酒石酸阿福特罗的合成工艺研究_陈娇.pdf

第 51 卷第 3 期2023 年 2 月广 州 化 工Guangzhou Chemical IndustryVol.51 No.3Mar.2023酒石酸阿福特罗的合成工艺研究陈 娇,曹明玉,秦贞苗,张小坡(海南医学院药学院,海南 海口 571199)摘 要:以 3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮(2)为起始原料,经手性不对称还原、硝基还原和甲酰化、分子内环合和缩合、脱苄基保护基和精制制得酒石酸阿福特罗。不对称还原体系为硼烷二甲硫醚/(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇,纯化溶剂为甲苯和异丙醚。硝基的还原体系为 10%Pt/C/Me2S,酰化剂为甲酸-乙酸酐混酐。4 的分子内环合温度为 30 35,缩合温度为 110 120,脱保护压力为 1.2 1.5 MPa,纯化溶剂为乙醇/纯化水。改进的制备方法克服了文献所报道的制备工艺的一些缺点。关键词:酒石酸阿福特罗;合成;工艺优化中图分类号:R914 文献标志码:A文章编号:1001-9677(2023)03-0117-03 第一作者:陈娇(1992-),女,实验师,主要从事药物化学实验准工作。通讯作者:张小坡(1982-),男,教授,主要从事天然药物化学工作。Study on Synthesis Process of Arformoterol TartrateCHEN Jiao,CAO Ming-yu,QIN Zhen-miao,ZHANG Xiao-po(School of Pharmacy,Hainan Medical University,Hainan Haikou 571199,China)Abstract:Arformoterol Tartrate was synthesized from 1-(4-(Benzyloxy)-3-nitrophenyl)-2-bromoethanone asthe start material via chiral asymmetry reduction,nitro-group reduction and formylation,intramolecular cyclization andcondensation,debenzyl protective group and purification.The reducing agent of borane dimethyl sulfide complex anf(1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol was used in the synthesis of intermediate 3,and the purified solvent wastoluene and isopropyl ether.The reducing agent of the nitro group was 10%Pt/C and dimethyl sulfide,the acylating agentwas formic acid-acetic anhydride mixed anhydride.The intramolecule-ar cyclic binding temperature of 4 was 30 to 35,the condensation temperature was 110 to 120,and the deprotection pressure was 1.2 to 1.5 MPa,the purified solventwas ethanol/purified water.Some drawbacks in the literatures were improved.Key words:Arformoterol Tartrate;synthesis;process optimization支气管哮喘(简称哮喘)是一种由嗜酸粒细胞和肥大细胞引起的气道变应性 炎症或气道高反应性的呼吸类疾病。伴有哮喘音反复发作的呼吸困难、胸部闷胀 和咳嗽是哮喘类疾病主要的临床表现,哮喘会导致气道壁增厚和气道狭窄。由于 哮喘疾病长期反复,治疗不及就会发展成慢性阻塞性肺病1。酒石酸阿福特罗(Arformoterol Tartrate,1),化学名为 N-2-羟基-5-(1R)-1-羟基-2-(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基氨基乙基苯基甲酰胺-L-(+)-酒石酸盐,由美国Sepracor 公司研制开发,2006 年10 月获 FDA 批准,并于2007 年4 月首先在美国上市,商品名为 BROVANA,本品适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者支气管收缩的长期维持治疗,包括慢性支气管炎和肺气肿。酒石酸阿福特罗的合成主要分为外消旋法和不对称合成法,不对称合成法主要通过对分子中的两个手性中心分别进行合成,以控制其光学纯度,不对称合成路线主要有三条2-10,其主要差异是先还原和甲酰化再缩合,或者先缩合再还原和甲酰化。路线一:文献(Tetrahedron Lett.,1997,38:1125-1128;Drugs Fut.,2006,31:994)报道了以化合物3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮为起始物料,经手性还原、环合、缩合、还原和甲酰化、脱除保护基苄基,最后与酒石酸成盐制备得到酒石酸阿福特 罗;路 线 二:文 献(Tetrahedron Asymmetry,2000,11:2705;Drugs Fut.,2006,31:994)报道以 1-(4-苄氧基-3-硝基)苯基-2-乙酮为起始原料,经溴代、硼烷还原、手性拆分、环合、缩合、还原、甲酰化、脱苄,最后再与酒石酸成盐制备得到酒石酸阿福特罗;路线三:原研 US6268533(参考文献chirality,1991,3:443-450;Org.Proces Res.Dev.,1998,2:96-99;Drugs Fut.,2006,31:994;Org.Proces Res.Dev.,2002,6:855)专利的工艺路线,以 3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮为起始物料,经手性还原、硝基还原和甲酰化、环合、缩合、氢化脱苄成盐、精制生成目标化合物。路线一为先环合和缩合后再还原及甲酰化的方法,工艺用兰尼镍催化氢化硝基还原,反应压力和温度高于其他路线,且兰尼镍相较于钯碳更加易燃。路线二工艺路线较长,采用硼烷消旋化还原再拆分,再环合和缩合,后硝基还原和甲酰化,硝基的还原采用传统的铁粉还原的方法,环保性较差。路线三的工艺克服了路线一工艺中的缺陷,采用氢化还原硝基和脱苄,避免了铁粉或兰尼镍的使用。相比路线一操作简便,污染小,容易实现产业化。路线三硝基还原和脱苄基存在使用贵金属,生产成本高,但采用118 广 州 化 工2023 年 2 月回收的方法则可大大降低成本。综合以上分析,酒石酸阿福特罗的合成路线差别不大,考虑到杂质的去除难易,选择先硝基还原和甲酰化的路线,也即在路线三的基础上,旨在探索一条原料易得、成本相对低廉、试剂环保、收率高、反应条件温和、“三废”排放量少、易于工业化放大生产的酒石酸阿福特罗合成路线。根据上述文献的报道的合成路线,分析了上述路线的优劣,在路线三的基础上,结合实验条件,以市售的 3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮为起始物料,经不对称还原、硝基还原和甲酰化、自身环合及缩合、脱苄基保护基和酒石酸成盐制备得到酒石酸阿福特罗。图 1 酒石酸阿福特罗的合成路线Fig.1 The synthetic route of Lesinurad1 实 验Agilent 1200 高效液相色谱仪,安捷伦科技(中国)有限公司;AB Sciex 4000QTRAP 型 质 谱 仪,美 国 AB Sciex 公 司;BRUKER AVIII 400MHz 型核磁共振仪,布鲁克(中国)有限公司;所用物料(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇、硼烷二甲硫醚、3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮、10%铂碳、二甲硫醚、(2S)-羟基(苯基)乙酸(2R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺盐和 10%Pd/C 等为工业品或市售分析纯。无水试剂与溶剂使用前均按要求进行预处理。1.1(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(3)的合成3 L 三颈烧瓶中加入(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇(7.45 g,0.05 mol)、四氢呋喃(400 mL)、硼烷二甲硫醚(38.8 g,0.5 mol)、滴加 3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮(2,170.1 g,0.5 mol)的四氢呋喃(850 mL)溶液,升温至 30 40 反应 2 3 h。反应毕,控温0 10 滴加无水甲醇(100 mL),滴毕,45 减压浓缩至无明显液滴滴出,得粘稠油状物。加入甲苯(1000 mL)搅拌至体系溶清,加入 0.2 mol/L 的盐酸水(50 mL)溶液,搅拌10 min,分液,无水硫酸钠(100 g)干燥,甲苯和异丙醚混合溶液重结晶,所得滤饼 50 55 减压干燥得类白色粉末状固体123.6 g,收率 70.2%。ESI-MS(m/z):352.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,CDCl3):7.88(s,1H),7.52(d,1H),7.42 7.31(m,5H),7.12(d,1H),5.24(s,2H),4.90(m,1H),3.63(d,1H),3.52(d,1H)。1.2(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(4)的合成3 L 氢化反应釜中加入四氢呋喃(500 mL)、(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(120 g,0.34 mol),搅拌溶解。加入二甲硫醚(0.5 g,8 mmol)、10%Pt/C(7.2 g),氮气置换三次,氢气置换三次,氢气保压 1.0 1.2 MPa,升温至 50 60,搅拌反应10 h。过滤,滤饼用四氢呋喃(20 mL)洗涤,控温2030,滤液中滴加甲酸-乙酸酐混酐(80 g),保温 20 30 反应 0.5 1 h,45 减压浓缩至粘稠,加入正庚烷(300 mL),搅拌析晶 2 3 h,过滤,滤饼用异丙醇重结晶得目标产物,滤饼真空干燥(45 50,P-0.85 MPa)8 h,得类白色固体95.9 g,收率 80.4%。ESI-MS(m/z):350.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.28(d,1H),7.84 7.79(m,1H),7.36 7.29(m,5H),7.10 7.04(m,1H),6.92 6.88(m,1H),5.0(S,2H),4.76(d,1H),3.51 3.46(m,2H)。1.3 酒石酸阿福特罗(1)的合成2 L 三颈烧瓶中加入四氢呋喃(600 mL)、无水甲醇、(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(4,90 g,0.257 mol)、(2S)-羟基(苯基)乙酸(2R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺盐(100.5 g,0.247 mol)、无水碳酸钾粉末(102.2 g,0.74 mol),升温30 35,搅拌3 4 h,过滤,滤液 40 减压浓缩至无明显液滴滴出,残留物升温 110 120 搅拌 24 h。降温至 50,加入无水乙醇 500 mL,搅拌溶解,转入 3 L 氢化反应釜中,加入 10%Pd/C(4.5 g),氮气置换3 次;氢气置换3 次,氢气保压1.2 1.5 MPa,控温 20 30,搅拌反应 12 h,过滤,滤液中滴加 L-酒石酸水溶液(42.4 g,150 mL),搅拌至有固体析出,降温至 0 10,搅拌析晶 2 3 h。过滤,滤饼用乙醇/纯化水重结晶,滤饼真空干燥(65 75,P-0.085 MPa)10 h,得白色结晶状酒石酸阿福特罗78.1 g,收率 61.5%。m/z:345.41M+H+;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):9.62(s,1H),8.32 8.29(d,1H),8.15 8.13(d,1H),7.15 7.13(d,2H),6.97 6.95(dd,1H),6.89 6.87(d,2H),6.85 6.83(d,1H),4.89 4.78(d,1H),3.99(s,2H),3.73(s,3H),3.40 3.28(m,1H),3.11 3.07(dd,1H),3.03 3.00(dd,1H),2.94 2.81(t,1H),2.61 2.50(dd,1H),1.07 1.05(d,3H)。2 结果与讨论(1)在参考文献的基础上,对酒石酸阿福特罗的合成工艺进行了进一步的优化。由于本路线步骤二和三均含有多个步骤,通过对中间体反应条件的严格控制,提高中间体的质量,可获得高质量的 API,所得到的成品纯度大于 99.7%HPLC 外标法,色谱柱:C18(4.6 mm150 mm,5 m);检测波长:215 nm;流速:1.0 mL/min;柱温30;流动相 A:0.01 mol/L 磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节 pH 值至 2.5)为流动相 A;流动相 B:以乙腈-水(90 10)为流动相 B;梯度洗脱(0 30 min,A:85%,B:15%:30 50 min,A:60%30%,B:40%70%;51 60 min,A:90%10%,B:10%90%);溶剂:乙腈-水;进样量:10 L,并通过质谱、核磁共振谱等方法进行了结构确证,所得工艺参数对酒石酸阿福特罗工业化生产有一定借鉴意义。(2)在(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(3)的合成的合成中,在硼烷还原条件下,溴原子基本不脱除,硝基也不能还原,本步骤的关键问题是 ee 值,研究发现,反应温度和水分对 ee 值影响较大,因而相关参数的控制非常关键。(3)(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(4)的合成包括硝基的还原和甲酰化,中间体(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(3)结构中含有苄基、溴原子和硝基,采用较强的还原剂可能导致苄基和溴原子脱除,产生第 51 卷第 3 期陈娇,等:酒石酸阿福特罗的合成工艺研究119 较多的杂质,本步骤采用 Pt/C/二甲硫醚还原系统,可有效控制还原反应的进程。氨基的进一步甲酰化,采用甲-乙混合酸酐进行甲酰化,反应温度和混酸的制备对甲酰化反应很关键,条件控制不好可能导致乙酰化杂质的产生。图 2 乙酰化杂质的化学结构Fig.2 The chemical structure of the acetylated impurities(5)酒石酸阿福特罗(1)的合成是一个多步骤的过程,具体的步骤包括自身的环合,高温和(2R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺缩合,再在 Pd/C 的作用下脱去苄基,最后和酒石酸成盐得目标产物。自身环合和缩合中间体均不稳定,采用一锅煮的方法可大大减少中间体的降解,由于结构中含有苄基和甲氧基,氢气的压力对产品的纯度关系较大。图 3 酒石酸阿福特罗的“一锅煮法”中的合成步骤Fig.3 The synthetic steps in the“one-pot cooking”of Afortro tartarate3 结 论酒石酸阿福特罗中间体(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(3)较好的合成条件为:3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮和硼烷二甲硫醚的摩尔比为1.0 1.0,手性辅剂(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇的摩尔比为物料的 10%;反应溶剂为四氢呋喃;反应温度为30 40,反应时间为2 3 h;甲苯和异丙醚混合溶液重结晶异精制,可获得符合质量标准的酒石酸阿福特罗中间体(3);产率为 70.2%。酒石酸阿福特罗中间体(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(4)较好的合成条件为:还原反应中(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(3)和 10%铂碳的重量比为 1.0 0.06,反应溶剂为四氢呋喃;反应温度为 50 60,反应时间为 10 h;酰化反应的混酸重量为(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(3)的 66.7%,反应温度为20 30,反应时间为 0.5 1 h;正庚烷析晶,异丙醇重结晶,可获得符合质量标准的酒石酸阿福特罗中间体(4);产率为 80.4%。酒石酸阿福特罗(1)较好的合成条件为:环合的反应条件为(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(4)和碳酸钾的比例为 1.0 2.88;反应温度为 30 35,反应时间为 3 4 h;缩合的反应条件为(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(4)和(2S)-羟基(苯基)乙酸(2R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺盐为 1.0 0.96;反应温度为110 120,反应时间为24 h;脱保护的反应条件为:10%Pd/C 重量为(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(4)的 5%,氢气压力为 1.2 1.5 MPa;反应温度为 20 30,反应时间为 12 h;乙醇/纯化水纯化,可获得符合质量标准的酒石酸阿福特罗。参考文献1 孔玉琴,唐志宇,张密,等.慢性阻塞性肺疾病中西医发病机理研究概述J.实用中医药杂志,2020,36(10):1365-1368.2 裘鹏程,廖娜,张福利.酒石酸阿福特罗的合成J.中国医药工业杂志,2012,43(9):721-725.3 赵丽琴,赵冬梅,张雅芳,等.2肾上腺索能受体激动剂阿福特罗的合成工艺研究J.中国药物化学杂志,2000,10(4):285-287.4 刘晓园.2-肾上腺素能受体激动剂 Arformoterol 的合成及工艺优化研究D.北京:北京工业大学,2016.5 Ling H,Liu J,Shan W,et al.The asymmetric synthesis of(R,R)-formoterol via transfer hydrogenation with polyethylene glycol bound Rhcatalyst in PEG2000 and waterJ.Chirality,2010,22(2):206-211.6 赵冬梅,郭秋明,张雅芳,等.富马酸阿福特罗的合成路线图解J.中国医药工业杂志,2001,32(7):335-336.7 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