联合免疫模式在晚期非小细胞肺癌治疗中的研究进展_王馨慧.pdf

综述与讲座联合免疫模式在晚期非小细胞肺癌治疗中的研究进展*基金项目:青岛市 2020 年度医药科研指导计划资助项目(2020-WJZD048)1266033青岛市中医医院肿瘤中心2通讯作者，E-mail:fuwensheng1 163com250355济南山东中医药大学第一临床医学院王馨慧，张笑雪1，聂奔1，庄珊1，付文胜1，2【摘要】近年来，随着分子免疫学及相关生物技术的快速发展，免疫治疗在肿瘤治疗方面取得了突破性进展。对免疫检查点抑制剂，特别是程序性死亡受体-1 及其配体(PD-1/PD-L1)抑制剂的研究，使肿瘤治疗进入了一个新阶段。临床上，免疫检查点抑制剂与传统治疗手段相结合的联合治疗模式发挥着越来越重要的作用。在众多联合免疫治疗模式的研究中，对晚期非小细胞肺癌的治疗研究尤为深入。鉴于此，我们回顾了近年来多项重要的联合免疫治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究，包括免疫联合化疗、免疫联合放疗及免疫联合抗血管生成药物，对其作用机制、临床疗效及不良反应进行了总结分析，以期对临床应用提供参考。【关键词】非小细胞肺癌;免疫检查点抑制剂;联合治疗中图分类号:734.2文献标识码:A文章编号:1009-0460(2023)03-0263-07esearch progress of combined immunotherapy mode in the treatment of advanced non small celllung cancerWANG Xinhui，ZHANG Xiaoxue，NIE Ben，ZHUANG Shan，FU Wensheng The First Clinical MedicalCollege，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355，ChinaCorresponding author:FU Wensheng，E-mail:fuwensheng1 163com【Abstract】In recent years，with the rapid development of molecular immunology and related biotechnology，immunotherapyhas made breakthrough progress in the treatment of cancer The research on immune checkpoint inhibitors，especially programmeddeath-1 and its ligand(PD-1/PD-L1)inhibitors，has brought cancer therapy into a new stage In clinical practice，the combinedtherapy mode of immunotherapy with traditional treatment methods，is also playing an important role in cancer treatment Among thestudies on combined immunotherapy modalities，the treatment of advanced non-small cell lung cancer has been particularly in-depthWe reviewed recent important clinical studies of combined immunotherapy for advanced non-small cell lung cancer，including thecommbination with chemotherapy，radiotherapy and anti-angiogenic drugs，and further summarized their mechanism，clinical efficacyand adverse reactions，with a view to providing a reference for clinical application【Key Words】Non-small cell lung cancer;Immune checkpoint inhibitors;Combined treatment2022 年国家癌症中心统计数据显示，肺癌的发病率和死亡率依然位居榜首1。根据组织学差异，肺癌可进一步分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC 占肺癌的 85%以上。由于起病隐匿，早期诊断困难，绝大多数 NSCLC 患者在确诊时就已发生远处转移而失去手术机会。如何提高晚期 NSCLC 的诊疗质量，延长患者的生存期成为当下研究的热点。随着免疫检查点抑制剂的问世，给晚期 NSCLC 的治疗带来了新方法、新途径。虽然免疫治疗的特异性强，但其单用抗肿瘤能力有限，且受到肿瘤细胞程序性死亡配体-1(PD-L1)表达、肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、肿瘤微环境(TME)、肠道微生物等多个因素的影响2，从而影响临床疗效。随着研究的不断深入，越来越多的证据表明，免疫治疗与传统治疗之间存在相互增效的潜能。现将近年来 NSCLC 联合免疫治疗模式的进展作一综述，以期为临床工作者提供新的治疗思路。362临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No31免疫治疗概述恶性肿瘤的生长主要取决于肿瘤细胞在体内的增殖、侵袭及转移能力，肿瘤细胞的这些生物学行为与机体的免疫功能密切相关。机体免疫系统虽然能产生抗肿瘤免疫应答，但部分肿瘤细胞仍能在机体内不断增殖，甚至导致宿主死亡，表明肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击，获得多种在 TME中逃避宿主免疫的方法3。TME 主要由肿瘤实质细胞、肿瘤基质细胞以及免疫细胞，例如抗原提呈细胞、T 细胞、自然杀伤细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等组成，形成相对稳定的肿瘤免疫抑制微环境，保护肿瘤细胞逃避机体的免疫监视。宿主对肿瘤的免疫反应是抑制和刺激信号之间竞争的结果4。免疫检查点是维持免疫动态平衡、防止自身免疫的重要免疫调节器。在正常情况下，免疫检查点允许免疫系统对感染和恶性肿瘤做出反应，同时保护组织免受这一行为可能造成的伤害。然而，恶性肿瘤细胞表达这些免疫检查点蛋白会扰乱抗肿瘤免疫，有利于肿瘤细胞的生长和增殖5。关于肿瘤免疫逃逸的研究表明，TME 中程序性死亡受体-1(PD-1)/PD-L1 介导的免疫检查点是肿瘤免疫逃逸机制的重要组成部分6。PD-1 是一种抑制性 T 细胞受体，通常由活化的 T 细胞及抗原特异性 T 细胞表达，对由恶性细胞、髓系抑制细胞和白细胞产生的 PD-L1 介导的免疫抑制信号具有高度选择性7。肿瘤细胞通过过表达 PD-L1 来逃避免疫反应8，当PD-1 与 PD-L1 相互作用传递抑制信号时，在免疫应答中发挥负向调控作用9。免疫检查点抑制剂通过阻断共抑制通路、活化 T 细胞功能(包括中断由 PI3K/Akt/as-MEK/EK等引起的 T 细胞受体激活的抑制，及调节细胞周期的负反馈回路等)来逆转免疫耐受，增强 T 细胞抗肿瘤反应，促进免疫介导的肿瘤细胞清除，从而起到抗肿瘤作用10。虽然单用免疫治疗模式在部分人群中，例如组织多肽特异性抗原(TPS)50%等，可以有效地将 TME 重塑为更适合免疫治疗的模式，从而获得较高的治疗反应率，但大多数肿瘤的反应率仍较低。因此，寻求免疫治疗与传统治疗方式的适当结合，提高临床疗效、延长生存期是目前研究的重要方向。2免疫治疗联合化疗2.1机制研究化疗是利用化学合成药物杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长的一种治疗方法，通过影响 DNA、mNA、蛋白质的合成或者干扰细胞的有丝分裂来发挥抗肿瘤作用。研究显示，常规化疗除了细胞毒性作用外，还通过诱导免疫原性细胞死亡或破坏免疫抑制的 TME 发挥免疫调节作用11。化疗药物通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)的方式刺激抗肿瘤免疫，引发对肿瘤抗原的特异性免疫反应，从而破坏剩余的肿瘤细胞。钙网蛋白(CT)和热休克蛋白 70(HSP70)暴露在细胞膜外表面，以及核蛋白 HMGB1 和三磷酸腺苷(ATP)释放到细胞外空间，被认为是 ICD 诱导的关键分子事件12。由于内质网应激和自噬作用，对 ICD 诱导剂有反应的肿瘤细胞在凋亡前阶段将 CT 暴露在质膜的外叶上，并在凋亡过程中分泌 ATP。经历 ICD 的细胞外膜在继发性坏死期间变得透化，释放核蛋白 HMGB1。CT、ATP 和HMGB1 分别与 CD91、嘌呤能受体 P2X7(P2X7)和 Toll 样受体 4(TL4)结合，有助于将树突状细胞(DC)募集到肿瘤床(由 ATP 刺激)、DC 吞噬肿瘤抗原(由 CT 刺激)以及最佳的抗原呈递给 T 细胞(由 HMGB1 刺激)。这些过程引起有效的白介素(IL)-1 和 IL-17 依赖，以及干扰素(IFN-)介导的免疫反应，其中涉及 T 细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)，最终可以根除对化疗耐药的肿瘤细胞13。此外，化疗还通过促进 CD8+T 细胞的浸润增加，减少调节性 T 细胞(Treg)和髓系抑制细胞(MDSC)，刺激抗原呈递细胞(APC)成熟来改变 TME14。由此可见，无论是通过 ICD 间接刺激免疫系统，还是直接调节免疫细胞亚群，化疗都能对抗肿瘤免疫产生的深远影响。在 NSCLC 中，特定的药物如铂类化合物、紫杉烷、培美曲塞和吉西他滨显示了免疫调节的多效性机制(表 1)。表 1化疗药物在 NSCLC 中的免疫调节机制药物机制文献顺铂、卡铂通过 STAT6 失活，下调 DC 和肿瘤细胞上的 PD-L2，从而促进抗原特异性增殖和 T 细胞对肿瘤的识别;亦通过抑制 STAT3 及其下游靶标(COX-2 和AG-1)，克服单核细胞髓源性抑制细胞介导的免疫抑制。15紫杉醇增加自然杀伤细胞和 CD8+T 淋巴细胞的活性，抑制免疫抑制细胞 Tregs的活性，消除免疫抑制。16培美曲塞在肿瘤细胞中诱导 ICD 发挥多效性免疫调节作用，并通过增加 T 细胞的氧化呼吸和线粒体含量，增强 T 细胞的代谢状态，从而增加激活和效应功能。17吉西他滨将 TAM 从免疫调节表型重新编程为免疫刺激表型。182.2临床研究目前，以铂类为基础的一线化疗方案是治疗晚期 NSCLC 的基石，与紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨等第 3代化疗药物的联合治疗方案在晚期 NSCLC 患者中的无进展生存期(PFS)为 4 6 个月，总生存期(OS)为 7.4 8.1 个月19。随着免疫治疗在临床应用中的突破，已进行的几项临床试验均证实了在标准化疗方案的基础上联合 PD-1/PD-L1 抑制剂可有效改善 PFS 和 OS。2.2.1帕博利珠单抗联合化疗帕博利珠单抗是一种针对PD-1 的人源化 IgG4 抗体。基于 KEYNOTE-024 研究20，在TPS50%的患者中，帕博利珠单抗单药治疗的生存结果及安全性优于化疗，重塑了晚期 NSCLC 患者的一线治疗策略。KEYNOTE-042 研究21 进一步观察了帕博利珠单抗治疗 PD-462临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3L1 TPS1%患者的结果，在治疗的前半年，免疫治疗并没有表现出比化疗更好的疗效，特别是 PFS。更多的患者可能没有从帕博利珠单抗的治疗中受益，甚至发生了异常进展或超进展性疾病(HPD)。KEYNOTE-189 研究22 在接受铂类及培美曲塞联合治疗的基础上，给予固定剂量(200 mg)帕博利珠单抗或安慰剂用于治疗无驱动基因的非鳞 NSCLC，结果显示，PFS 和 OS 均得到改善。帕博利珠单抗联合组与安慰剂联合组的中位 PFS 分别为 9 个月和 4.9 个月，OS 分别为 34.5 个月和 21.1 个月，客观缓解率(O)分别为 48.3%和 19.9%;此外，二线/后线肿瘤无进展生存时间(PFS2)在接受帕博利珠单抗联合治疗的患者中均有所改善。35 级不良事件(AE)发生率在帕博利珠单抗联合组(72.1%)和安慰剂联合组(66.8%)相似，联合治疗具有可控的毒性。KEYNOTE-407 研究23 纳入未经治疗的晚期或转移性肺鳞癌患者，按 11随机分为帕博利珠单抗联合 TP(卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇)方案组和安慰剂联合 TP 方案组，均治疗 4 个周期，此后给予帕博利珠单抗或安慰剂维持。结果显示，帕博利珠单抗联合 TP 方案较安慰剂联合 TP 方案的中位 PFS 和 OS 显著延长，分别为 8.0 个月 vs 5.1 个月，17.1 个月 vs11.6 个月，并且无论 PD-L1 的表达如何，OS 均获益。在两组中，3 级或 3 级以上 AE 发生率相似(74.1%vs69.6%)。根据一系列随机对照试验的证据，帕博利珠单抗联合含铂化疗已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于晚期 NSCLC 的一线治疗。2.2.2纳武利尤单抗联合化疗纳武利尤单抗也是一种针对 PD-1 的人源化 IgG4 抗体。两项期随机临床对照研究CheckMate01724、CheckMate05725 针对既往含铂方案一线治疗进展的晚期 NSCLC 进行了关于纳武利尤单抗的二线治疗探索。入组患者的组织学类型前者限定为鳞癌，后者为非鳞癌。结果显示，接受纳武利尤单抗治疗的患者 OS 均得以延长。在分别至少随访 64.2 个月和 64.5 个月后，50 例纳武利尤单抗治疗患者和 9 例多西他赛治疗患者存活。5 年生存率分别为 13.4%和 2.6%，5 年无进展生存率分别为 8.0%和 026。美国 FDA 批准纳武利尤单抗的适应证为不限组织学类型的晚期 NSCLC 的二线治疗。为探索纳武利尤单抗与当前标准疗法联合用于一线晚期 NSCLC 的安全性和有效性，CheckMate012 研究27 纳入 56 例晚期 NSCLC 患者，所有患者按组织学类型分别接受 10 mg/kg 纳武利尤单抗+吉西他滨-顺铂(鳞状，A 组)/+培美曲塞-顺铂(非鳞状，B 组)/+紫杉醇-卡铂(所有组织学类型，C 组)及 5 mg/kg 纳武利尤单抗+紫杉醇-卡铂(所有组织学类型，D 组)。结果显示，A、B、C、D 组 2 年生存率分别为 25%、33%、27%和 62%。45%的患者报告了 3 级或 4 级 AE，21%的患者终止了治疗。此后，CheckMate227 研究的第 2 部分28，评估了纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗治疗晚期 NSCLC 的疗效。结果显示，在非鳞状 NSCLC 患者中，两组 OS 的差异无统计学意义(18.8 个月 vs15.6 个月);在肺鳞癌患者中，联合组死亡风险降低，H 为 0.69。联合组与单药组 34 级 AE 的发生率分别为 45%和 35%。综上所述，纳武利尤单抗联合化疗方案未来能否进入到一线治疗尚需大规模随机对照研究的结果来证实。2.2.3阿替利珠单抗联合化疗阿替利珠单抗是一种人源化 IgG1 单克隆抗体。根据 IMpower110 研究29，对比了阿替利珠单抗和标准化疗(卡铂/顺铂+培美曲塞/吉西他滨)一线治疗 PD-L1 高表达晚期 NSCLC 的疗效和安全性。研究表明，阿替利珠单抗可延长 OS 达 7.1 个月(20.2 个月 vs 13.1个月)，中位缓解持续时间(Do)达到了 38.9 个月。因此，成为首个在 NSCLC 中获批的抗 PD-L1 抗体。为了进一步扩大获益人群，探索通过联合化疗来提升疗效。一项期研究IMPower-13030 将转移性非鳞状 NSCLC 患者随机分为两组，对照组给予卡铂+白蛋白结合型紫杉醇化疗，试验组在对照组的基础上联合阿替利珠单抗(1200 mg，每 3 周 1 次)，探讨两组的临床疗效及安全性。3 年随访结果显示，试验组中位PFS 及 OS 均较对照组分别延长了 1.5 个月和 4.7 个月。在所有 PD-L1 亚组中，PFS 和 OS 的获益均一致。试验组与对照组 AE 分别为 24%和 13%，最常见的 3 级及以上 AE 为中性粒细胞减少。另一项期研究 IMpower13131 纳入了未经治疗的所有 PD-L1 表达状态的期肺鳞癌患者，随机分为 A组(阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇)、B 组(阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)以及 C 组(卡铂+紫杉醇)3 个治疗组。结果显示，与 C 组相比，B 组能显著提高 PFS(6.5 个月 vs 5.6 个月)，然而遗憾的是，OS 的差异无统计学意义。其中，PD-L1 亚组分析表明，PD-L1 高表达组与对照组相比，能够显著延长 PFS 和 OS。B 组与 C 组 34 级 AE 的发生率分别为 68.0%和 57.5%，其严重 AE 的发生率为 47.9%和28.7%。基于临床研究结果，美国 FDA 批准白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+阿替利珠单抗用于无驱动基因突变的转移性NSCLC 的一线治疗。根据以上临床试验数据，针对 PD-1/PD-L1 的免疫检查点抑制剂联合化疗在无驱动基因突变的晚期 NSCLC 的治疗中显示出了令人瞩目的临床疗效。联合治疗模式的疗效明显优于单纯化疗，并且没有显著增加毒性。这意味着更多患者可以从免疫检查点抑制剂联合化疗中获益。3免疫治疗联合放疗3.1机制研究肿瘤放射治疗是局部治疗手段，可用于消灭和根治局部原发肿瘤或转移病灶，获得与外科手术相似的效果。传统放疗，除了其公认的杀瘤作用外，还可以激活宿主免疫系统，通过调节肿瘤表型，增强抗原呈递和肿瘤免疫原性，增加细胞因子的产生，改变肿瘤微环境，使免疫系统能够破坏肿瘤32。由于复杂的免疫逃逸机制，基于 T 淋巴细胞的浸润情况，产生了两类肿瘤表型，通常称为“热肿瘤”和“冷肿瘤”33-34。在“热肿瘤”中，效应 CD8 细胞和 Treg 的相对比例不同，反映了不同程度的免疫抑制并具有影响肿瘤进562临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3展的倾向35。相反，“冷肿瘤”缺乏淋巴细胞浸润，并且对免疫治疗无效。不幸的是，“冷肿瘤”是实体瘤中最常见的表型。缺乏 T 细胞浸润可能是由于缺少 DC 或存在未激活的DC，在这种情况下，不会产生抗肿瘤 T 细胞。在其他情况下，自发或通过疫苗接种产生的抗肿瘤 T 细胞被血管屏障排除在肿瘤之外，血管屏障由 M2 型 TAM 诱导，通过诱导癌细胞死亡并释放危险信号，辐射可以促进 DC 激活及促使其迁移到肿瘤引流淋巴结(TDLN)，并激活肿瘤特异性 T 细胞。激活的效应 T 细胞随后迁移到肿瘤，杀死癌细胞并分泌细胞因子，进一步激活 DC 并促进 TAM 极化为抗肿瘤 M1 表型，将肿瘤从“冷”转化为“热”36。放疗通过招募抗肿瘤 T 细胞使难治性肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。此外，上调 ICAM-1、主要组织相容性复合体-1(MHC-1)和 Fas 等免疫原性细胞表面标记物，诱导 ICD，释放肿瘤抗原和 IFN、肿瘤坏死因子-(TNF-)、IL-1、IL-6 等细胞因子，增强免疫细胞对肿瘤的归巢。值得注意的是，激活的免疫反应可进一步作用于远端未辐照的转移灶，显著抑制转移灶的进展。同时，放疗还可以诱导免疫抑制效应，包括转化生长因子-(TGF-)等负性细胞因子的释放增加，抗辐射抑制细胞的积累以及 PD-L1 表达上调。将免疫检查点抑制剂与放疗联合，不仅可以增强正向免疫调节，还可以显著减弱负性免疫抵抗，从而实现强大的抗肿瘤免疫37。因此，放疗与免疫检查点抑制剂相结合是一种有前景的增强抗肿瘤免疫生成的策略。3.2临床研究放疗被认为是不能手术的早期 NSCLC 患者的主要治疗方法，而对于不能切除的局部晚期及转移性NSCLC，常规放疗与同步放化疗对 OS 和 PFS 的改善十分有限38。因放疗在基础和临床研究中都显示出明显的免疫调节作用，放疗联合免疫疗法为 NSCLC 患者提供了更多的选择。3.2.1局部晚期 NSCLC具有里程碑意义的 PACIFIC 试验在放疗联合免疫治疗方面取得了重大进展。这项双盲随机试验显示，在接受同步放化疗和抗 PD-L1 抗体度伐利尤单抗治疗不可切除的 III 期 NSCLC 患者中，联合度伐利尤单抗组显著延长了中位 PFS(16.8 个月 vs5.6 个月)。更新的结果显示，联合度伐利尤单抗组 2 年生存率为 66.3%，安慰剂组为 55.6%。30.5%的度伐利尤单抗组患者和 26.1%接受安慰剂治疗的患者经历了 34 级 AE39。LUN14-179 试验进一步支持了将免疫治疗与常规治疗相结合对局部晚期NSCLC 的益处，该项期单臂试验对 93 例在同步放化疗完成后 48 周未进展的患者中进行了帕博利珠单抗巩固性治疗。2018 年美国临床肿瘤学会报告了中期结果，中位随访时间为16.4 个月，18 个月无进展生存率为 49.5%，预计2 年生存率为 68.7%。该研究与 PACIFIC 试验报告的度伐利尤单抗的结果相似，均好于历史对照40。3.2.2转移性 NSCLC对于转移性 NSCLC 的治疗目标是实现局部和全身效应，放疗联合免疫治疗以期获得“1+12”的临床效益。目前，在两项已发表的 PEMBO-T(期)和MDACC(/期)试验中41，将转移性 NSCLC 患者随机分配至免疫治疗(帕博利珠单抗 200 mg，每 3 周 1 次)联合或不联合放疗组，以评价放疗能否增强对免疫治疗的全身性抗肿瘤反应。在 PEMBO-T 试验中，帕博利珠单抗在末次放疗(24Gy/3f)后 1 周内连续给药;而在 MDACC 试验中，帕博利珠单抗与放疗(50Gy/4f 或 45Gy/15f)同步。总体而言，帕博利珠单抗联合放疗组的最佳远处应答率(A)较单药帕博利珠单抗组(41.7%vs 19.7%)更高，最佳远处转移灶疾病控制率(AC)也有显著优势(65.3%vs 43.4%)。帕博利珠单抗联合放疗组与帕博利珠单抗单药组的中位 PFS 分别为 9.0 个月和 4.4 个月，中位 OS 分别为 19.2 个月和 8.7 个月。由于原发性和转移性病变之间的遗传异质性，不同的照射位点对不同部位的免疫反应明显不同。就 NSCLC 而言，随着对转移部位包括脑、骨、肺和肾上腺辐射的免疫激活作用依次下降，选择最佳位置放疗可能给患者带来更大的临床获益42。综上所述，在局部晚期及转移性 NSCLC 患者的治疗中，放疗联合免疫治疗可以改善患者的预后，美国 FDA 将度伐利尤单抗批准用于局部晚期 NSCLC 同步放化疗后的巩固治疗。然而，由于缺乏关于最佳组合方案、理想辐射类型、放疗干预时机和照射病变数量的数据，对于符合条件的患者，鼓励参加放疗联合 PD-1/PD-L1 单抗治疗的相关临床研究。4免疫治疗联合抗血管生成治疗4.1机制研究血管生成是肿瘤生长的前提条件，同时也是促进肿瘤转移的重要因素，由于血管生成因子与抑制因子的失衡，使血管处于持续生长、重塑状态中，形成畸变血管系统，为肿瘤细胞提供氧气及营养物质。研究表明，血管生长因子的过度表达可直接激活免疫抑制细胞和抑制免疫效应细胞，形成免疫抑制微环境，而血管生长因子引起的肿瘤血管结构异常可通过选择性免疫细胞屏障阻止免疫细胞的渗透或通过加剧缺氧微环境抑制免疫细胞功能。同时，激活的免疫抑制细胞可通过分泌免疫抑制因子或血管活性因子进一步促进异常血管生成，形成恶性循环43。血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的主要调节因子，可以促进免疫抑制细胞(包括 Treg、MDSC 等)的募集和增殖，增加 TAM 对肿瘤部位的浸润，并将 TAM 从抗肿瘤 M1 表型重新编码为肿瘤原 M2 表型，抑制 DC 成熟，导致肿瘤特异性 CTL 的抗原呈递和激活受损，以及具有免疫抑制表型的异常内皮细胞(EC)的扩张。重要的是，PD-1/PD-L1 通路经常在 TME 中被激活，作为逃避抗肿瘤免疫反应的机制，上调 TAM、DC、EC 以及肿瘤细胞上的 PD-L1 表达，使表达 PD-1 的肿瘤浸润性 CTL 功能失调44。此外，TME 中的血管主要呈不规则、曲折的形状，缺乏正常的排列，相邻内皮细胞间连接松散，增加了血管的通透性和间质液体的压力，导致血管易渗漏，并且 VEGF 可以阻断整合素配体细胞间粘附分子 1(ICAM1)662临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3和血管细胞粘附蛋白 1(VCAM1)的表达，进而减少 TME 中免疫细胞的粘附和浸润45。由于 TME 中 VEGF 信号传导和免疫抑制的调节相互交织，使得抗 VEGF 药物和免疫检查点抑制剂的组合可能具有协同抗肿瘤活性，以及良好的耐受性。4.2临床研究与传统的以肿瘤细胞为靶点的治疗方法相比，血管生成抑制剂以肿瘤血管内皮细胞为靶点，具有低毒、广谱及不易耐药的优点，被临床推广应用。4.2.1抗 VEGF/VEGF 的单克隆抗体抗 VEGF/VEGF的单 克 隆 抗 体 以 贝 伐 珠 单 抗、雷 莫 芦 单 抗 为 代 表。IMpower150 研究46 是首个抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期 NSCLC 具有 PFS 和 OS 获益的期临床研究。该研究按照 1 1 1比例将患者随机分配至阿替利珠单抗+卡铂-紫杉醇(ACP 组)、贝伐珠单抗+卡铂-紫杉醇(BCP组)及阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂-紫杉醇(ABCP 组)。在全部患者中，ABCP 组相比于 BCP 组，中位 PFS(8.4 个月vs 6.8 个月)和 OS(19.8 个月 vs 14.9 个月)显著延长，O(56%vs 40%)和 Do(11.5 个月 vs 6.0 个月)也均优于BCP 组。在安全性方面，两组整体治疗相关不良反应的发生率无明显差异，且未出现新的不良事件。随后，一项单臂期研究47 进行了在 PD-L1 高表达非鳞状 NSCLC 患者中尝试去化疗模式，而仅应用贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗。结果显示，该研究达到了主要研究终点，O 为 64.1%，次要研究终点如 PFS、Do、OS 及安全性等数据有待进一步披露。这种去化疗方案是否不劣于 IMPower150 研究的四药联合方案，有待期随机对照研究的证实。4.2.2多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)TKI 主要以安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼等为代表。一项关于信迪利单抗联合安罗替尼作为晚期 NSCLC 一线治疗的期研究(NCT03628521)48 结果显示，O 为 72.7%，疾病控制率(DC)高达 100%，3 级 AE 的发生率为 54.5%。此外，一项B/期研究(NCT03083041)49 探索了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗作为晚期 NSCLC 二线及以上治疗方案的有效性及安全性。在可评估的非鳞状 NSCLC 受试者中，O 为30.9%，DC 为 81.9%，中位 PFS 为 5.7 个月，OS 为 15.5 个月，3 级 AE 的发生率为 69.5%。该方案的另一项期研究(NCT03083041)50 在晚期鳞状 NSCLC 受试者中也观察到了临床获益，O 为 32%，DC 为 84%，中位 PFS 为 6.0 个月，中位 OS 为 13.3 个月。3 级或以上最常见的 AE 是高血压(44.0%)。由于咯血限制了抗血管生成药物在鳞状NSCLC 中的应用，而在该项试验中，无 1 例采用这种联合方案的患者出现3 级咯血，为在鳞状 NSCLC 患者中进一步探索这种组合方案提供了基础。大部分多靶点小分子 TKI 联合免疫治疗的研究为/期探索性研究，其结果及进一步期研究的开展值得期待。免疫治疗联合抗血管生成治疗在晚期 NSCLC 患者中显示出显著的抗肿瘤活性和可接受的毒性。对于晚期 NSCLC患者，尤其是不能耐受化疗的患者，免疫联合抗血管生成药物的双重治疗可能是一种新的选择。5小结与展望近年来，免疫检查点抑制剂联合传统治疗成为晚期NSCLC 治疗的重要手段，重塑了临床治疗策略并建立了各种一线标准治疗方案，无论肿瘤组织学类型(腺癌或鳞癌)或 PD-L1 表达(高表达或低表达)如何，与单纯化疗、放疗、抗血管生成治疗相比，联合治疗可显著改善生存，为晚期NSCLC 患者带来新的希望。目前，众多联合治疗方案正在进行多中心临床试验，这些试验的结果及更多新型联合治疗模式令人期待。另外，一些中药配方或单一化合物可以改善患者的体能状态、临床症状及免疫功能，且通过多途径、多靶点抑制肿瘤的发生与发展。由于它们引起的不良反应较少，适合长期治疗，因此，将中药与免疫治疗相结合也成为研究的新方向。为了保证未来免疫疗法与传统治疗相结合以提高肿瘤患者的临床获益，还需要寻找最佳的联合策略、探索最合适的药物剂量及用药周期，寻求最佳可预测疗效的生物标记物，以期实现“精准”治疗。希望在不远的将来，NSCLC患者可以从不同的免疫联合治疗模式中获益。参考文献1Xia C，Dong X，Li H，et al Cancer statistics in China and Unit-ed States，2022:profiles，trends，and determinantsJ ChinMed J(Engl)，2022，135(5):5845902Yang W，Lei C，Song S，et al Immune checkpoint blockade inthe treatment of malignant tumor:current statue and future strate-gies J Cancer Cell Int，2021，21(1):5893Wilczyski J，Nowak M Cancer immunoediting:Elimination，equilibrium，and immune escape in solid tumorsJExp Suppl，2022，113:1574Marin-Acevedo JA，Dholaria B，Soyano AE，et al Next genera-tion of immune checkpoint therapy in cancer:new developmentsand challenges J J Hematol Oncol，2018，11(1):395Morad G，Helmink BA，Sharma P，et al Hallmarks of response，resistance，and toxicity to immune checkpoint 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