苦味形成机理与中药苦味掩味技术的研究概况.doc

苦味形成机理与中药苦味掩味技术的研究概况【摘要】 苦味是分布广泛的味感，人们对苦味的分离阈是极低的。苦味化合物即使微摩尔也可被检测到，而且苦味的感觉也比甜味、咸味及酸味持续的时间长，因此，苦味是消费者拒食苦味物质的根本原因。尤其在药物的研究、开发过程中，许多药物由于其本身难耐的苦味，在剂型开发及临床使用上受到了很大的限制。同时，掩盖药物的苦味，可以提高病人的顺应性和产品价值。人们希望能够得到药效好、口感佳且服用方便的产品，来提高生活质量，满足身心需求。 因此，有效掩盖药物苦味，提高产品质量，已经越来越多地被药学界人士所重视。依据苦味形成机理，从干扰苦味形成的不同环节将中药苦味掩味技术分为添加矫味剂，混淆大脑味觉掩盖药物苦味；延缓或阻止药物在口腔释放，隔离药物和味蕾的接触；麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值；阻止苦味受体与苦味剂的结合，切断信号传导掩盖苦味等4类，综述掩盖中药苦味的方法，并简述各方法的优缺点和制备技术，为合理应用苦味掩味技术提供理论指导。 【关键词】 苦味形成机理； 苦味； 掩味技术苦味是五种基本味感之一，是动物在长期进化过程中形成的一种自我保护机制。苦，是中药药性五味之一，药食的滋味主要是通过口尝而得知。由于药食“入口则知味，入腹则知性”，因此古人很自然地将滋味与作用联系起来，并用滋味解释药食的作用，这就是最初的“滋味说”。苦味中药在常用中药中所占的比例较高，寒凉药中苦味的中药占64.8，在温热和平性中所占比例分别为32.7和38.71。作为味觉感受，苦很难让人接受，甚至达到一种味觉逆反。尤其是近年口崩片、分散片等口腔速崩片、速溶片研发高潮的兴起，使得中药制剂中应用苦味掩味技术十分必要。为此，本文依据味觉形成机理，从干扰苦味形成的不同环节将苦味掩味技术综述如下。1 苦味形成机理和其他味觉一样，苦味是由含有化学物质的液体刺激引起的感觉。味觉的感受器是味蕾，味蕾呈卵圆形，主要由味细胞和支持细胞组成，味细胞顶部有微绒毛向味孔方向伸展，与唾液接触，细胞基部有神经纤维支配。味觉的形成机理是：分布于味蕾中味细胞顶部微绒毛上的苦味受体蛋白与溶解在液相中的苦味质结合后活化，经过细胞内信号转导，使味觉细胞膜去极化，继而引发神经细胞突触后兴奋，兴奋性信号沿面神经、舌咽神经或迷走神经进入延髓孤束核，更换神经元到丘脑，最后投射到大脑中央后回最下部的味觉中枢，经过神经中枢的整合最终产生苦味感知2。人有酸、甜、苦、咸4种基本味觉，分别由不同刺激引起。4种基本味觉与其他传入冲动如触觉、嗅觉、温觉等在中枢综合也可形成其他味觉如香、辣、涩等。目前，苦味掩味技术主要是用各种化学物质针对味觉形成的不同环节进行干预。2 苦味掩味技术的进展2.1 添加矫味剂混淆大脑味觉掩盖药物苦味添加矫味剂掩盖药物苦味的原理主要是依据其它感觉如甜觉、嗅觉在中枢产生的神经冲动与苦觉产生的神经冲动在中枢综合后可混淆大脑味觉，从而淡化苦味。2.1.1 所有的甜味剂均可在一定程度上对苦味有抑制作用，对于苦味较弱或微有不良味感（如咸味、酸味），单用甜味剂即可达到很好的矫味效果。研究表明甜味剂与苦味可竞争性的与味感受器上的G蛋白结合。因此，添加甜味剂，增加对甜味的感应，能在一定程度上掩盖药物的苦味。常用的甜味剂包括天然和合成的两大类。天然的甜味剂有蔗糖、山梨醇、甘露醇，甜菊甙等，合成的甜味剂有糖精钠、阿斯巴甜等。山梨醇和甘露醇的甜度为蔗糖的0.7倍，由于其溶解时吸热，具有清凉感，多用于含片的矫味。甜菊甙的甜度是蔗糖的300倍，有一定的清凉感，且甜味持久，但其甜中带苦，有一定的后苦感。糖精钠的甜度是蔗糖的200-700倍，易溶于水，甜度高，但也有一定的后苦感。阿斯巴甜是一种二肽类甜味剂，甜度是蔗糖的150-200倍，无后苦感。且其毒性低，无不良反应，目前广泛用于口服制剂。山梨醇、甘露醇、甜菊甙、糖精钠和阿斯巴甜分解后均不产生单糖，因而均适用于糖尿病和肥胖症患者。另外，非糖类、低热卡甜味剂的开发也已引起人们的日益重视。近年来，从热带雨林植物中提取出的6种甜味蛋白和一种矫味蛋白，分别是沙马汀(Thaumatin)、莫乃灵(Monellin)、马宾灵(Mabinlin)、潘塔亭(Pentadin)、布拉齐因(Brazzein)、库克灵(Curculin)和神秘果素(Miraculin)。它们不仅具备了优于传统的甜味剂的诸多特点，并且具有无毒、安全、甜度高、热量低、不引起龋齿及可供糖尿病人食用等优点，因此有可能取代蔗糖成为一类新型甜味剂。2.1.2加芳香剂掩盖药物苦味嗅觉是影响味觉的重要因素，芳香剂是通过嗅觉来达到改善制剂的气味和香味，混淆大脑以达到掩盖苦味的目的。常用的芳香剂分为天然香料和人工香料两种。天然香料有：薄荷油、桂皮油、茴香油、薄荷水、复方豆蔻酐等；人工合成香料有：香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、柠檬香精、巧克力香精等。2.2阻止药物在口腔释放，隔离药物和味蕾的接触2.2.1胶浆剂掩盖药物苦味胶液具有黏稠缓和的性质，能延缓药物的释放，控制药物向味蕾的扩散，从而干扰味蕾对药物的感受，因而能矫味、降低药物的刺激性。胶浆剂主要用于混悬液中，在实现掩味目的的同时，也可实现溶液的增稠和药物的助悬，使药物分散均匀。常用的胶浆剂有淀粉、阿拉伯胶、西黄芪胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、卡拉胶、卡波普等。其中卡拉胶、卡波普是干混悬剂良好的助悬剂。此外，氧化镁、氢氧化铝在水中部分溶解形成胶体状物质，亦能起到良好的掩蔽苦味的作用。2.2.2 加离子交换树脂掩盖药物苦味是利用某些树脂材料对一些离子型的苦味物质有一定的吸附作用，而达到矫正苦味的技术。这项技术的主要优点是：由于树脂多为离子性材料，因而其适用面较广，特别适合于多组分的中药复方制剂的矫味。此项技术的另一优点在于，药物与树脂的结合物，进入人体胃肠道后，受胃肠道pH的影响，药物可与树脂分离，以原形游离出来，因而不会影响药物的生物利用度。但国内研究较少，可用于药用的离子交换树脂材料也较少。 2.2.3 加入掩蔽剂，掩蔽剂在药物冲溶时迅速溶解，与之形成难溶盐，并包围药物颗粒阻止其继续溶解。在常用的药物中有的具有强烈的苦味，有的具有特殊的臭味或异味等，在制剂中须加以处理。对于某些具有强烈苦味的药物，通常采用合成的方法，降低其水中溶解度而减低其苦味。掩蔽法的效果显著优于以大量甜味剂、增稠剂、香精配制的干混悬剂制品。常用的掩蔽剂有鞣酸、甘油、乳酸、柠檬酸、酒石酸等。2.2.4 包衣掩盖药物苦味包衣工艺是在固体药物表面包上适宜材料的衣层，利用衣层阻止药物与味蕾的接触,从而掩盖药物的苦味。包衣可分为糖衣、薄膜衣、肠溶衣。糖衣是传统制剂生产中一种常见的方法，除能掩盖药物苦味和不良气味外，还有一定的防潮、隔绝空气、改善外观的作用。薄膜衣是以聚合物为包衣材料，除有糖衣的优点外，还具有生产周期短、用料少、片重增加小、衣层机械强度好、对药物崩解影响小、无糖等优点，因而，传统的糖衣包衣已逐渐被薄膜衣包衣所取代。肠溶衣是使药物安全通过胃到肠内崩解或溶解而发挥疗效。采用由氢化油和表面活性剂组成的混合包衣液，在流化床中对盐酸茚氯嗪微粒进行侧面喷雾包衣，并采用蜂蜡和热处理，使药物溶化后，均匀扩散进入包衣层，从而成功地掩盖了药物的苦涩味。例如欧巴代tm(Opadrytm)，在苦味掩盖方面显示出极大的优势。研究显示对布洛芬，扑热息痛、以及咖啡因等的苦味掩盖时间都超过40秒。其中在咖啡因在包裹这种包衣材料后，其苦味掩盖时间可长达85秒钟。32.2.5药物被包裹在主分子的大的空腔内，可减少药物与味蕾的接触，达到矫味的目的。形成包合物常用的大分子材料有：环糊精类，淀粉，硫脲、尿素、胆酸盐类等等。其中，环糊精类的材料的应用最广，而支链淀粉由于其毒性低，应用广，也常被选作包合材料。 如利用-环糊精对盐酸黄连素进行包合，从而掩盖其苦味，改善口感；将盐酸雷尼替丁用-环糊精包裹，既掩盖了其苦味，又可以调节释药速度，再进一步压片或装胶囊后，病人很乐于使用。42.2.6制备微囊或微球掩盖药物苦味微囊、微球化是利用天然的或合成的高分子材料为囊膜或成球材料，将药物作囊心物包裹或分散在成球材料中，从而阻断或减少药物与味蕾的接触或接触机会，从而掩盖药物的苦味。如以聚丙烯酸树脂肠溶液II号为囊材，采用相分离凝聚法制备的克拉霉素微球，较成功地掩盖了药物苦味，易被儿童接受。以明胶为囊材，采用单凝聚技术制备的黄连素微囊，解决了由于其苦味而造成的儿童服药不便的难题。52.3 泡腾工艺麻痹味觉细胞， 将有机酸如柠檬酸或酒石酸和碳酸氢钠或碳酸钠混合加入颗粒中，颗粒遇水可产生一定量的CO2，麻痹味蕾，从而可起到苦味遮盖的作用。这是一种适合于中药的矫味技术。某些苦味的中药，采用泡腾技术制成颗粒，再加入适宜的香精香料（如可乐型香精），可冲服成一杯略带苦味的可乐型饮料，可显著改善中药的口感。 2.4 阻止苦味受体与苦味剂的结合，切断信号传导掩盖苦味苦味阻滞剂主要是通过与苦味剂竞争性地争夺苦味受体，从而阻止苦味受体对苦味剂的感受，实现掩盖苦味剂苦味的目的， Katsuragi等发现脂蛋白以及磷脂可以掩盖苦味受体的作用位点，从而达到掩盖奎宁，地那铵（denatonium），普萘洛尔等的苦味效果。美国舌头信息公司的专家运用多种自然界中存在的核苷酸，制成了苦味阻滞剂。此外，该公司也正在寻找封阻苦味受体偶联G蛋白味导素激活的化合物，分离味觉传导过程中其他阶段（如效应酶和通道）的监控物质。2.5 乳剂技术将药物包裹在适宜的乳滴中，减少药物与味蕾的接触，从而达到矫味的目的。这是一项新兴的矫味技术，但也是一项很有难度的矫味技术。对于水溶性药物而言，必须制备成复乳，方可达到矫味的目的；而对于脂溶性药物而言，必须要形成乳滴包裹。这种方法有一定的技术难度，因而目前仅仅限于实验室研究，尚无成熟的产品。6 2.6 蜡质材料包裹是近十几年来兴起的一种技术，材料多为蜡质性材料如硬脂酸，硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯等。由于蜡质材料亲水性差，在包裹后可最大限度的减少药物与水的接触，因此可以提高改善药物的味觉。但采用此方法时，必须考虑药物的生物利用度。因为蜡质材料是疏水性材料，它在掩味的同时，也可能会阻滞药物的溶出，从而影响药物的生物利用度。因此，在采用此法掩味时，必须要有充分的体内、外生物利用度数据给予支持。2.7 不同作用机理苦味阻止剂的复配两种不同矫味剂的配合使用，其掩味效果与常用的单一矫味剂效果相比，显著增强。例如在胶浆剂中加甜味剂(例如加0.02糖精钠)可增加胶浆剂的矫味能力；若加0.1谷氨酸钠(味精)时，可使苦味的滞留时间缩短。3 结语综上所述，基于味觉形成原理的苦味掩味技术主要可分为4种：添加矫味剂混淆大脑味觉掩盖药物苦味；延缓或阻止药物在口腔释放，隔离药物和味蕾的接触；麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值；阻止苦味受体与苦味剂的结合，切断信号传导掩盖苦味。随着一些低热卡、高甜度、非糖类甜味剂、尤其是近年来甜味蛋白的发现、开发和应用，传统的添加矫味剂混淆大脑味觉掩盖药物苦味的技术方法将继续在掩盖药物苦味、提高患者的顺应性方面发挥重要作用。延缓或阻止药物在口腔释放，隔离药物和味蕾接触的掩味技术对不需要在口腔吸收或不需要在口腔发挥局部治疗作用的苦味药物的掩味是一个有效而又重要的手段，但这些技术往往要延长生产时间、增加生产成本；此外，这种原理中的一些技术，如微囊会延长药物的溶出，影响生物利用度也是在实践中要注意关注的。以麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值为原理的掩味辅料还不多见，这方面的辅料还有一定的发展空间；不具苦味味觉细胞选择性的辅料，因其也影响其他味觉，使食无味，预计发展空间有限。阻止苦味受体与苦味剂的结合，切断信号传导的苦味阻滞剂因其选择性直接作用于受体或神经，起效速度快以及几乎适用于所用经口给药的制剂而必将有巨大的发展空间。【参考文献】1吴文博，齐俊英. “苦”味探析J.中华实用中西医杂志,2005,18(16):774。2叶萍.苦味受体及其传导机制的研究进展J.国外医学口腔医学分册, 2003, 30(6)：453。3刘映麓, 罗晓燕, 尹春南. 盐酸黄连素的苦味包合研究J. 广东药学, 1999, 9 (3) : 24。4侯曙光,王培玉. 盐酸雷尼替丁-环糊精包合物的研制J. 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