抗骨质疏松药物详解.ppt

抗骨质疏松药物详解2021/1/122全身骨量减少，骨组织微细构造破坏，全身骨量减少，骨组织微细构造破坏，骨脆性增加，从而导致骨折危险性增骨脆性增加，从而导致骨折危险性增加为特征的骨骼疾病加为特征的骨骼疾病骨强度降低骨强度降低骨的脆性增加骨的脆性增加骨折危险性增加骨折危险性增加骨构造退变骨构造退变 定定 义义2021/1/123骨组织骨组织细胞细胞骨质骨质骨骨细细胞胞成成骨骨细细胞胞骨骨原原细细胞胞破破骨骨细细胞胞有有机机质质无无机机质质类类骨骨质质骨骨盐盐骨组织的构造骨组织的构造2021/1/124骨质疏松骨质疏松危险因素危险因素妇女过早绝经妇女过早绝经(45(45岁或以前自然绝岁或以前自然绝经或已行卵巢切除经或已行卵巢切除)长期使用类长期使用类固醇药物固醇药物亲属中有骨质疏亲属中有骨质疏松或骨折患者松或骨折患者既往细微创伤既往细微创伤后发生骨折后发生骨折体重低或体重低或体形纤细体形纤细其它疾病其它疾病:肝脏疾病肝脏疾病肾脏疾病肾脏疾病甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进神经性厌食神经性厌食日照缺乏日照缺乏吸吸 烟烟钙钙 缺缺 乏乏缺乏锻炼缺乏锻炼过度饮酒过度饮酒2021/1/125骨质疏松骨质疏松抑制成骨细胞活性抑制成骨细胞活性抑制骨基质蛋白质合成抑制骨基质蛋白质合成增加增加CaCa2+2+、P P的排出的排出 抑制肠内抑制肠内CaCa吸收吸收增加骨细胞对甲状旁腺的敏感性增加骨细胞对甲状旁腺的敏感性糖皮质激素致骨质疏松的机制糖皮质激素致骨质疏松的机制Ca10(PO4)6(OH)2+8H-6HPO42-+10Ca2+2H2O2021/1/126儿童期儿童期-20-20岁岁骨量骨量增加增加骨重建骨重建RemodelingRemodeling 一生一生骨的转换骨的转换骨量骨量不增加不增加发病机制发病机制骨生长及塑建骨生长及塑建ModelingModeling2021/1/127人骨量变化示意图人骨量变化示意图骨量骨量年龄年龄骨峰值骨峰值停经停经预防预防治疗治疗骨折阀值骨折阀值2021/1/128Remodeling A-R-F 现象现象成骨细胞成骨细胞 Osteoblast Formation 形成形成破骨细胞破骨细胞 Osteoclast Activation 激活激活Coupling 耦联耦联破骨细胞破骨细胞 Osteoclast Resorption 吸收吸收2021/1/129Remodeling A-R-F Sequence破骨细胞前体细胞的破骨细胞前体细胞的激活激活破骨细胞的骨吸收破骨细胞的骨吸收成骨细胞的骨形成成骨细胞的骨形成 修复骨陷窝修复骨陷窝Coupling 2021/1/1210Remodeling A-R-F Sequencen 根本多细胞单位根本多细胞单位Basic multicellular units，BMU)n骨吸收骨吸收 骨形成骨形成n 骨量骨量n骨质疏松时骨形成增加骨质疏松时骨形成增加抗衰老抗衰老n 骨转换骨转换In order toCoupling 2021/1/1211骨质疏松骨质疏松成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞发病机制发病机制骨髓基质细胞骨髓基质细胞2021/1/12122021/1/1213第一类：原发性骨质疏松症第一类：原发性骨质疏松症 型：绝经期后骨质疏松症型：绝经期后骨质疏松症 型：老年性骨质疏松症型：老年性骨质疏松症第二类：继发性骨质疏松症第二类：继发性骨质疏松症 第三类：特发性骨质疏松症第三类：特发性骨质疏松症分分 类类2021/1/1214骨吸收抑制药骨吸收抑制药Antiresorptive drugsAntiresorptive drugs骨形成促进药骨形成促进药Bone-forming drugsBone-forming drugs (Anabolic agents)(Anabolic agents)骨矿化促进药骨矿化促进药Mineralization drugsMineralization drugs 药物分类药物分类2021/1/1215Over resorption骨吸收增强骨吸收增强Decreasing resorption抑制骨吸收抑制骨吸收骨骨吸吸收收抑抑制制药药作用原理作用原理2021/1/1216骨骨形形成成促促进进药药Insufficientformation骨形成缺乏骨形成缺乏Promotingformation促进骨形成促进骨形成作用原理作用原理2021/1/1217骨骨矿矿化化促促进进药药作用原理作用原理Insufficientformation骨形成不足骨形成不足Promotingmineralization促进骨矿化促进骨矿化2021/1/1218骨吸收抑制药骨吸收抑制药Antiresorptive drugs双膦酸盐双膦酸盐BisphosphonatesBisphosphonates降钙素降钙素(Calcitonin)(Calcitonin)雌激素雌激素EstrogenEstrogen雌激素受体调节剂雌激素受体调节剂(SERMs)(SERMs)Selective Estrogen Recepter Selective Estrogen Recepter Modulators)Modulators)植物雌激素植物雌激素phytoestrogenphytoestrogen护骨素护骨素osteoprotegerinosteoprotegerin，OPGOPG2021/1/1219Bisphosphonates双膦酸盐双膦酸盐Pyrophosphonate焦磷酸盐焦磷酸盐一、一、双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物OHHOOOOHHOOO2021/1/1220一、一、双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制】【药理作用与作用机制】1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 n双膦酸盐双膦酸盐+羟磷灰石羟磷灰石 磷酸盐晶磷酸盐晶 体溶解体溶解 破骨细胞的激活破骨细胞的激活n改变骨基质性质改变骨基质性质 骨吸收骨吸收n细胞毒效应细胞毒效应 破骨细破骨细胞胞2021/1/1221一、一、双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制】【药理作用与作用机制】1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 2.对骨形成的作用对骨形成的作用 可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。成。(第二、三代产品有促进骨形成第二、三代产品有促进骨形成的作用的作用2021/1/1222一、一、双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制】【药理作用与作用机制】1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 2.对骨形成的作用对骨形成的作用 3.综合综合1、2点：点：4.抑制骨转换率抑制骨转换率bone turnover rate)5.使骨丧失减慢使骨丧失减慢2021/1/1223一、一、双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)【临床应用】【临床应用】1.高转换型骨质疏松症：妇女绝高转换型骨质疏松症：妇女绝经期后骨质疏松症经期后骨质疏松症2.类固醇性骨质疏松症选择促类固醇性骨质疏松症选择促进骨形成的第三代产品进骨形成的第三代产品3.特发性骨质疏松症：候选药物特发性骨质疏松症：候选药物4.肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高血钙症痛和高血钙症2021/1/1224一、一、双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)【不良反响】【不良反响】n胃肠道反响胃肠道反响n咽喉灼热感、刺激食管咽喉灼热感、刺激食管n皮肤瘙痒皮肤瘙痒n肾功能损害肾功能损害2021/1/1225作用特点作用特点药物药物依替膦酸二钠依替膦酸二钠 Etidronate disodium依膦依膦双向，抑制骨形成作用双向，抑制骨形成作用典型双膦酸盐不良反响典型双膦酸盐不良反响 第一代第一代氯屈膦酸二钠氯屈膦酸二钠 Clodronate disodium骨膦骨膦第二代第二代强强10倍，不影响骨矿化倍，不影响骨矿化不良反响仍可发生不良反响仍可发生 阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 Alendronate disodium福善美福善美第三代第三代强强1000倍，不影响骨矿化倍，不影响骨矿化促进成骨细胞骨形成促进成骨细胞骨形成 不良反响降低不良反响降低 常用常用Bisphosphonates比较比较2021/1/1226二、二、降钙素降钙素 Calcitonin CT 血钙的调节作用：降低血钙血钙的调节作用：降低血钙1.血钙升高时，促进钙进入骨骼系统血钙升高时，促进钙进入骨骼系统2.抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收3.抑制破骨细胞骨吸收，减少钙发动抑制破骨细胞骨吸收，减少钙发动应用于各种高钙血症及其危象应用于各种高钙血症及其危象2021/1/1227二、二、降钙素降钙素 Calcitonin CT 2.止痛作用止痛作用【药理作用】【药理作用】1.抗骨质疏松作用：与破骨细胞上的降钙抗骨质疏松作用：与破骨细胞上的降钙素受体结合，减少破骨细胞的生成；强素受体结合，减少破骨细胞的生成；强烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收1.用于高转换型骨质疏松症的治疗用于高转换型骨质疏松症的治疗2.骨型疼痛骨型疼痛【临床应用】【临床应用】2021/1/1228二、二、降钙素降钙素 Calcitonin CT 临床用临床用鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素商品名：商品名：密钙息密钙息 Miacalcic 等等肽类激素，肽类激素，半衰期短，不能口服，只能注射半衰期短，不能口服，只能注射2021/1/1229二、二、降钙素降钙素 Calcitonin CT 缓释制剂：缓释制剂：每星期注射一次每星期注射一次鼻腔吸入制剂：鼻腔吸入制剂：喷鼻剂喷鼻剂 密钙息密钙息 Miacalcic不良反响要注意不良反响要注意过敏反响过敏反响2021/1/1230三、三、雌激素雌激素 Estrogen 雌激素替代疗法雌激素替代疗法Estrogen Replacement Therapy,ERTHormone Replacement Therapy,HRT2021/1/1231三、三、雌激素雌激素 Estrogen 雌激素减少雌激素减少 激活激活破骨细胞破骨细胞骨吸收因子增加骨吸收因子增加IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNFTNF骨吸收增加骨吸收增加骨转换增加骨转换增加间接抑制骨吸收间接抑制骨吸收ERER直接抑制直接抑制OCOC诱导的骨吸收过程诱导的骨吸收过程2021/1/1232三、三、雌激素雌激素 Estrogen 常用药物常用药物己烯雌酚己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼尔雌醇尼尔雌醇 Nylestriol 替勃龙替勃龙 Tibolone 又名利维爱又名利维爱结合雌激素结合雌激素 Conjugated estrogen 2021/1/1233三、三、雌激素雌激素 Estrogen 用于妇女绝经期后骨质疏松症用于妇女绝经期后骨质疏松症问题：根据雌激素的作用原理问题：根据雌激素的作用原理1.雌激素是否可用于男性骨质疏松症？雌激素是否可用于男性骨质疏松症？2.雌激素是否可用于其他骨质疏松症？雌激素是否可用于其他骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？2021/1/1234雌激素替代疗法雌激素替代疗法ERTEstrogenEstrogen治治疗疗绝绝经经后后骨骨质质疏疏松松症症在在临临床床已已应应用用了了数数十十年年了了，随随着着应应用用病病例例的的增增多多，ERTERT的的副副作作用用逐逐渐渐暴暴露露。该该临临床床疗疗法法一一直直有有争争议议。美美国国NIHNIH在在20022002年年提提早早终终止止Womens Womens Health Health Initiative Initiative(WHI(WHI研研究究工工程程，这这是是由由于于在在研研究究进进展展一一半半是是就就发发现现：尽尽管管髋髋骨骨及及其其他他骨骨折折风风险险分分别别降降低低34%34%和和24%24%，肠肠癌癌降降低低31%31%，但但乳乳腺腺癌癌增增加加26%26%，中中风风、心心脏脏病病分分别别增增加加40%40%和和29%29%，下下肢肢和和肺肺部部血血管管栓栓塞塞增增加加一一倍倍The The Writing Writing group group for for the the womens womens Health Health Initiative Initiative investigators.investigators.Risks Risks and and benefits benefits of of estrogen estrogen plus plus progestin progestin in in healthy healthy postmenopausal postmenopausal woman:woman:principle principle results results from from the the WHI WHI randomized randomized controlled controlled trial.trial.JAMA,JAMA,2002,288:321-333)2002,288:321-333)2021/1/1235降低骨折风险，髋骨降低骨折风险，髋骨34%，其他，其他24%肠癌降低肠癌降低31%乳腺癌增加乳腺癌增加26%中风、心脏病分别增加中风、心脏病分别增加40%和和29%下肢和肺部血管栓塞增加一倍下肢和肺部血管栓塞增加一倍因此，因此，ERT疗法有争议疗法有争议 ERT2021/1/1236 最新进展：最新进展：作用的差异是对较年轻妇女围绝经作用的差异是对较年轻妇女围绝经期和老年妇女对雌激素的反响不期和老年妇女对雌激素的反响不同所致同所致认为对更年期综合征明显，而心血管认为对更年期综合征明显，而心血管疾病征象轻的妇女，短期应用雌激疾病征象轻的妇女，短期应用雌激素好处多于害处素好处多于害处ERT2021/1/1237四、选择性雌激素受体调节剂四、选择性雌激素受体调节剂Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs 拮抗雌激素受体：乳腺拮抗雌激素受体：乳腺冲动雌激素受体：骨组织冲动雌激素受体：骨组织效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤2021/1/1238四、选择性雌激素受体调节剂四、选择性雌激素受体调节剂Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs 三苯氧胺三苯氧胺Tamoxifen,TAM 他莫昔芬他莫昔芬 最早用于乳腺癌最早用于乳腺癌雷洛昔芬雷洛昔芬Raloxifene，RLX 第二代第二代SERM，已用于临床，已用于临床 疗效好疗效好 2021/1/1239五、植物雌激素五、植物雌激素 Phytoestrogen 异黄酮类异黄酮类n生殖系统生殖系统n抑制破骨细胞的作用抑制破骨细胞的作用n成骨细胞骨形成作用成骨细胞骨形成作用依普黄酮依普黄酮(Iprioavone)依普拉芬依普拉芬Ipriflavone2021/1/1240通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。包括包括u氟制剂氟制剂(fluoride)(fluoride)u甲状旁腺激素甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)(parathyroid hormone,PTH)u其他：雄激素、其他：雄激素、PGEPGE2 2、生长激素、生长激素 、生长因子等、生长因子等 骨形成促进药骨形成促进药Bone-forming drugs2021/1/1241一、一、甲状旁腺激素甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH 与降钙素相反，与降钙素相反，PTH作用于骨、肾作用于骨、肾和小肠，和小肠，升高血升高血Ca2+而调节钙磷代谢。而调节钙磷代谢。PTH使骨钙发动到血破骨活动，使骨钙发动到血破骨活动，那为什么那为什么PTH是促骨形成药？是促骨形成药？2021/1/1242一、一、甲状旁腺激素甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH n激活破骨细胞激活破骨细胞PTHPTH受体受体,增加骨吸收增加骨吸收,大大剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟 n激活成骨细胞激活成骨细胞PTHPTH受体，刺激受体，刺激IGF-1IGF-1、IGF-2IGF-2、TGF-TGF-的生成，成骨细胞数目增的生成，成骨细胞数目增加，促进骨形成加，促进骨形成 n增加骨量和骨密度、减少近期骨折发增加骨量和骨密度、减少近期骨折发生率生率 2021/1/1243uPTHPTH能能增增加加成成骨骨细细胞胞的的数数目目，促促进进成成骨骨细细胞胞释释放放骨骨生生长长因子，促进骨形成因子，促进骨形成uPTHPTH也也能能增增加加破破骨骨细细胞胞的的数数目目及及活活力力，促促进进骨骨吸吸收收，升升高血高血a2+a2+uPTHPTH促进正常骨的形成促进正常骨的形成u短短链链PTH1-34PTH1-34和和PTH1-38PTH1-38已已在在临临床床使使用用美美国国,药药名名：特特立帕肽，立帕肽，TeriparatideTeriparatide，Forteo Forteo 甲状旁腺激素甲状旁腺激素 Parathyroid hormone,PTH2021/1/1244 正常组正常组 去卵巢组去卵巢组 用药组用药组PTH对对去卵巢大鼠胫骨小梁的影响去卵巢大鼠胫骨小梁的影响2021/1/1245二、二、氟制剂氟制剂 Fluoride n氟化钠氟化钠 n Sodium fluoride Sodium fluoride NaF)NaF)n一氟磷酸二钠一氟磷酸二钠 n Sodium monofluorophosphate(MFP)Sodium monofluorophosphate(MFP)n一氟磷酸谷氨酰胺一氟磷酸谷氨酰胺 n Glutamine monofluorophosphate Glutamine monofluorophosphate2021/1/1246二、二、氟制剂氟制剂 Fluoride 氟是维持人体生理功能的一种微量元素氟是维持人体生理功能的一种微量元素氟氟具具有有强强烈烈亲亲骨骨性性，维维持持骨骨和和牙牙齿齿的的正正常常构构造造，对对骨骨骼的正常发育和矿化有促进作用骼的正常发育和矿化有促进作用2021/1/1247二、二、氟制剂氟制剂 Fluoride【药理作用与作用机制】【药理作用与作用机制】1.与羟磷灰石结晶中的与羟磷灰石结晶中的OH-发生置换发生置换 形成氟磷灰石结晶形成氟磷灰石结晶 阻碍骨钙的发动阻碍骨钙的发动2.影响成骨细胞内信号传导途径影响成骨细胞内信号传导途径 刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成合成 很强的骨形成促进作用很强的骨形成促进作用3.过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙 矿化缺乏，导致骨软化。矿化缺乏，导致骨软化。-氟骨症氟骨症2021/1/1248二、二、氟制剂氟制剂 Fluoride【临床应用】【临床应用】n骨质疏松症的治疗：特别是低骨质疏松症的治疗：特别是低转换型或骨量特别低者转换型或骨量特别低者n治疗窗小，到达临床疗效的关键：治疗窗小，到达临床疗效的关键：控制血药浓度在控制血药浓度在5-10m5-10m程度程度2021/1/1249【不良反响】【不良反响】n胃肠道反响胃肠道反响n低钙症低钙症n 原因：新骨形成增多原因：新骨形成增多n 血钙形成氟化钙血钙形成氟化钙n 钙吸收障碍钙吸收障碍 二、二、氟制剂氟制剂 Fluoride 有效补钙有效补钙n外周关节疼痛和压力性骨折外周关节疼痛和压力性骨折 2021/1/1250 三、维生素三、维生素D D Vitamin D)Vitamin D)增加钙在小肠中的吸收增加钙在小肠中的吸收 骨调节作用骨调节作用促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目促进骨基质形成和新骨的矿化速率促进骨基质形成和新骨的矿化速率单独或与钙剂合用防治骨质疏松症单独或与钙剂合用防治骨质疏松症2021/1/1251 四、锶制剂四、锶制剂u锶是一种与钙代谢亲密相关的微量元素锶是一种与钙代谢亲密相关的微量元素u雷雷尼尼酸酸锶锶 是是一一种种有有机机锶锶制制剂剂，年年 月月在在爱爱尔尔兰兰首首次次上上市市，随随后后在在欧欧洲洲、澳澳大大利利亚亚等等国国被被批批准准作作为为治治疗疗绝绝经经后后骨骨质质疏松症的药物，以降低椎骨和髋骨骨折的危险。疏松症的药物，以降低椎骨和髋骨骨折的危险。2021/1/1252四、锶制剂四、锶制剂u锶锶盐盐的的特特点点是是可可以以保保持持骨骨更更新新的的速速度度，在在保保持持骨骨形形成成的的同同时时减减少少骨骨吸吸收收，改改善善骨骨骼骼的的机机械械强强度度，但但不不影影响响骨骨骼骼的的矿矿化化及及不不改改变变骨骨构构造造的的晶晶体体。所所以以锶锶盐盐是是一一种种对对骨骨代代谢谢具具有有双向调节作用的药物，也称为解耦联剂。双向调节作用的药物，也称为解耦联剂。2021/1/1253u可促进蛋白质和骨胶原的合成，刺激骨形成可促进蛋白质和骨胶原的合成，刺激骨形成uAndrogenAndrogen减减少少是是男男性性老老人人发发生生骨骨质质疏疏松松的的重重要要原原因因之之一一，因因此此已已有有学学者者用用雄雄激激素素治治疗疗男男性性骨骨质质疏疏松松，但但因因其其副副作作用用较较大大，治治疗疗方方法法和和剂剂量量及及利利弊弊关关系系仍仍在在进进一一步步研研究究之之中中五、雄激素及其同化激素五、雄激素及其同化激素 2021/1/1254胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子前列腺素前列腺素E E2 2生长激素生长激素 生长因子生长因子 其它骨形成促进药其它骨形成促进药2021/1/1255可以促进骨矿物质沉积的药物可以促进骨矿物质沉积的药物钙剂钙剂Calcium)骨矿化促进药骨矿化促进药mineralization drugs2021/1/1256 钙钙Calcium)Calcium)补补充充骨骨矿矿物物质质，促促进进骨骨基基质质的的矿矿化化，利利于于骨骨和和牙牙齿齿的的形形成成 防止缺钙引起的骨吸收增加防止缺钙引起的骨吸收增加防治骨质疏松症时与维生素防治骨质疏松症时与维生素D D一起应用一起应用2021/1/1257骨吸收抑制药用药骨吸收抑制药用药1 1和骨形成促进药用药和骨形成促进药用药2 2对去卵巢大鼠对去卵巢大鼠OVX)OVX)骨量的影响骨量的影响 百分骨小梁面积%9月龄 12月龄 15月龄 2021/1/1258骨吸收增强骨吸收增强耦联骨形成增强耦联骨形成增强绝经期后骨质疏松症绝经期后骨质疏松症老年性骨质疏松症老年性骨质疏松症骨转换率增高骨转换率增高高转换型骨质疏松高转换型骨质疏松骨形成下降骨形成下降骨转换率下降骨转换率下降低转换型骨质疏松低转换型骨质疏松骨吸收抑制药骨吸收抑制药骨形成促进药骨形成促进药2021/1/1259资料整理仅供参考,用药方面谨遵医嘱