进化假说模型对肿瘤发生机制的探索性研究进展_陆涛.pdf

癌症进展2023 年 3 月第 21 卷第 6 期ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21,No.6*综述*进化假说模型对肿瘤发生机制的探索性研究进展进化假说模型对肿瘤发生机制的探索性研究进展陆涛1，白倩2#1上海长安医院口腔科，上海 2013002上海市浦东新区惠南社区卫生服务中心口腔科，上海 2013000 0摘要摘要：目前人们对肿瘤的认知依旧存在局限，研究肿瘤的发生、转移及复发机制对肿瘤的治疗具有重大意义。进化突变理论认为，肿瘤的发生从本质上是种群为应对环境变化而产生的适应性进化行为。进化是诱因，突变是结果，肿瘤是小部分个体的器官或系统进化失败后的外在表现。肿瘤复发是因为个体器官或系统进化诱因未改变，肿瘤的转移机制与肿瘤细胞的异质性和趋同性密切相关，肿瘤的耐药机制与环境诱导的进化机制同源。本文通过研究既往科研成果，对肿瘤进化假说模型的逻辑关系进行阐述，对一些临床现象从机制层面进行尝试性解读，在科研和临床两方面提出新的思路。关键词关键词：肿瘤；进化假说模型；突变；机制中图分类号中图分类号：R R730730文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.06.04恶性肿瘤已成为严重威胁全球人类生命健康的主要公共卫生问题之一，其发病率和病死率一直居高不下。2020 年全球癌症统计数据显示，全球新发恶性肿瘤病例约1929万例，死亡病例约996万例1。了解病因是治疗恶性肿瘤的前提2。DeGregori 博士曾指出，致癌突变对依赖于组织微环境的体细胞的影响与年龄相关3。肿瘤进化假说从肿瘤发病的原因出发，通过分析建立逻辑模型，找出肿瘤发病的主客观原因并给出预防和应对措施4。本文通过对肿瘤相关文献资料、临床案例进行分析，在肿瘤相关学说及进化假说模型的基础上，从另一个角度尝试诠释肿瘤的发生、转移、复发机制，提出全新的治疗预防体系，希望为更多同行提供新的思路，共同探索肿瘤发生的原因。1 1肿瘤进化假说模型肿瘤进化假说模型1 1.1 1 肿瘤发生机制肿瘤发生机制肿瘤发生的根本原因是种群、个体、系统、器官进化的需求。肿瘤的本质是个体为适应持续变化的生存环境而产生的进化历程引发的产物。大部分个体进化成功后，新的组织能够完全行使正常功能，表现为更强的防御力和适应力；小部分个体进化失败后，新的组织失去了应有的正常功能，一旦生长失控，即发展为肿瘤；如果进化过程中未失控，同时不具备组织功能，即可实现人瘤共存。1 1.2 2 进化假说模型进化假说模型个体进化概率受内外两类因素影响，外因权重大于内因；个体进化概率与年龄呈正相关，与生存环境的稳定性呈负相关4。1 1.3 3 进化的二重性与微进化进化的二重性与微进化达尔文进化论指出，同一种群中的个体存在着变异，具有适应环境的有利变异的个体将生存下来，并繁殖后代，不具有有利变异的个体就被淘汰。经过长期的自然选择，微小的变异得到积累而成为显著的变异。外界环境一方面作为外因诱导着物种不断出现多种多样的不定变异，另一方面却又按照比较稳定的标准不断筛选与淘汰部分变异，这就是外界环境作用于生物进化所表现出的二重性5。多细胞有机体的一生是细胞社会演化的历程，时空有限，堪称“微进化”。微进化异常可以成为一些疾病发生、发展的基础，其规律和机制的阐明有助于这些疾病的诊断和治疗6。2 2进化突变与肿瘤发生机制进化突变与肿瘤发生机制2 2.1 1 肿瘤与年龄的内在联系肿瘤与年龄的内在联系据统计，2016 年中国各地区 030 岁组恶性肿瘤发病率均较低，30岁以上组发病人数快速增长，6067岁组的发病人数最多，其后发病人数有所下降。114 岁主要威胁是白血病、脑瘤和淋巴瘤；1544岁主要威胁是甲状腺癌、乳腺癌和肝癌；4559岁主要威胁是肺癌、乳腺癌、肝癌；6079岁老年人的主要威胁中，肺癌是第一大威胁，同时，胃癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、乳腺癌等恶性肿瘤的发病率也较高7。研究表明，儿童肿瘤与成年人肿瘤的最大区别就是病种不同8。依据进化假说模型进行分析，114 岁恶性肿瘤发病主要是进化遗传而来，父代的进化需求在一个遗传序列上传递给子代，如果需求累计达到进化节点，相应生物系统即启动进化，进化失败则表现为肿瘤。由于大多是受父代进化需求的影响，所以个体肿瘤类别多为系统性肿瘤（血液系统、神经系统、免疫系统肿瘤）。1544 岁恶性肿瘤发病受激素分泌、情感培育、生活方式的#通信作者（corresponding author），邮箱：593癌症进展2023年3月第21卷第6期影响较大，在遗传序列中处于进化末端的个体，如果进化失败，即表现为肿瘤。14 岁以上人群由于多是受环境影响个体进化需求，所以个体肿瘤类别多是器官性肿瘤。4579 岁恶性肿瘤发病主要是由于长期生活习惯及环境变化导致。2 2.2 2 鳞状细胞癌与腺癌的本质差异鳞状细胞癌与腺癌的本质差异目前恶性肿瘤分类多是根据镜下形态及表现，分析其形成原因对研究肿瘤的治疗方案具有重要意义。肿瘤进化假说模型认为，鳞状细胞癌和腺癌形成的内驱力分别是组织进化的防御性需求和适应性需求。鳞状细胞癌的致病因素包括长期紫外线照射、放射线损伤、热损伤、致癌化学物质等，这些外因的共同特点是对机体尤其是某些部位造成损伤，使人体内以保护、防御为主要功能的组织产生强烈的保护性进化需求。大部分人进化成功后，表现为更耐热耐寒、更耐损伤摩擦、更抗晒、轻度的抗毒能力等，小部分人进化失败，从而表现为肿瘤。例如，一些地区居民食管癌、贲门癌、口腔癌的发病可能与长期食用热饮热食有关9。湖南省超过90%的口腔癌患者的发病与食用槟榔有关10。由于鳞状细胞癌是某种特定因素诱发的保护性进化，是以局部组织为主体单位的进化，一般表现为局限、缓慢、易出血、功能丧失、细胞坏死等，对放疗敏感（防御失能），因此治疗方案一般采取手术和放疗结合。腺癌的诱发因素较鳞状细胞癌复杂，其一是环境因素（约占 45%），包括环境污染、化学污染（化学毒素）、电离辐射、自由基、微生物（细菌、真菌、病毒等）及其他代谢毒素，其二是机体因素（约占35%），其他包括遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等。这些因素的特点是均对整体造成损伤，一般是对某个系统的指向性损伤，使系统产生强烈的进化需求以适应新的生存环境。大部分人进化成功，对外界环境适应力更强，表现为化学抗性增加、应激反应减弱、调节能力增强等，小部分人进化失败，从而表现为肿瘤。例如，油漆工人患肺癌和膀胱癌的风险较高11，人乳头瘤病毒（humanpapilloma virus，HPV）若持续感染宫颈上皮细胞，就会导致宫颈上皮组织异常增生，最终发展为宫颈癌12。由于腺癌是慢性内外因素诱发的适应性进化，这种行为是以一个功能区为主体的进化，一般是以一个器官或系统为进化单位，因此腺癌一般表现为无包膜、不完整、高浸润性、破坏性生长、淋巴结转移率高、对放疗不敏感（适应能力更强）、对特定化疗（与进化因素作用相拮抗的化疗药物）敏感。2 2.3 3 肿瘤的转移与复发机制肿瘤的转移与复发机制正常细胞中，每条染色体有两份拷贝，但肿瘤细胞中染色体的拷贝数目不定，少的只有一份，多的可以有五六份，有时候还会出现染色体碎片。这种基因组混乱的现象称为染色体不稳定性（chromosome instability，CIN）。在肿瘤克隆进化过程中，肿瘤形成了不同基因和分子标签的亚克隆群，即肿瘤内异质性13。CIN是肿瘤进化的主要驱动因素，但其在肿瘤转移中的作用尚未明确14。肿瘤进化假说模型定义的肿瘤细胞趋同性是指细胞进化时会以 CIN 的形式形成多种与其他组织类似的遗传物质，含有这些遗传物质的脱落细胞会以淋巴、血液等为媒介，向相似组织细胞转移并种植生长。原发组织被外界刺激或需求等多种影响因素诱导，细胞中的遗传物质不断随机排列组合，一旦新组成的 DNA 片段匹配到相关器官的 DNA 序列特征，即可依据趋同性发生特定方向转移，因此CIN升高与肿瘤转移的发生率呈正相关，而转移方向取决于脱落细胞 DNA 片段与目标组织的相似度。如果新产生的 DNA 片段与原发组织 DNA 相似度高，在镜下为高分化表现；若相似度低，在镜下为低分化表现。而 CIN 与特异性肿瘤标志物增高呈正相关。如果最终生成的组织近似原发组织且具备功能，则为进化成功，临床可表现为无症状、人瘤共存或治愈；如果最终生成的组织近似其他组织但不具备功能，则会依据趋同原则向特定部位远处转移；如果最终生成的组织不具备任何相似性且不具备功能，将呈现为强烈的破坏性无序生长。在手术切除恶性肿瘤组织后，如果环境变化诱因依然存在，所产生的进化需求就会继续推动组织及器官进化，即复发。（图1）2 2.4 4 肿瘤的耐药机制肿瘤的耐药机制耐药性不是肿瘤针对某种特定药物进行的改变，而是机体因外界环境变化而产生进化的过程中，组织对额外增加的环境变化进行的信息表达，CIN 为肿瘤细胞提供了有效的方法从而应对各种选择性压力15。在遗传物质的排列组合过程中，会出现很多种表达，包括适应性表达和防御性表达。防御性表达包括药物灭活、药物排出、细胞凋图图1 1个体进化中个体进化中CINCIN与肿瘤转移和复发与肿瘤转移和复发594ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.6亡抑制等。适应性表达包括表观遗传学改变、DNA 损伤修复、药物靶点改变、上皮-间充质转化等。依据肿瘤进化假说模型可以推导出，肿瘤的耐药性实际上是机体的防御性进化和细胞的适应性进化相结合，对药物形成的环境改变进行二次进化的结果。2 2.5 5 高中低分化肿瘤的本质高中低分化肿瘤的本质肿瘤进化假说模型认为，分化代表的是CIN与正常细胞的适配度。肿瘤组织从正常组织通过CIN现象启动进化行为，首先表现出的是遗传物质无序混乱的排列组合。在多次排列组合的过程中，会出现与正常组织遗传物质基本匹配的结果、匹配一大部分的结果和匹配小部分的结果等不同情况，表现在细胞生长方面就是高分化、中分化和低分化，如出现无任何匹配的情况即为未分化。分化程度越低，代表着进化程度越低，表达在外的就是功能性减少和生长性增强。分化程度低代表着 CIN的无序性，分化程度越低，所能匹配到的原发灶以外的其他组织遗传物质的概率就越大，从而使远处转移的概率大大提升。原发灶不明的肿瘤是综合病史、体格检查、定期实验室检查发现的无原发灶的转移癌。有研究报道，1例52岁男性主诉颈部和腋窝反复出现肿块，临床检查后确诊肿瘤，经过3年多的综合检查，未发现转移瘤的原发部位16。原发灶不明转移癌是因为进化需求引发原发灶细胞产生CIN现象后，低分化及未分化部分细胞脱落形成远处转移。但随着时间推移，原发灶高分化细胞进化成功，从而具备正常组织功能，呈现为正常细胞，这样就形成了原发灶“隐匿”的现象。2 2.6 6 家族遗传易感性机制家族遗传易感性机制遗传因素在恶性肿瘤的发生过程中具有关键作用17。依据进化假说模型可以更清晰地认识到家族遗传的必然性。肿瘤家族史的现象是种群进化的必然，是种群为了更好存续的主动性行为，从而使种群整体对自然界的适应性更强，体现在不同分支的遗传序列会连续出现肿瘤的现象。基因突变有两种可能，一种是先天遗传的，是父母传给子女的，增加了后代患病的风险，比例较低，仅为5%10%；另一种是后天获得的，占90%甚至更多18。进化现象以种群为单位，进化行为以个体为单位。子代承接的不仅是遗传基因，还有与祖代长期生活在一起所传下来的生活习惯、饮食习惯、为人处事习惯、情绪表达习惯以及长期地域因素等，这些因素使一个遗传序列具备进化延续性。例如，高油高糖饮食习惯、锻炼习惯、情绪发泄习惯、吸烟饮酒习惯、酸菜腌菜烧烤习惯、食用烫食习惯等，都可能与肿瘤的发生有关。进化需求将持续在一个遗传序列中的多个遗传代表达出来，如一直未进化成功，则外在表现为肿瘤的家族现象，直到进化成功，肿瘤的家族现象消失。受上述两种因素影响，同样暴露于特定致癌物的人群有些人发生肿瘤，而另一些人则不发生肿瘤。相反，处于不同环境的同一群体内部，肿瘤的发生风险也会有所不同。2 2.7 7 肿瘤的自愈现象肿瘤的自愈现象肿瘤的自发消退是一种罕见现象，于 1956 年首次报道19。研究表明，肝癌自发消退的发生率为0.406%，但自发消退的机制目前仍不明确20。国内外有据可查的文献记载，肿瘤自发消退的发生率为 1/10 万1/6 万，实际发生率远大于此。有研究报道了 1例 71岁男性被诊断为右原发性肺鳞状细胞癌，临床分期为期，但本人拒绝治疗。然而，右肺上叶结节和淋巴结#4R 在未经治疗的情况下逐渐缩小21。Nief 等22也报道了 2 例在没有化疗或手术的情况下恶性胸膜间皮瘤消退的病例。临床中经常会发现有一些肺部小结节影像表现的个体出现结节自发消退的情况。部分从影像学及基因筛查层面上发现的早期肿瘤，个别个体进化成功后，能够正常行使组织功能，即可判定为自愈。肿瘤产生的过程即是机体的进化过程，根据进化假说模型推导，即使在进化失败、肿瘤已经呈现的状况下，依然有一部分个体会有二次进化成功的概率。进化成功后局部抗性明显增加，完全承担器官功能，并通过自体免疫系统完成异常细胞的清理。2 2.8 8 5 5年生存率与疗效评价年生存率与疗效评价国家癌症中心发布的数据显示，近 10 年来恶性肿瘤患者的 5 年生存率提高了 10%23。通过统计数据与进化假说模型的匹配分析发现，5年生存率升高大部分原因是肿瘤标志物大规模筛查预警、体检普及以及薄层 CT应用。只有小部分是因为新的杀伤性疗法的应用，例如手术方法的改善、新型药物的使用、新疗法的应用，使患者的生存时间延长。根据进化假说模型推导，应该还有极小部分患者有一定概率自行进化成功、微小肿物自行消失，但因为进化环境的改变，反而造成了进化紊乱，表现为失控、扩散、转移；排除早发现因素影响的5年生存率统计对疗法的有效性分析会更客观。2 2.9 9 人类发展指数人类发展指数（human development indexhuman development index，HDIHDI）与肿瘤发病率与肿瘤发病率肿瘤发病率随HDI的增加而增加，与HDI呈正相关。对于肿瘤病死率，不同 HDI 的国家之间差异不大，最低为 66.9/10万，最高为 90.3/10万；发病例数较高的恶性肿瘤中，肺癌、直肠癌的发病率和病死率在高HDI地区超出低HDI地区的23倍；女性乳腺癌虽然在高 HDI 地区发病率高，但其病死595癌症进展2023年3月第21卷第6期率低于低 HDI 地区，而宫颈癌的发病率和病死率则在低HDI地区高一些24。依据进化假说模型，低HDI国家进化周期内的环境变化远远低于高 HDI 国家，群体进化需求较低，因此肿瘤发病率较低。而高 HDI 国家进化周期内工业发展、饮食结构变化、生育哺乳习惯改变、人际关系及情绪波动等因素，造成群体进化需求高，从而形成较高的肿瘤发病率。病死率差异不大说明了目前的治疗手段不管国家 HDI 高低，对肿瘤的治疗效果区别尚不显著。少量数值差异代表了早期发现及目前的治疗手段对 5 年生存率的延长还是有影响的。恶性程度较高的肿瘤多发于高 HDI 地区，多因饮食、环境因素影响导致，生存时间与医疗水平呈正相关，病死率与医疗水平基本无关。宫颈癌的发病率与个人卫生水平呈负相关，病死率与医疗水平呈负相关。乳腺癌发病率与高HDI地区生活习惯及生育哺乳方式有关。3 3关于致癌物的认定关于致癌物的认定美国阿尔伯特爱因斯坦医学院的研究表明，一些吸烟者可能具有某种能够限制突变的强大能力，从而保护其不罹患肺癌。在肺细胞中检测到的细胞突变数量随着吸烟数的增加呈直线增长，从而使肺癌的发生风险显著增加。但当吸烟量达到 23包/年后，研究人员未观察到突变率的进一步增加，而是意外地发现，吸烟最多的人并不一定有最高的突变负荷25。世界上有很多地区人群长期接触腌制品、发酵制品、烧烤制品等，但并没有呈现肿瘤区域性高发的表现，海南省与湖南省嚼食槟榔人群的口腔癌发病率有极大差异。进化假说模型分析认为，致癌因素尤其是化学类致癌因素，在早期会表现出明显的致癌性。但随着时间的延长，在一个遗传序列中经过多个遗传代后，其引起突变的概率会显著降低，即个体适应。因此，即使饮食习惯和致癌物明显相关的地区，在经过长期演变后，与其他区域的肿瘤发病率不会有明显差异，物理类及病毒类致癌因素的适应期明显延长。目前致癌实验多用实验室大鼠，直接用提取物注射或烟雾吸入的方法进行实验设计，得出某种物质致癌的结论。但此类实验缺失了遗传序列进化因素，相应测定物的致癌力认定应该匹配相应权重，与个体受量及持续时间呈正相关，与遗传代数呈负相关。4 4肿瘤标志物的重大意义与临床缺失肿瘤标志物的重大意义与临床缺失据统计，2268 例健康体检人群样本中肿瘤标志物超出正常值的总检出率约为3.17%，单项检出率最高约为 10.05%糖类抗原 72-4（carbohydrateantigen 72-4，CA72-4），单 项 检 出 率 最 低 约 为1.10%糖 类 抗 原 125（carbohydrate antigen 125，CA125），平均异常率约为 4.5%，肿瘤总检出率为0.53%，其中恶性肿瘤 8 例，检出率为 0.35%26。依据进化假说模型进行分析，肿瘤标志物的存在或量变可以提示肿瘤的性质，但不具备强关联性；肿瘤标志物本质上应该称为进化标志物，人体中肿瘤标志物增高意味着个体进化进程的启动。大部分个体会进化成功，无异常表现，小部分个体会进化失败，表现为肿瘤。这就可以解释为什么有的人肿瘤标志物很高，但是没有临床异常，因为肿瘤标志物标记的不是肿瘤，而是进化。5 5肿瘤进化假说模型逻辑地图肿瘤进化假说模型逻辑地图肿瘤进化假说模型认为，种群通过持续进化来适应不断变化的环境，而进化行为通过种群中的独立个体来实现。个体的某个器官或系统在受到持续变化的环境诱导后，随着诱导时间的延长，一部分人群会启动进化进程。首先表现出来的就是肿瘤标志物升高，同时机体开启免疫抑制，以避免免疫系统杀伤进化细胞，为组织进化提供条件。相关肿瘤标志物会推动原发组织细胞以 CIN 方式启动遗传物质重组，通过不断地排列组合来筛选出具备更强防御力或更佳适应性的组织细胞。如果新组合中出现具备原有组织功能的细胞，则进化成功，机体会关闭免疫抑制，其他不具备组织功能的CIN细胞会被免疫系统清除，从而实现个体在局部组织上的进化。如果新组合中无法形成具备原有功能的细胞，则进化失败，一旦生长失控则表现为肿瘤。部分失能细胞会依据趋同原则发生远处转移，即形成转移灶。在进化失败的群体中，很小一部分个体可以发生二次进化，如成功则表现为自愈。临床上一般通过外科手术、放化疗、免疫治疗等方法清除或杀灭肿瘤细胞。但由于水、空气、饮食习惯等未发生改变，进化诱导因素依旧存在，在不久的时间内则会再次启动进化，即复发。（图2）6 6肿瘤治疗方案的制订肿瘤治疗方案的制订依据进化假说模型推导，肿瘤风险人群可以分为 4 类，完整的肿瘤治疗方案应该包括 3 个子方案。进化阶段（高危人群）：即进化阻断期，主要针对肿瘤标志物增高且无临床指征并已完成婚育的群体。如对未育群体进行干预，会对种群进化产生负面效应。转化阶段（癌前人群）：即进化观察期，主要针对出现轻微表现但无明显症状的群体。对于有很大概率会自然进化成功的个体，贸然人为改变进化环境，很可能会导致进化失败。失败阶段（肿瘤人群）：即手术及放化疗期，以目前治疗手段结合进化阻断方案。干预阶段（术后人群）：即拮抗干预期，治疗小组应对患者的生活方式及环境进行分析，明确进化诱导因素，并596ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.6提供拮抗性干预方案。治疗全方案：病灶方案（消除肿瘤细胞）+抗转移方案（阻断进化）+干预方案（去除诱因）。7 7新药研发新药研发依据进化假说模型，可以尝试从病因上寻求肿瘤治疗的新方法，而不是单纯以去除进化靶器官为主要治疗手段，可以在某些生物碱中提取拮抗剂或化学合成诱变剂，拮抗剂主要用于阻断进化，诱变剂主要用于诱导进化。从种群角度分析，进化分为生育前进化和生育后进化两个时期，拮抗剂与诱变剂的使用会造成不同的影响。在生育之前，父代所受环境影响因素既可以体现在本体，也可以遗传给子代，此类进化对种群来说是有利的，对进化失败的个体来说是不利的；在生育之后，父代所受环境影响因素与子代无关，这时候，所有的个体行为，除因为共同生活所影响的生活方式及习惯外，所引发的进化都由独立个体呈现，两代基本无相关性。如果在生育前实施进化进程阻断，对种群的发展来说是有负作用的，因为这个行为干扰了遗传序列的进化，不利于种群整体进化。8 8小结与展望小结与展望为彻底解决肿瘤性疾病，必须明确肿瘤的发生机制。2011 年 Hanahan 和 Weinberg27提出了肿瘤具有十大标志性特征，以及近10年来所发现的肿瘤新特征，如表观遗传可塑、细胞自噬、克隆进化、肿瘤内异质性、共生微生物群失调和生物钟紊乱28，包括不符合体细胞突变理论的实验事实积累29，均可尝试以进化假说模型解答。进化假说模型通过对既往统计数据、病理现象、科研成果的分析论证，尝试性提出了“四类人群”“三种方案”“抗转移疗法”“个性化生活方式干预”等新思路，并尝试性提出“趋同性”概念，提出“进化现象以种群为单位，进化行为以个体为单位”，新的视角有助于进一步研究肿瘤发病的相关机制，从而更有效地治疗肿瘤。参参 考考 文文 献献1 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer JClin,2021,71(3):209-249.2 张百红,岳红云.肿瘤学面临的几个难题J.现代肿瘤医学,2021,29(4):697-700.3 Rozhok AI,DeGregori J.Toward an evolutionary model ofcancer:considering the 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