯酶破坏;选择性低，选择性低，作用广泛作用广泛，副作用多；副作用多；作用时间短作用时间短;无临床价值，为药理实验工具药。无临床价值，为药理实验工具药。全全胆碱受体激动药胆碱受体激动药-Ach乙酰胆碱乙酰胆碱-Achv药理作用药理作用 直接激动直接激动M和和N胆碱受体，兼具胆碱受体，兼具M样作用和样作用和N样作用。样作用。v1M样作用样作用(小剂量）小剂量）v心脏：心脏：心率心率，心肌收缩力，心肌收缩力v血管：血管：扩张扩张，血压，血压v平滑肌：平滑肌：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫支气管、胃肠道、泌尿道、子宫收缩收缩v眼：眼：虹膜括约肌和睫状虹膜括约肌和睫状肌收缩。肌收缩。v腺体腺体：泪腺、：泪腺、汗腺、支气管腺、消化腺汗腺、支气管腺、消化腺分泌分泌。乙酰胆碱乙酰胆碱-Achv2N样作用样作用(大剂量）大剂量）1）激动）激动N1胆碱受体胆碱受体：全部全部神经节兴奋神经节兴奋v节后节后胆碱胆碱能神经和能神经和去甲肾上腺素去甲肾上腺素能神经能神经同时兴奋同时兴奋，综合结果较复杂。综合结果较复杂。除除心血管系统心血管系统外，其他系统通常表现为外，其他系统通常表现为M M样作用占优势。样作用占优势。v兴奋肾上腺髓质使嗜铬细胞释放兴奋肾上腺髓质使嗜铬细胞释放肾上腺素肾上腺素。2）激动激动N2胆碱受体胆碱受体：骨骼肌收缩。骨骼肌收缩。乙酰胆碱乙酰胆碱-Ach毛果芸香碱毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品)为从为从pilocarpus植物中提取的植物中提取的生物生物碱碱（alkaloid)，水溶液稳定。，水溶液稳定。M胆碱受体激动药胆碱受体激动药毛果芸香碱毛果芸香碱【药理作用药理作用】v直接激动直接激动M胆碱受体胆碱受体，v对对眼眼和和腺体腺体的作用的作用最明显最明显。1眼眼：2腺体腺体：分泌分泌，以，以汗腺和唾液腺汗腺和唾液腺最明显。最明显。l1.1.对眼睛的作用对眼睛的作用l(1)(1)缩瞳缩瞳myosismyosis 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。缩小。（2 2）降低眼内压：）降低眼内压：v缩瞳缩瞳虹膜向中心拉紧虹膜向中心拉紧虹膜根部变薄虹膜根部变薄前前房角间隙房角间隙 房水房水易于通过巩膜静脉窦进入易于通过巩膜静脉窦进入循环循环眼内压眼内压 (3)(3)调节调节痉挛痉挛v何谓眼调节作用？何谓眼调节作用？v通过晶状体聚焦，使通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，物体成像于视网膜上，看清物体的作用。看清物体的作用。调节痉挛调节痉挛v临床应用临床应用v滴眼滴眼：应紧压内眦以防吸收。：应紧压内眦以防吸收。1、青光眼青光眼：闭角型青光眼首选。闭角型青光眼首选。2、虹膜炎虹膜炎 与扩瞳药与扩瞳药交替交替使用，使用，防止防止虹膜与晶状体虹膜与晶状体粘连粘连。第三节第三节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药分类抗胆碱酯酶药分类 ChE ChE为为AchAch水解必需的酶，抗水解必需的酶，抗ChEChE药与它药与它结合并使之失活，导致结合并使之失活，导致AchAch在突触间隙大在突触间隙大量蓄积产生量蓄积产生拟胆碱拟胆碱作用。根据结合后复作用。根据结合后复合物水解的难易程度，分为：合物水解的难易程度，分为：新斯的明等：新斯的明等 ：有机磷酸酯类药有机磷酸酯类药抗胆碱酯酶药分类抗胆碱酯酶药分类v根据化学结构分类根据化学结构分类v1.1.非共价结合：依氛氯铵；非共价结合：依氛氯铵；v2.2.氨甲酰类抑制药：氨甲酰类抑制药：新斯的明新斯的明；v3.3.有机磷酸酯类有机磷酸酯类胆碱酯酶胆碱酯酶（cholinesterase）1.1.乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶AChEAChE(真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶):):存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内胞和体内其它组织内的的糖蛋白糖蛋白。活性高，活性高，1 1个酶个酶分子分子1 1分钟水解分钟水解6106105 5 分子分子AChACh。（丁酰胆碱酯酶）（丁酰胆碱酯酶）:对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。类，如琥珀胆碱。主要存在于主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。胞中。AChE是如何水解乙酰胆碱？是如何水解乙酰胆碱？新斯的明新斯的明(neostigmine)(neostigmine)为人工合的季铵类化合物，可抑制为人工合的季铵类化合物，可抑制AChEAChE活性而发挥完全拟胆碱作用活性而发挥完全拟胆碱作用.易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药v口服吸收差，临床可采用皮下或肌口服吸收差，临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。肉注射，静脉注射有一定危险性。v不通过血脑屏障不通过血脑屏障，无中枢作用；，无中枢作用；不透过角膜不透过角膜，对眼睛无明显作用。，对眼睛无明显作用。v可被血中胆碱酯酶水解失活。可被血中胆碱酯酶水解失活。体内过程体内过程 1.1.对骨骼肌作用最强；对骨骼肌作用最强；2.2.对胃肠、膀胱作用次之；对胃肠、膀胱作用次之；3.3.对心血管、腺体、眼睛及支气管对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。平滑肌的作用较弱。药理作用特点药理作用特点 药理作用机制药理作用机制 对骨骼肌的作用最强？对骨骼肌的作用最强？1.1.抑制抑制AchEAchE使使AchAch增加增加，产生，产生M M和和N N样作用。样作用。2.2.直接激动直接激动骨骼肌骨骼肌运动终板上的运动终板上的N N2 2受体受体3.3.促进运动神经末梢促进运动神经末梢释放释放AchAch。临床应用临床应用1.1.重症肌无力重症肌无力：多口服。：多口服。2.2.术后肠胀气术后肠胀气,尿潴留。尿潴留。3.3.阵发性室上性心动过速。阵发性室上性心动过速。4.4.肌松药过量时的解毒。肌松药过量时的解毒。v不良反应不良反应 过量可产生过量可产生M及及N样作用。样作用。吡斯的明（吡斯的明（Pyridostigmine)Pyridostigmine)主要用于重症肌无力，也用于术主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。后腹胀和尿潴留。特点：特点：作用弱、起效慢、维持久作用弱、起效慢、维持久(68h)(68h)也称依色林，从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已也称依色林，从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已也称依色林，从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已也称依色林，从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。人工合成。人工合成。人工合成。毒扁豆碱毒扁豆碱(physostigmine)特点：特点：1.1.1.1.脂溶性高脂溶性高脂溶性高脂溶性高,口服易吸收口服易吸收口服易吸收口服易吸收,易透过血脑屏障及角膜。易透过血脑屏障及角膜。易透过血脑屏障及角膜。易透过血脑屏障及角膜。毛果芸香碱毛果芸香碱强且持久。强且持久。强且持久。强且持久。临床应用：临床应用：各种青光眼各种青光眼 起效快，作用强，但刺激性也较强，患者不易耐起效快，作用强，但刺激性也较强，患者不易耐受，可用毛果芸香碱维持疗效。受，可用毛果芸香碱维持疗效。1.1.抗抗AchEAchE作用较弱，但对骨骼肌的兴作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。奋作用快、强、短。5 515min15min后作用后作用消失，故不作为治疗用药。消失，故不作为治疗用药。诊断重症肌无力诊断重症肌无力。依酚氯胺依酚氯胺(edrophonium choride)方法方法：快速静脉注射依酚氯胺快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒后未见药效秒后未见药效 再静脉注射再静脉注射8mg 出现出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性诊断阳性(重症肌无力重症肌无力)，而，而出现舌肌纤维收出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性。准备阿托品以防毒性反应。反应。有机磷酸酯类有机磷酸酯类.杀虫剂：杀虫剂：DDVPDDVP（敌敌畏）、乐果、敌百虫等（敌敌畏）、乐果、敌百虫等.战争毒气：战争毒气：Sarin,Tabun Sarin,Tabun 等等难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类的毒理有机磷酸酯类的毒理有机磷酸酯类为有机磷酸酯类为“不可逆性不可逆性”ChEChE抑制剂；抑制剂；与与ChEChE牢固结合并使之失活；牢固结合并使之失活；导致导致AchAch在突触间隙大量蓄积在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用；产生拟胆碱作用；如不及时抢救如不及时抢救,酶发生酶发生“老化老化”。磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶胆碱酯酶老化（胆碱酯酶老化（agingaging）:必须等待新生胆碱酯酶必须等待新生胆碱酯酶解救原则解救原则：一旦中毒，一旦中毒，尽快！持续抢救！尽快！持续抢救！“老化老化”是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷单烷氧基磷酰化胆碱酯酶氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用此时即使用AchEAchE复活药复活药,也不能恢复酶的活性也不能恢复酶的活性,必须必须等待新生的等待新生的AchEAchE出现出现,才可水解才可水解AchAch,此此过程可能需要过程可能需要几周几周的时间。的时间。有机磷酸酯类中毒有机磷酸酯类中毒v慢性中毒慢性中毒v多发生于多发生于长期长期接触农药的人员接触农药的人员v血中血中AChE活性持续明显下降；活性持续明显下降；v临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小及瞳孔缩小加强劳动防护及安全知识教育等加强劳动防护及安全知识教育等.。急性中毒表现急性中毒表现v轻轻M样症状样症状（最早）（最早）v中中 M N样症状样症状v重重 M N+中枢症状中枢症状M样症状样症状瞳孔缩小瞳孔缩小,视物模糊视物模糊流涎流涎,大汗大汗,呼吸困难呼吸困难恶心恶心,呕吐呕吐,腹痛腹痛,大小便失禁大小便失禁心率减慢及血压下降心率减慢及血压下降。N样症状样症状上述症状多数加重上述症状多数加重但心率加快但心率加快,血压升高；并有肌束颤动血压升高；并有肌束颤动,无力无力,甚至呼吸肌麻痹甚至呼吸肌麻痹中枢症状中枢症状先兴奋、不安，惊厥；后抑制，意识模糊，反射消失，昏迷先兴奋、不安，惊厥；后抑制，意识模糊，反射消失，昏迷可因呼吸麻痹死亡可因呼吸麻痹死亡急性有机磷中毒救治急性有机磷中毒救治一般处理一般处理:清除毒物清除毒物+支持疗法支持疗法特效治疗特效治疗:阿托品阿托品,解磷定解磷定一般处理原则一般处理原则1.脱离现场；脱离现场；2.温水及肥皂水清洗皮肤（温水及肥皂水清洗皮肤（忌用热水忌用热水）。）。3.口服中毒者用微温的口服中毒者用微温的1%盐水、盐水、2%碳酸氢钠溶液碳酸氢钠溶液（敌百虫忌用敌百虫忌用）或）或1：5000高锰酸钾溶液（高锰酸钾溶液（对硫磷对硫磷忌用忌用）反复）反复洗胃洗胃，直至洗清为止。然后再给，直至洗清为止。然后再给硫酸硫酸镁导泻镁导泻。v阿托品阿托品加用加用胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药解磷定解磷定,v足量、反复用药达到阿托品化。足量、反复用药达到阿托品化。特效治疗特效治疗胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators）作用作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性；：使受抑的胆碱酯酶恢复活性；应用应用：解救有机磷酸酯类中毒；：解救有机磷酸酯类中毒；代表药物代表药物：碘解磷定（派姆，：碘解磷定（派姆，PAM-IPAM-I）氯磷定（氯磷定（PAM-ClPAM-Cl）解毒机制解毒机制含肟基含肟基(Oxime),对磷原子等有极强的对磷原子等有极强的亲和力亲和力,可可:v使未老化的磷酰化使未老化的磷酰化ChE复活；复活；v还可与游离的有机磷酸酯类直接结合还可与游离的有机磷酸酯类直接结合成无毒复合物。成无毒复合物。解毒疗效解毒疗效 N样症状样症状中枢症状中枢症状 M样症状样症状对硫磷、内吸磷对硫磷、内吸磷 敌敌畏敌敌畏,敌百虫敌百虫 乐果乐果解毒原则解毒原则1 1.早期用药早期用药：防止防止“老化老化”：阿托品阿托品：主要对抗主要对抗M M样症状样症状-对症治疗；对症治疗；解磷定解磷定：主要对抗主要对抗N N样及中枢症状样及中枢症状-对因治疗对因治疗3.3.足量用药：足量用药：“阿托品化阿托品化”瞳孔开瞳孔开大大，颜面潮，颜面潮红红，心率加，心率加快快，皮肤，皮肤干干燥，燥，肺肺湿罗湿罗音较少或消失，意识障碍减轻或音较少或消失，意识障碍减轻或苏苏醒。（醒。（一大一大,二红二红,三三快快,四干四干,五消失）五消失）N N样症状消失，样症状消失，AChEAChE活性恢复。活性恢复。4.4.重复用药：重复用药：某男，某男，24 岁。患者因岁。患者因 20min前口服前口服 DDV15ml 而人院治疗。而人院治疗。体检：嗜睡状，大汗淋漓，呕吐数次。全身皮肤湿冷，无肌体检：嗜睡状，大汗淋漓，呕吐数次。全身皮肤湿冷，无肌肉震颤双侧瞳孔直径肉震颤双侧瞳孔直径 23 mm，对光反射存在。体温正常、，对光反射存在。体温正常、呕吐数次。呼吸及血压基本正常。双肺呼吸音粗化验：呕吐数次。呼吸及血压基本正常。双肺呼吸音粗化验：WBC14.2 109/L，中性，中性 93%，余未见异常诊断为急性，余未见异常诊断为急性有机磷农药中毒。入院后，用有机磷农药中毒。入院后，用2碳酸氢钠水洗胃，静脉注射碳酸氢钠水洗胃，静脉注射阿托品阿托品 10mg次，共次，共 3 次。另静注山莨若碱次。另静注山莨若碱 10 mg，解磷，解磷定定 1g，并给青霉素、庆大霉素及输液治疗之后，瞳孔直径为，并给青霉素、庆大霉素及输液治疗之后，瞳孔直径为 56mm，心率每分钟，心率每分钟 72 次，律齐，皮肤干燥，颜面微红。次，律齐，皮肤干燥，颜面微红。不久痊愈出院。不久痊愈出院。讨论：讨论：（1）对口服有机磷中毒的病人洗胃时应注意哪些问题？）对口服有机磷中毒的病人洗胃时应注意哪些问题？（2）为什么在使用）为什么在使用M受体阻断剂时，又给予解磷定治疗？受体阻断剂时，又给予解磷定治疗？（3）如何正确使用阿托品？）如何正确使用阿托品？抗胆碱药包括抗胆碱药包括:M M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 阿托品类生物碱及阿托品类生物碱及 其合成代用品其合成代用品.N N胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药 M M 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 阿托品阿托品和阿托品类生物碱和阿托品类生物碱 （山莨菪碱和东莨菪碱山莨菪碱和东莨菪碱）非特异性非特异性M M胆胆 碱受体阻断药碱受体阻断药 阿托品合成代用品阿托品合成代用品 （后马托品等后马托品等）与节后与节后M M受体受体结合，妨碍结合，妨碍AChACh或或M M受体激动药受体激动药与与M M受受体结合，产生与体结合，产生与AChACh或或M M受体激动药受体激动药相反的作用相反的作用。分为分为非特异性非特异性M M受体阻断药受体阻断药、M M1 1受体阻断药。受体阻断药。第二节第二节 M M 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药颠茄 Belladonna阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱曼陀罗曼陀罗洋金花莨菪 是从茄科植物中提取的生物碱。是从茄科植物中提取的生物碱。阿托品和阿托品类生物碱的来源阿托品和阿托品类生物碱的来源阿托品 颠茄、曼陀罗、莨菪颠茄、曼陀罗、莨菪东莨菪碱 洋金花洋金花山莨菪碱 唐古特莨菪唐古特莨菪阿托品和阿托品类生物碱的构效关系阿托品和阿托品类生物碱的构效关系阿托品阿托品东莨菪碱东莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱阿托品阿托品 Atropine Atropine特异性特异性阻断阻断M受体受体；对对 M受体各亚型受体各亚型均阻滞均阻滞v大剂量大剂量也也可阻滞可阻滞N受体。受体。【药理作用】【药理作用】v从茄科植物中提取，为消旋莨菪碱。现已从茄科植物中提取，为消旋莨菪碱。现已人工合成人工合成。【体内过程体内过程】口服吸收快，作用维持为口服吸收快，作用维持为3 34h4h。吸收后分布于全身。吸收后分布于全身组织，可透过胎盘屏障及血脑屏障。组织，可透过胎盘屏障及血脑屏障。i.m24hi.m24h内有内有85%85%88%88%以原形或代谢产物经尿排泄以原形或代谢产物经尿排泄。滴眼后排泄减慢。滴眼后排泄减慢。阿托品阿托品 Atropine Atropine【药理作用】【药理作用】阿托品阿托品 Atropine Atropine【药理作用【药理作用1】抑制腺体分泌抑制腺体分泌v扩瞳扩瞳v升高眼内压升高眼内压v调节麻痹调节麻痹阿托品阿托品 Atropine Atropine【药理作用【药理作用2】阿托品对眼的作用阿托品对眼的作用局部给药、全身给药均可发生局部给药、全身给药均可发生v(1)(1)扩瞳扩瞳 Mydriasis阻滞虹膜括约肌阻滞虹膜括约肌M受体，虹膜括约肌松弛受体，虹膜括约肌松弛瞳孔瞳孔扩大。扩大。阿托品对眼的作用阿托品对眼的作用v(2)(2)升高眼内压升高眼内压 increased intraocular pressure.v扩瞳扩瞳虹膜退向边缘虹膜退向边缘前房角间隙变窄前房角间隙变窄房水回房水回流受阻流受阻眼压眼压。阿托品对眼的作用阿托品对眼的作用v(3)(3)调节麻痹调节麻痹 cycloplegiav睫状肌睫状肌M M受体阻断受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘，悬韧睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧带拉紧,晶状体变扁平晶状体变扁平,屈光度减低屈光度减低,视近物模糊视近物模糊,视远物清楚称调节麻痹视远物清楚称调节麻痹。睫状肌睫状肌 悬韧带悬韧带阿托品对眼的作用阿托品对眼的作用v尤尤对对过度活动或痉挛过度活动或痉挛的作用更显著的作用更显著。阿托品阿托品 Atropine Atropine【药理作用【药理作用3】松弛内脏松弛内脏平滑肌平滑肌心脏：心脏：增加心率，加快传导增加心率，加快传导 部部分分人人在在治治疗疗量量（0.30.30.6mg)0.6mg)时时可可短短暂暂地地轻轻度度减减慢慢心心率率，可可能能是是因因为为阻阻断断突突触触前前膜膜的的M M1 1受受体体，反反馈馈性地抑制递质释放的作用被减轻或取消。性地抑制递质释放的作用被减轻或取消。较较大大剂剂量量（1 12mg)2mg)，阻阻断断窦窦房房结结的的M2受受体体，解解除迷走神经对心脏的抑制除迷走神经对心脏的抑制，使，使心率心率。阿托品阿托品 Atropine Atropine【药理作用【药理作用4】作用于心血管系统作用于心血管系统作用于心血管系统作用于心血管系统阿托品阿托品 Atropine Atropine【药理作用【药理作用4】心脏心脏：增加心率，加快传导：增加心率，加快传导 v血管与血压：血管与血压：治疗量治疗量无明显影响，无明显影响，（多数血管缺乏胆碱能神多数血管缺乏胆碱能神经支配经支配）。大剂量引起大剂量引起皮肤血管扩张皮肤血管扩张潮红温热。潮红温热。尤其尤其对于对于痉挛小血管痉挛小血管，机制未明。，机制未明。直接扩血管直接扩血管；作用于细胞内钙、血管内皮。；作用于细胞内钙、血管内皮。机体对阿托品引起的体温升高的机体对阿托品引起的体温升高的代偿性散热代偿性散热反应。反应。阿托品阿托品 Atropine Atropine【药理作用【药理作用4】作用于心血管系统作用于心血管系统 较大剂量兴奋中枢神经系统，随剂较大剂量兴奋中枢神经系统，随剂量增加而增强。严重可由量增加而增强。严重可由兴奋转入抑制兴奋转入抑制。阿托品阿托品 Atropine Atropine【药理作用【药理作用5】作用于中枢神经系统作用于中枢神经系统用于各种内脏绞痛。用于各种内脏绞痛。v胃肠绞痛及膀胱刺激症胃肠绞痛及膀胱刺激症疗效较好；疗效较好；v也可用于遗尿；也可用于遗尿；v胆绞痛和肾绞痛疗效差，宜加用镇痛药，胆绞痛和肾绞痛疗效差，宜加用镇痛药，阿托品阿托品 Atropine Atropine【临床应用【临床应用1】解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛1麻醉前用药麻醉前用药 v可防止呼吸道阻塞、吸入性肺炎，皮下给药。可防止呼吸道阻塞、吸入性肺炎，皮下给药。2.严重的盗汗和流涎症；严重的盗汗和流涎症；阿托品阿托品 Atropine Atropine【临床应用【临床应用2】抑制腺体分泌抑制腺体分泌阿托品阿托品 Atropine Atropine【临床应用【临床应用3】眼科应用眼科应用（0.5%1%）用于感染中毒用于感染中毒性休克性休克，如爆发型流行性脑脊髓膜炎、如爆发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致休克）中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致休克）.阿托品阿托品 Atropine Atropine【临床应用【临床应用4】抗休克抗休克【临床应用【临床应用6】有机磷酸酯中毒的解救有机磷酸酯中毒的解救【临床应用【临床应用5】抗缓慢型心律失常抗缓慢型心律失常 迷走神经过度兴奋所致的迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、窦房传导窦性心动过缓、窦房传导阻滞、房室传导阻滞。阻滞、房室传导阻滞。但对但对器质性房室传导阻滞无效器质性房室传导阻滞无效。阿托品阿托品 Atropine Atropine【禁忌症】【禁忌症】v青光眼、前列腺肥大禁用；青光眼、前列腺肥大禁用；v心肌梗死、心动过速、高热慎用。心肌梗死、心动过速、高热慎用。阿托品阿托品 Atropine Atropine东莨菪碱（东莨菪碱（scopodaminescopodamine）特点特点 1.中枢抑制作用强中枢抑制作用强：镇静催眠：镇静催眠 抑制腺体分泌作用强抑制腺体分泌作用强 兴奋呼吸中枢兴奋呼吸中枢 2.抗晕止吐抗晕止吐用于晕动病用于晕动病3.中枢抗胆碱作用中枢抗胆碱作用用于帕金森病用于帕金森病麻醉前给药麻醉前给药麻醉前给药麻醉前给药山莨菪碱（山莨菪碱（anisodamineanisodamine，654654）特点：选择性高（内脏平滑肌和血管）特点：选择性高（内脏平滑肌和血管）用于内脏平滑肌痉挛、感染性休克用于内脏平滑肌痉挛、感染性休克 阿托品的合成代用品阿托品的合成代用品 阿托品的药理效应选择性低，作用广泛，内科用药阿托品的药理效应选择性低，作用广泛，内科用药副作用过多、局部滴眼作用时间过长。通过改构，副作用过多、局部滴眼作用时间过长。通过改构，力求合成可用于不同目的的代用品。力求合成可用于不同目的的代用品。合成扩瞳药合成扩瞳药 后马托品后马托品 托吡卡胺托吡卡胺 特点：特点：1.扩瞳和调节麻痹作用时间较阿托品短；扩瞳和调节麻痹作用时间较阿托品短；2.调节麻痹出现快但不如阿托品完全调节麻痹出现快但不如阿托品完全合成解痉药合成解痉药（一）（一）季胺类解痉药季胺类解痉药 丙胺太林丙胺太林(普鲁本辛普鲁本辛)（二）（二）叔胺类解痉药叔胺类解痉药 贝那替秦贝那替秦（胃复康）（胃复康）（三）（三）选择性选择性M1受体阻断药受体阻断药 哌仑西平哌仑西平:用用于胃、十二指肠溃疡于胃、十二指肠溃疡（四）支气管平滑肌解痉药（四）支气管平滑肌解痉药 异丙托溴铵异丙托溴铵:用于慢性阻用于慢性阻 塞性肺部疾患及支气管哮喘塞性肺部疾患及支气管哮喘第四节第四节 N胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药1.N1胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药：神经节阻滞药神经节阻滞药 2.N2胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药：骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药 N1胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药v选择性与神经节细胞的选择性与神经节细胞的N1N1胆碱受体结合胆碱受体结合，但，但不激动之，竞争性地阻碍不激动之，竞争性地阻碍AchAch与受体的结合，与受体的结合，使节前纤维末梢释放的使节前纤维末梢释放的AchAch不能引起节细胞的不能引起节细胞的除极化反应，除极化反应，从而阻滞了神经冲动在神经节从而阻滞了神经冲动在神经节的传递。的传递。（一）药理作用（一）药理作用 交感交感神经节和神经节和副交感副交感神经节神经节都有阻滞都有阻滞。对效应。对效应器的具体效应视两类神经支配以器的具体效应视两类神经支配以何者占优势何者占优势而而定。定。N1胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药v血管：血管：交感神经支配占优势，用药后交感神经支配占优势，用药后 小动脉扩张，总外周阻力小动脉扩张，总外周阻力 静脉扩张静脉扩张回心血量和心排血量回心血量和心排血量 血压显著血压显著。v胃肠道、眼、胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体膀胱等平滑肌和腺体：以副交感神经以副交感神经占优势，用药后占优势，用药后 便秘、扩瞳、口干和尿潴留。便秘、扩瞳、口干和尿潴留。N1胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药v特点特点：降压：降压强大强大、迅速而可靠，维持时间较、迅速而可靠，维持时间较短短。反复给药容易产生反复给药容易产生耐受性耐受性，用药剂量必须用药剂量必须个体化个体化。v应用：应用：1.高血压脑病、高血压危象和其他降压药无效高血压脑病、高血压危象和其他降压药无效的的危重高血压危重高血压病人。病人。2.控制性降压控制性降压不良反应多，现已较少使用。不良反应多，现已较少使用。如：如：美加明美加明 N1胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 N2 2-胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 （骨骼肌松弛药）（骨骼肌松弛药）这类药与这类药与骨骼肌运动终板膜上骨骼肌运动终板膜上的的N N2 2受体结合后，受体结合后，阻碍神经肌肉接头处神经冲动的正常传递，阻碍神经肌肉接头处神经冲动的正常传递，导导致骨骼肌松弛致骨骼肌松弛。是全麻用药的重要组成部分。是全麻用药的重要组成部分。根据作用机制可分为根据作用机制可分为去极化型去极化型和和非去极化型非去极化型肌松药肌松药二类。二类。非去极化型肌松药非去极化型肌松药 又称竞争型肌松药又称竞争型肌松药 与神经末梢释放的与神经末梢释放的AChACh竞争结合竞争结合N2N2受受体，使终板膜不能去极化，引起骨骼肌体，使终板膜不能去极化，引起骨骼肌松弛。松弛。作用特点作用特点:1)1)骨骼肌松弛前无骨骼肌松弛前无肌兴奋肌兴奋现象；现象；2)2)抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明可对抗其肌松作用；可对抗其肌松作用；3)3)吸入性全麻药和氨基苷类抗生素能增强和延长此吸入性全麻药和氨基苷类抗生素能增强和延长此 类药物的作用；类药物的作用；4)4)兼有程度不等的神经节阻断作用和释放组胺的作用。兼有程度不等的神经节阻断作用和释放组胺的作用。非去极化型肌松药非去极化型肌松药 筒箭毒碱（筒箭毒碱（TubocurarineTubocurarine）应用应用:主要与全麻药并用以获得满意主要与全麻药并用以获得满意 的肌肉松弛，便于手术进行。的肌肉松弛，便于手术进行。禁忌症禁忌症:重症肌无力；重症肌无力；哮喘；哮喘；严重休克。严重休克。去极化型肌松药去极化型肌松药 与与骨骨骼骼肌肌运运动动终终板板膜膜上上的的N N2 2受受体体相相结结合合，并并激激动动受受体体，使使终终板板膜膜及及邻邻近近的的肌肌细细胞胞膜膜持持久久去去极极化化，使使骨骨骼骼肌肌长长期期处处于于不不应应期状态。期状态。两个时相两个时相:持久去极化相持久去极化相 脱敏感阻滞相脱敏感阻滞相 作用特点作用特点 :1)1)用药后常见短暂的用药后常见短暂的肌束颤动肌束颤动；2)2)连续用药可产生快速耐受性；连续用药可产生快速耐受性；3)3)抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗此药物的抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗此药物的 肌松作用，反而增强之，因此，过量肌松作用，反而增强之，因此，过量 不能用不能用新斯的明新斯的明解救；解救；4)4)治疗量无神经节阻断作用。治疗量无神经节阻断作用。琥珀胆碱琥珀胆碱（Suxamethonium）司可林（司可林（scoline）应用应用:1.1.气管内插管、气管镜、食道镜和胃镜检查。气管内插管、气管镜、食道镜和胃镜检查。2.2.辅助麻醉辅助麻醉 药理作用药理作用:作用快、维持时间短、易控制作用快、维持时间短、易控制。颈部和四肢肌肉面、舌、咀嚼肌呼吸肌颈部和四肢肌肉面、舌、咀嚼肌呼吸肌 药动学药动学:口服不吸收，需注射给药，口服不吸收，需注射给药，给药后大部分迅给药后大部分迅速被假性胆碱酯酶水解速被假性胆碱酯酶水解。思考题v简述毛果芸香碱对眼的作用及临床应用？简述毛果芸香碱对眼的作用及临床应用？v简述新斯的明的临床应用？简述新斯的明的临床应用？v简述阿托品的药理作用及临床应用？简述阿托品的药理作用及临床应用？v比较山莨菪碱与东莨菪碱的作用特点和主要用途。比较山莨菪碱与东莨菪碱的作用特点和主要用途。v如何解救急性有机磷酸酯中毒？如何解救急性有机磷酸酯中毒？