甲状腺功能障碍性视神经病变的视觉功能改变及早期诊断指标的ROC曲线分析.pdf

中南大学学报（医学版）J Cent South Univ(Med Sci)2023,48(8)http:/Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.甲状腺功能障碍性视神经病变的视觉功能改变及早期诊断指标的ROC曲线分析王沙1,2,3，王津伟1,2,3，陈露1,2,3，谭佳1,2,3(1.中南大学湘雅医院眼科中心，长沙 410008；2.湖南省眼科学重点实验室，长沙 410008；3.国家老年疾病临床医学研究中心，长沙 410008)摘要 目的：甲状腺功能障碍性视神经病变(dysthyroid optic neuropathy，DON)严重危害甲状腺相关眼病患者视力。本研究观察DON患者的视觉功能改变，并评价DON检测指标的诊断价值。方法：回顾性分析2017年1月至2019 年 12 月在中南大学湘雅医院就诊的 49 例 DON 患者(98 眼)的临床资料。所有患者均行最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、Humphrey视野、视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP)和对比敏感度检测。将98眼分为DON组(45眼)和非DON组(53眼)。采用t检验比较2组患者上述各项检测的相关指标，受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析各指标的敏感度和特异度。结果：DON 组的 BCVA 和视野指数(visual field index，VFI)均显著低于非DON组(均P0.05)，平均缺损(mean deviation，MD)和模式标准偏差(pattern standard deviation，PSD)均显著高于非 DON 组(均 P0.05)。DON 组的低频对比敏感度(low frequency contrast sensitivity，CSL)、中频对比敏感度(medium frequency contrast sensitivity，CSM)、高频对比敏感度(high frequency contrast sensitivity，CSH)均明显低于非DON组(均P0.05)，CSH尤为明显。在15、30和60空间频率时，与非DON组比较，DON组的N135波幅显著降低，N75波、P100波、N135波的潜伏期显著延长(均P0.05)；在15和30空间频率时，DON组较非DON组P100波幅明显降低(均P0.05)。ROC曲线分析结果显示：VFI、CSL、CSM、CSH和15P100波幅诊断DON的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.812、0.841、0.880、0.784和0.791，以CSM的敏感度和特异度最高。结论：DON患者的视觉功能均存在不同程度的受损。VFI、CSL、CSM、CSH和 15P100波幅可能成为早期诊断DON的有效指标。关键词 甲状腺功能障碍性视神经病变；甲状腺相关眼病；视觉诱发电位；受试者操作特征曲线Visual function changes of dysthyroid optic neuropathy and ROC curve analysis for early diagnostic indicatorsWANG Sha1,2,3,WANG Jinwei1,2,3,CHEN Lu1,2,3,TAN Jia1,2,3(1.Eye Center,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410008;2.Hunan Key Laboratory of Ophthalmology,Changsha 410008;3.National Clinical Research Center for Geriatric Disorders,Changsha 410008,China)DOI：10.11817/j.issn.1672-7347.2023.230140收稿日期(Date of reception)：2023-04-07第一作者(First author)：王沙，Email:wangsha_,ORCID:0000-0001-5568-6503通信作者(Corresponding author)：谭佳，Email:,ORCID:0000-0001-6482-818X基金项目(Foundation item)：湖南省自然科学基金(2022JJ30964，2022JJ30959)。This study was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province,China(2022JJ30964,2022JJ30959).1197中南大学学报 (医学版),2023,48(8)http:/Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.ABSTRACT Objective:Dysthyroid optic neuropathy(DON)is a class of diseases that makes seriously endanger to the vision of patients with thyroid-associated ophthalmopathy.This study aims to observe the visual function changes in patients with DON,and to evaluate the diagnostic value of indicators diagnosing DON.Methods:A retrospective study was conducted on 98 eyes of 49 patients with dysthyroid optic neuropathy(DON)who were treated in Xiangya Hospital of Central South University from January 2017 to December 2019.All patients were received the examination of best corrected visual acuity(BCVA),Humphrey visual field,visual evoked potential(VEP),and contrast sensitivity.Ninety-eight eyes were divided into a DON group(45 eyes)and a non-DON group(53 eyes).T-test was used to compare the related indicators between the 2 groups.The sensitivity and specificity of each indicator were analyzed by receiver operating characteristic(ROC)curve.Results:The BCVA and visual field index(VFI)of the DON group were significantly lower than those of the non-DON group(all P0.05).The mean deviation(MD)and pattern standard deviation(PSD)of the DON group were significantly higher than those of the non-DON group(all P0.05).The low frequency contrast sensitivity(CSL),medium frequency contrast sensitivity(CSM),and high frequency contrast sensitivity(CSH)of the DON group were significantly lower than those of the non-DON group(all P0.05),with CSH being particularly prominent.Compared with the non-DON group,at spatial frequencies of 15,30,and 60,the amplitude of N135 wave was significantly reduced,and the latency of N75 wave,P100 wave,and N135 wave was significantly prolonged in the DON group(all P0.05);at spatial frequencies of 15 and 30,the amplitude of P100 wave was significantly reduced in the DON group(P0.05).The ROC curve analysis results showed that the area under the curve(AUC)of VFI,CSL,CSM,CSH and 15 P100 amplitude diagnosing DON were 0.812,0.841,0.880,0.784,and 0.791,respectively,with CSM possessing the highest sensitivity and specificity.Conclusion:The visual function of patients with DON is decreased.VFI,contrast sensitivity of low,medium,and high frequency,and 15 P100 wave amplitude might be effective indicators for early diagnosis of DON.KEY WORDS dysthyroid optic neuropathy;thyroid-associated ophthalmopathy;visual evoked potential;receiver operating characteristic curve甲状腺功能障碍性视神经病变(dysthyroid optic neuropathy，DON)是 由 甲 状 腺 相 关 眼 病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)引起的视神经功能损害1-3，具有潜在的致盲性。约5%的TAO患者会并发DON，且可发生在甲状腺功能亢进发作之前、期间或之后；在甲状腺功能正常或减退的患者中较少发生DON2。虽然大部分DON患者有典型的临床表现，比如视力下降、明显眼外肌肥大造成的视神经压迫、严重突眼造成的暴露性角膜溃疡，但也有部分患者临床表现不典型，临床上可能会漏诊这部分患者。部分亚临床型DON患者表现出的眼眶软组织充血或角膜透明度降低等不典型体征，亦加大了其诊断难度4-5。视力、视野及对比敏感度等视神经功能障碍的检测均需要患者的充分配合，所以DON的标准诊断方法难以建立。早期诊断和治疗可改善DON患者的预后，因此寻找具有较高敏感度和特异度的早期诊断 DON 的检测指标尤为重要6。视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP)、视野和对比敏感度检测是诊断DON必要手段，每项检测中包含多项观察指标。本研究旨在利用电生理相关检查观察DON的视觉功能改变，评价DON检测指标的诊断价值。1198甲状腺功能障碍性视神经病变的视觉功能改变及早期诊断指标的ROC曲线分析 王沙，等Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.1 对象与方法 1.1 对象对2017年1月至2019年12月期间在中南大学湘雅医院眼科中心就诊的49例TAO患者的98眼进行回顾性研究。患者年龄1860岁，其中女性26例，男性23例，均符合TAO的Bartly诊断标准7。排除标准：1)既往有严重的屈光不正者，包括弱视、病理性近视、大于3.00 D的近视或远视散光。2)存在不可靠的检查结果者，特别是视野检查。重复检查3次，固视丢失率、假阳性率或假阴性率均大于33%定义为不可靠的Humphrey视野检查。3)白内障、眼底病、角膜病等其他眼病引起的视力下降者。1.2 方法本研究经中南大学湘雅医院医学伦理委员会审批（审批号：TRECKY-202003032），遵循赫尔辛基宣言原则，所有患者均知情并签署书面知情同意书。对患者行最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、Humphrey视野(采用德国蔡司视野仪)、VEP(采 用 珠 海 市 迈 康 科 技 有 限 公 司 的NeuroExam M-800E)和对比敏感度(采用美国Vector-Vision公司的CSV-1000)检测，每项检测均由同一经验丰富的技术人员操作。Humphrey视野检测指标包括视野指数(visual field index，VFI)、平均缺损(mean deviation，MD)和 模 式 标 准 偏 差(pattern standard deviation，PSD)；对比敏感度检测指标包括低频对比敏感度(low frequency contrast sensitivity，CSL)、中频对比敏感度(medium frequency contrast sensitivity，CSM)、高 频 对 比 敏 感 度(high frequency contrast sensitivity，CSH)。同时每位患者行冠状位眼眶CT检查，以确定是否存在视神经压迫。根据欧洲Graves眼病专家组(European Group on Graves Orbitopathy，EUGOGO)的DON诊断标准8，将98眼分为非DON组(53眼)和DON组(45眼)。1.3 统计学处理采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料采用均数标准差(x s)表示。将2组的各项检测指标(VFI、MD、PSD、CSL、CSM、CSH 及 VEP 15、30、60空间频率时 N75、P100、N135波的潜伏期和波幅)进行t检验，并采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析各项指标的敏感度和特异度。P0.05为差异有统计学意义。2 结 果 2.1DON组视力、视野和对比敏感度的改变DON 组的 BCVA 均小于 1.0，且随着 DON 病情的加重BCVA进行性下降，而非DON组的BCVA均大于1.0，2组间差异有统计学意义(均P0.05)。DON组的VFI低于非DON组，MD和PSD均高于非DON组(均P0.05)。DON组的CSL、CSM、CSH均明显低于非DON组(均P0.05，表2)。在15和30空间频率时，DON组较非DON组P100波幅明显降低，差异有统计学意义(均P0.05，表 2)。在 15、30和 60空间频率时，与非DON组比较，DON组的N135波幅显著降低，N75波、P100波、N135波的潜伏期显著延长，2组间的差异均有统计学意义(均P0.05，表2)。表1 DON组和非DON组的视力、视野和视觉敏感度的比较(x s)Table 1 Comparison of visual acuity,visual field,and visual sensitivity between the DON group and the non-DON group(x s)组别非DON组DON组tPn5345BCVA1.220.200.460.2013.1320.001VFI0.970.030.880.123.6040.001MD/dB2.241.956.404.514.7460.001PSD/dB2.511.624.923.233.5770.001对比敏感度/dB低频20.421.8315.055.426.4250.001中频21.501.9614.366.377.3570.002高频11.174.344.104.007.8150.001 DON：甲状腺功能障碍性视神经病变；BCVA：最佳矫正视力；VFI：视野指数；MD：平均缺损；PSD：模式标准偏差。1199中南大学学报 (医学版),2023,48(8)http:/Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.2.3各指标诊断DON的敏感度和特异度ROC 曲线分析结果显示：VFI、CSL、CSM、CSH 和 15 P100 波幅诊断 DON 的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为 0.812、0.841、0.880、0.784 和 0.791，以 CSM 的 敏 感 度 和 特 异 度 最高(图1)。3 讨 论 在 临 床 工 作 中，医 生 通 常 使 用 BCVA、Humphrey 视野、VEP、对比敏感度、色觉、MRI、CT等检查方法来诊断DON。本研究依据EUGOGO的标准化诊断流程，纳入符合TAO诊断标准的患者，且在入组时已排除存在影响视功能的其他眼部疾病的患者。入组患者均进行了各项视功能指标的检测，结果显示绝大部分DON患者的各项视功能指标因为其病变程度的不同而呈现不同程度的改变，而且通过分析非DON患者视功能检查结果发现非DON组患者亦可能出现1项或多项指标的相对异常。因此笔者认为在进行这些视功能检查时，可能由于主观效应、对检查的理解程度及配合程度的差异造成结果不准确，同时也会有一定的假阴性率和假阳性率。由于DON的发生对于TAO患者有着不可忽视的视功能威胁，因此通过分析比较各项指标的敏感度和特异度，得到对DON早期诊断具有较高敏感度和特异度的指标，从而使此类患者得到及时、有效的诊治。视力检查是所有眼科患者就诊时的一项必不可少的内容。本研究发现DON组较非DON组的BCVA有明显下降，这与既往研究9结果基本一致。有部分DON患者的视功能在早期便存在损伤，但其视力仍可接近正常。由于视力的测量有一定主观性，且检测时患者的眼表情况、配合程度等可能会造成视力表2 DON组和非DON组中视觉诱发电位的比较(x s)Table 2 Comparison of visual evoked potential between the DON group and the non-DON group(x s)组别非DON组DON组tPn534515空间频率N75波幅/V2.853.181.911.901.4040.120N75潜伏期/ms86.098.3199.9715.024.8200.001N135波幅/V10.954.786.524.673.5650.001N135潜伏期/ms156.0614.44177.6521.794.5670.001P100波幅/V10.454.305.023.435.5810.001P100潜伏期/ms113.426.71133.4315.966.7930.001组别非DON组DON组tP30空间频率N75波幅/V1.962.511.312.081.1270.312N75潜伏期/ms77.746.6189.6519.503.4810.003N135波幅/V12.415.207.384.883.7170.001N135潜伏期/ms145.9411.94169.0426.354.4210.001P100波幅/V9.754.815.323.074.3740.001P100潜伏期/ms107.715.86126.1316.306.3810.001组别非DON组DON组tP60空间频率N75波幅/V1.912.620.951.991.9640.051N75潜伏期/ms74.4211.0386.7213.984.7920.001N135波幅/V10.165.126.995.112.8270.006N135潜伏期/ms143.0718.96160.0319.194.0530.001P100波幅/V7.704.506.104.001.7920.073P100潜伏期/ms104.816.68122.3613.988.0970.001 DON：甲状腺功能障碍性视神经病变。图1 各指标诊断DON的ROC曲线分析Figure 1 ROC curve analysis of various indicators for diagnostic DONDON:Dysthyroid optic neuropathy;ROC:Receiver operating characteristic;VFI:Visual field index;CSL:Low frequency contrast sensitivity;CSM:Medium frequency contrast sensitivity;CSH:High frequency contrast sensitivity.1200甲状腺功能障碍性视神经病变的视觉功能改变及早期诊断指标的ROC曲线分析 王沙，等Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.测量值低于实际值，因此视力只能作为评价患者视功能的参考指标之一，而作为诊断早期DON的特异性指标显然不太合适。既往也有大量学者将视野检查应用于DON的临床研究中，大多数研究表明DON的发生和发展将造成患者视野不同程度的损害。Tramunt等10发现80%的DON患者视野均有不同程度的受损；而Choi等11对DON患者的视野损害进行了更为系统的回顾性分析，他们将视野的受损程度从低到高分成6个级别，分析发现约55%的DON患者的视野受损程度属于第2级别，说明DON患者的视野受损相对较重。本研究亦发现DON组视野明显较非DON组受损更重，且ROC曲线分析结果显示VFI较MD和PSD的特异度和敏感度更高。然而视野作为一种主观检测方法，其检测的特异度和敏感度也受到患者屈光状态、配合程度等多种因素影响，因此当将视野相关指标作为DON早期诊断指标时，应综合以上影响因素和其他指标来分析。色觉检查也是判断DON的检测方法。研究4,11显示：发生DON的TAO患者均有不同程度的色觉功能障碍。笔者在前期的研究中也曾对患者进行色觉检查，但由于此检查受限于患者个人理解程度的差异，最终完成质量不高，结果具有较大不可控性，因此在最终的数据分析中将其剔除。VEP检测是视功能检测中最重要的一项。早期矫正视力接近正常的DON患者VEP检测结果显示潜伏期延长及波幅降低12，因此VEP检测对DON的早期诊断非常重要。Iao等13对既往TAO的电生理研究进行了系统综述，得到VEP是最常用于诊断DON的电生理检测方法的结论，并认为P100波幅及潜伏期是早期诊断DON最有意义的指标。本研究通过VEP检测发现DON组潜伏期和波幅相对非DON组有明显延长和降低，ROC曲线分析发现15P100波幅在各VEP检测指标中特异度和敏感度最高，因此认为该指标对于早期诊断DON有较大意义。除以上检测指标外，对比敏感度也是本研究发现的特异度和敏感度相对较高的诊断指标，特别是CSM的AUC最大，证明其对DON患者的早期诊断有较高的诊断参考价值。以往研究14-17表明，对比敏感度检测可反映视神经病变，甚至可反映早期视力正常患者的视神经病变，它是检测视功能异常最为敏感的指标之一。比较非DON和DON眼的对比敏感度，发现CSL是区分DON和非DON最有价值的指标之一18。当然，本研究也存在样本量较小等局限性，今后将进一步扩大样本量进行研究。总之，虽然电生理检查对于DON的诊断十分重要，但其早期诊断仍需综合多种检测方法、多项检测指标，并将电生理检测指标结合CT或者MRI等影像学检查，为DON的早期精准诊断提供更为可靠的依据。作者贡献声明：王沙 研究构思和设计，数据采集和统计分析，论文撰写；王津伟、陈露 研究构思，数据采集，论文撰写；谭佳 研究设计，论文修改。所有作者阅读并同意最终的文本。利益冲突声明：作者声称无任何利益冲突。参考文献1Mourits MP,Koornneef L,Wiersinga WM,et al.Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves ophthalmopathy:a novel approachJ.Br J Ophthalmol,1989,73(8):639-644.https:/doi.org/10.1136/bjo.73.8.639.2Bartalena L,Wiersinga WM,Pinchera A.Graves ophthalmopathy:state of the art and perspectivesJ.J Endocrinol Invest,2004,27(3):295-301.https:/doi.org/10.1007/BF03345280.3Boulos PR,Hardy I.Thyroid-associated orbitopathy:a clinicopathologic and therapeutic reviewJ.Curr Opin Ophthalmol,2004,15(5):389-400.https:/doi.org/10.1097/01.icu.0000139992.15463.1b.4Neigel JM,Rootman J,Belkin RI,et al.Dysthyroid optic neuropathy.The crowded orbital apex syndromeJ.Ophthalmology,1988,95(11):1515-1521.https:/doi.org/10.1016/s0161-6420(88)32978-7.5Kazim M,Trokel S,Moore S.Treatment of acute Graves orbitopathyJ.Ophthalmology,1991,98(9):1443-1448.https:/doi.org/10.1016/s0161-6420(91)32114-6.6Chan LL,Tan HE,Fook-Chong S,et al.Graves ophthalmopathy:the bony orbit in optic neuropathy,its apical angular capacity,and impact on prediction of riskJ.AJNR Am J Neuroradiol,2009,30(3):597-602.https:/doi.org/10.3174/ajnr.A1413.7Bartley GB,Gorman CA.Diagnostic criteria for Graves ophthalmopathyJ.Am J Ophthalmol,1995,119(6):792-795.https:/doi.org/10.1016/S0002-9394(14)72787-4.8Ben Simon GJ,Syed HM,Syed H,et al.Clinical manifestations and treatment outcome of optic neuropathy in thyroid-related orbitopathyJ.Ophthalmic Surg Lasers Imaging,2006,37(4):284-290.https:/doi.org/10.3928/15428877-20060701-04.9McKeag D,Lane C,Lazarus JH,et al.Clinical features of dysthyroid optic neuropathy:a European Group on Graves Orbitopathy(EUGOGO)surveyJ.Br J Ophthalmol,2007,91(4):455-458.https:/doi.org/10.1136/bjo.2006.094607.10Tramunt B,Imbert P,Grunenwald S,et al.Sight-threatening Graves orbitopathy:twenty years experience of a 1201中南大学学报 (医学版),2023,48(8)http:/Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.multidisciplinary thyroid-eye outpatient clinicJ.Clin Endocrinol,2019,90(1):208-213.https:/doi.org/10.1111/cen.13880.11Choi CJ,Oropesa S,Callahan AB,et al.Patterns of visual field changes in thyroid eye diseaseJ.Orbit,2017,36(4):201-207.https:/doi.org/10.1080/01676830.2017.1314510.12Salvi M,Spaggiari E,Neri F,et al.The study of visual evoked potentials in patients with thyroid-associated ophthalmopathy identifies asymptomatic optic nerve involvementJ.J Clin Endocrinol Metab,1997,82(4):1027-1030.https:/doi.org/10.1210/jcem.82.4.3877.13Iao TWU,Rong SS,Ling AN,et al.Electrophysiological studies in thyroid associated orbitopathy:a systematic reviewJ.Sci Rep,2017,7(1):12108.https:/doi.org/10.1038/s41598-017-11998-0.14Drucker MD,Savino PJ,Sergott RC,et al.Low-contrast letter charts to detect subtle opticcorrectedneuropathiesJ.Am J Ophthalmol,1988,105(2):141-145.https:/doi.org/10.1016/0002-9394(88)90176-6.15Skalka HW.Comparison of Snellen acuity,VER acuity,and Arden grating scores in macular and optic nerve diseasesJ.Br J Ophthalmol,1980,64(1):24-29.https:/doi.org/10.1136/bjo.64.1.24.16Zimmern RL,Campbell FW,Wilkinson IM.Subtle disturbances of vision after optic neuritis elicited by studying contrast sensitivityJ.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1979,42(5):407-412.https:/doi.org/10.1136/jnnp.42.5.407.17Nordmann JP,Saraux H,Roullet E.Contrast sensitivity in multiple sclerosis.A study in 35 patients with and without optic neuritisJ.Ophthalmologica,1987,195(4):199-204.https:/doi.org/10.1159/000309813.PMID:3431817.18Suttorp-Schulten MS,Tijssen R,Mourits MP,et al.Contrast sensitivity function in Graves ophthalmopathy and dysthyroid optic neuropathyJ.Br J Ophthalmol,1993,77(11):709-712.https:/doi.org/10.1136/bjo.77.11.709.PMID:8280684;PMCID:PMC504629.（本文编辑 郭征）本文引用：王沙,王津伟,陈露,谭佳.甲状腺功能障碍性视神经病变的视觉功能改变及早期诊断指标的ROC曲线分析J.中南大 学 学 报(医 学 版),2023,48(8):1197-1202.DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2023.230140Cite this article as:WANG Sha,WANG Jinwei,CHEN Lu,TAN Jia.Visual function changes of dysthyroid optic neuropathy and ROC curve analysis for early diagnostic indicatorsJ.Journal of Central South University.Medical Science,2023,48(8):1197-1202.DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2023.2301401202