TCF20基因新发c.11...碍和行为异常一例并文献复习_周亚男.pdf

现代医学Modern Medical Journal2023，Apr;51(4):550-554733-739 17SHEPHED J，WALLE A，SANSON-FISHE，et alKnowledge of，and participation in，advance care planning:Across-sectional study of acute and critical care nursespercep-tions J Int J Nurs Stud，2018，56(6):74-81 18 DE BOE A，HULOT J S，TOCCHETTI C G，et al Commonmechanistic pathways in cancer and heart failure A scientificroadmap on behalf of the Translational esearch Committee ofthe Heart Failure Association(HFA)of the European Societyof Cardiology(ESC)J Eur J Heart Fail，2020，22(12):2272-2289 19 郑战战，杨贝贝，宋婷，等 慢性心力衰竭患者健康素养现状及其影响因素分析J 中国护理管理，2019，19(1):23-29 20ALZGHOUL B I，ABDULLAH N A Pain management prac-tices by nurses:an application of the knowledge，attitude andpractices(KAP)modelJ Glob J Health Sci，2015，8(6):154-160 21 王晓琪，陈美君，云青萍，等 门诊患者健康素养对就医体验的影响及机制J 北京大学学报(医学版)，2021，53(3):560-565 22 MO-ANAVY S，LEV-AI S，LEVIN-ZAMI D Health liter-acy，primary care health care providers，and communication J Health Lit es Pract，2021，5(3):e194-e200 23IETJENS J，KOFAGE I，VAN DE HEIDE A Advancecare planning:not a panaceaJ Palliat Med，2016，30(5):421-422 收稿日期2022-11-11 修回日期2023-03-12 基金项目江苏省人口学会资助科研项目(ISPA2019019)作者简介周亚男(1990 )，女，江苏宿迁人，技师。E-mail:15952086228163 com 通信作者王谦倩E-mail:qianq_wang163 com 引文格式周亚男，刘倩琦，李荣，等 TCF20 基因新发 c1198C T 杂合突变致发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常一例并文献复习J 现代医学，2023，51(4):550-554 病例报告 TCF20 基因新发 c 1198C T 杂合突变致发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常一例并文献复习周亚男，刘倩琦，李荣，吴丹丹，王谦倩(南京医科大学附属儿童医院 儿童保健科，江苏 南京210008)摘要目的:分析 1 例药物治疗无效的发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常(DDVIBA)患儿，外显子测序TCF20 基因单核苷酸变异，提高对基因变异在 DDVIBA 作用中的认识。方法:报道 1 例 DDVIBA 患者的临床表现，外显子测序 TCF20 基因突变，并通过文献复习分析 TCF20 基因变异在 DDVIBA 中的作用。结果:1 例7 岁 10 月龄患儿因“与同伴交往欠佳 5 年，注意力不集中 3 年”就诊。心理评估为“智力发育异常伴注意力缺陷多动障碍”，诊断为 DDVIBA，给予盐酸托莫西汀胶囊治疗无效，并出现窦性心动过速，室性期前收缩。外显子组测序结果提示 TCF20 基因新发 c 1198C T 杂合突变，Swiss-Model 同源建模分析显示此变异导致TCF20 基因突变产生截短蛋白。结论:TCF20 基因新发 c 1198C T 杂合突变产生截短蛋白，可以导致DDVIBA。关键词发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常;TCF20 基因;无义突变;外显子测序 中图分类号725 文献标志码B 文章编号1671-7562(2023)04-0550-05doi:10 3969/j issn 1671-7562 2023 04 021055发 育 迟 缓 伴 各 种 智 力 障 碍 和 行 为 异 常(developmental delay with variable intellectual impairmentand behavioral abnormalities，DDVIBA)发 病 率 约 为1%3%1。DDVIBA 的临床表现和病因多种多样，其中智力发育障碍和注意力缺陷多动障碍(attentiondeficit hyperactivity disorder，ADHD)是常见的临床表现，遗传学变异是其常见的病因之一，早期明确神经发育障碍是否源于基因变异，有助于指导治疗，减少不必要的用药及其相应的药物副反应。外显子测序可以同时识别单核苷酸变异(single-nucleotide variants，SNVs)和某些结构变异(structural variants，SV)，对于是否存在遗传变异介导的神经精神异常具有重要的诊断价值。随着基因检测技术在临床广泛使用，基因变异导致的神经发育障碍日益增多，以每月 14 个以上新致病基因的速度递增，其中 78%借助于外显子组测序1。TCF20(也称为 A1、SPBP、SPE 结合蛋白)作为共激活剂，可以与多种结构和功能上完全不同的转录因子上的启动子或增强子中的靶序列结合，如 c-Jun、Ets、Sp1 和 Pax62。TCF20 基因定位于细胞核，在脑组织中表达较高3，尤其在海马体和小脑表达最高4。在人类病理学中，TCF20 基因致病变异或缺失可以导致DDVIBA(OMIM:618430)5。多 种 新 发 或 遗 传 性TCF20 SNVs 和 SV 变异可以导致轻至中度的智力障碍，伴 或 不 伴 自 闭 症 谱 系 障 碍(autism spectrumdisorder，ASD)、成比例的过度增长和肌肉张力减退6-9。本文报道 1 例药物治疗无效且同时出现药物副反应，外显子测序结果显示 TCF20 基因新发 c1198C T 杂合突变的 DDVIBA 患儿，以提高 TCF20基因变异在 DDVIBA 作用中的认识。1临床资料1 1病例摘要患儿，男，7 岁 10 月，因与“同伴交往欠佳，注意力不集中”就诊。家长主诉患儿平时注意力不佳，小动作较多，作业拖拉，考试成绩在班级倒数，与同伴交往技巧性欠佳，经常重复提问，情绪尚稳定，平时爱咬指甲，饮食、睡眠可，生活环境无特殊。既往有“川崎病”病史。患者母亲孕 1 产 1，孕期体检正常。患儿 6 个月翻身，7 个半月会坐，不会爬行，15 个月走稳。家族史无特殊。查体:身高 138 3 cm，体重 25 7 kg，血压111/78 mmHg，心率96次min1，神志清醒，精神和反应尚可，五官头颅外观无异常，心肺听诊无明显异常，四肢活动正常。心理评估:韦氏儿童智力量表(第四版)评估言语理解指数-知觉推理指数-工作记忆指数-加工速度指数-总智商分别为 78-77-88-86-78 分。多动症诊断量表(DSM-IV)评估注意力分散/多动冲动分别为 5/4，结果阴性;康奈氏儿童行为量表评估，品行问题-学习问题-心身问题-冲动多动-焦虑-多动指数结果分别为 0 58 2 0(+)0 4(+)1 75(+)0 75 1 6;视听整合持续测试(综合控制力商数/综合注意力商数)，结果为 86/56(+);孤独症行为量表(autism behavior checklist，ABC)40 分，阴性;儿童孤独症评定量表，27 分(阴性)。实验室检查:血生化、血常规、尿常规、红细胞计数及甲状腺功能 7 项检查均未见明显异常。头颅 MI 平扫未见明显异常。结合临床表现及心理评估结果为“智力发育异常伴注意力缺陷多动障碍(ADHD)”诊断为 DDVIBA，给予盐酸托莫西汀胶囊治疗，目标剂量 1 2 mg(kgd)1，最大剂量为 1 4 mg(kgd)1，并给予家长培训，提高家长的养育技巧，增加家长对患儿的行为管理能力。患儿加量至 35 mgd1时，注意不集中、好动症状改善不明显，同时发现患儿心音强、心率 129 次min1，血压111/78 mmHg，常规心电图检查提示心动过速，暂停服用盐酸托莫西汀胶囊，转诊心内科。心内科追问病史诉患儿爬楼时喘、口唇稍发紫，动态心电图见阵发性窦性心动过速，偶见室性早搏 41 次，平均心率 109 次min1，最慢 55 次min1，最快 182 次min1。诊断为窦性心动过速、室性期前收缩，给予酒石酸美托洛尔片 12 5 mg次1，每日两次，辅酶 Q10 片 10 mg次1，每日 3 次，两个月后症状改善。1 2外显子测序及建模分析经患儿家属同意，行外显子组基因组测序及家系分析，结果显示患儿 TCF20 基因存在一个新发的杂合突变 c 1198C T，导致氨基酸改变 p Q400X，为无义突变，且为尚未报道的新变异。依据美国医学遗传学与基因组学学会(The American College of MedicalGenetics and Genomics，ACMG)遗传变异分类标准，判定该变异为致病性变异(PYS1+PS2+PM2)，支持遗传变异导致的 DDVIBA 的诊断。Sanger 测序结果显示患儿携带 TCF20 基因 c 1198C T 杂合突变，患儿父母均不携带该变异位点(图 1)。在线 Swiss-Model 同源建模软件进行蛋白三维结构的同源建模分析显示(图2)，该变异点导致 TCF20 基因在第1198 号核苷酸由胞嘧啶(C)变为胸腺嘧啶(T)，发生无义突变，导致蛋白质翻译提前终止，导致 TCF20 基因从 400 位氨基酸开始之后的蛋白质结构均丢失，包括 螺旋、折叠、loop 区域，产生截短蛋白，对蛋白质的功能产生影响。目前患儿在门诊随访，定期给予家长指导。155周亚男，等 TCF20 基因新发 c1198C T 杂合突变致发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常一例并文献复习A 患儿存在 c 1198C T 杂合突变;B 患儿父亲该位点无变异;C 患儿母亲该位点无变异图 1TCF20 基因 Sanger 测序结果2讨论DDVIBA 是一种由染色体 22q13 上的 TCF20 基因突变引起的罕见的常染色体显性遗传神经发育障碍，主要的临床表现包括智力发育障碍、语言障碍，行为异常等，可能还伴有其他可变的多系统异常如颅面部畸形、肌张力减退、癫痫、过度生长等6-8，10-11。鉴于该病的临床表现缺乏特异性，及早的基因检测有助于早期诊断和后续治疗。本文报道 1 例以 ADHD 为主要临床表现的 DDVIBA 患儿，外显子测序显示患儿存在TCF20 基因 c 1198C T 突变，这一突变目前尚未见报道，以期望引起临床医生的重视，提高对本病的认识。TCF20 基因也称为基质溶血素-1 血小板衍生生长因子响应元件结合蛋白 Stromelysin-1 platelet-derivedgrowthfactor(PDGF)-responsiveelementbindingprotein，SPBP，由 6 个外显子组成，含有 1 900 多个氨基酸，并具有多个功能域，与其他转录因子相互作用，也称为转录激活因子或抑制因子12，最初认为 TCF20基因是一种参与基质溶素-1(Stromelysin-1)转录的转录调控因子，SPE 是基质溶酶-1 基质金属蛋白质酶3(matrix metalloproteinase，MMP3)启动子的一个元件，A 野生型蛋白质整体图，第 400 位氨基酸为 C;B 突变型蛋白质整体图，第 400 位氨基酸为 T，导致从 400 位氨基酸开始之后的蛋白质结构丢失对蛋白质的功能产生影响，包括 螺旋、折叠、loop 区域图 2在线 Swiss-Model 同源建模软件进行蛋白三维结构的同源建模分析注:C 1198C T 为本例新发现的变异图 3TCF20 变异10(有修饰)255现代医学(Modern Medical Journal)2023 年 4 月，51(4)TCF20 基因与基质溶酶-1 PDGF 响应元件(SPE)相结合，通过一个特定的 DNA 序列参与 MMP3 启动子的转录激活13。研究还显示 TCF20 基因作为转录激活因子在多种结构和功能完全独立的转录因子，如E、SP1、c-Jun、Ets-1、SNUF、PAX6、A 的转录中同样发挥作用2，13-14。TCF20 基因在大脑皮层中高度表达，对神经发育至关重要，DNA 去甲基化因子 TDG 是TCF20 的下游靶基因，TDG 控制 T 细胞因子 4(T-cellfactor 4，TCF-4)启动子区域的 DNA 甲基化水平，影响TCF-4 的表达和调节神经分化，在小鼠胚胎的神经干细胞中，研究表明 TCF20 基因缺陷会影响小鼠神经的形成，减少了神经元的数量，从而导致脑功能异常6。ett 综合症(ett syndrome，TT)和 MECP2 重复综合征(MECP2 duplication syndrome，MDS)均表现为认知、运动和情绪异常及多器官损害，源于 MECP2 基因变异。Zhou 等15 在 1 例 TT 样的神经系统病变中发现存在 TCF20 PHF14 亚单位错义突变，推测是源于TCF20 PHF14 亚单位基因变异，导致 TCF20 基因和MECP2 相互作用丧失，TCF20 基因可通过调控甲基CpG 结 合 蛋 白 2(methyl-CpG-binding protein 2，MECP2)依赖的基因表达，在维持正常脑功能中发挥重要作用。多种新发或遗传性 TCF20 基因 SNPs 和 SV 突变可以导致神经发育异常。Jonathan 等5 总结了已报道的71 种 TCF20 突变类型，其中移码突变(41 例)，停止获得突变(19 例)，错义突变(7 例)，典型剪接位点突变(1 例)，3 例 22 号染色体结构变异(1 例染色体臂间倒位，2 例缺失)，在此基础上，Schafgen16 等又报道了3 例 TCF20 基因重复复制所致的神经发育障碍。本文患儿基因检测发现22q13 2 区带 TCF20 基因有1 个杂合突变，在 1198 号核苷酸由胞嘧啶(C)变成胸腺嘧啶(T)，导致翻译提前终止，患儿父母均无此突变，因此为新发突变，该突变导致所编码的蛋白质发生截短，从而导致蛋白质正常功能的丧失，出现一系列临床症状，丰富了 TCF20 突变类型的种类。智力残疾和/或发育迟缓(如运动发育迟缓，语言发育迟缓)几乎是所有 DDVIBA 患者的主要临床表现1-2，9-10，本例患儿智力水平(IQ78)落后于正常儿童，与既往报道病例相似。多数 DDVIBA 患者同时存在行为异常，其中最常见的是孤独症谱系障碍(autismspectrum disorder，ASD)和 ADHD7-8，10-11，16-17。本例患儿虽然在和同伴交往、情绪控制等方面存在一定的问题，尚未达到 ASD 的临床诊断标准;注意力缺陷多动问题是本例患儿主要存在的异常行为同时也是其就诊的主要原因。除了智力障碍及行为异常外，DDVIAB患者还可能伴有其他可变的多系统异常，2019 年，Torti 等10 和 Vetrini 等2 分别总结了 27 例和 32 例新发的 TCF20 基因突变个体的临床特征，并对之前已报道的患者进行总结，发现颅面畸形较为常见，具体可表现为斜头畸形、短头畸形、大头畸形、长脸、高额头、眼睛深陷、眼睑下垂、内眦赘皮、面中部后缩、鼻梁凹陷、短鼻、蒜头鼻、帐篷状上唇、低位耳等等，另外其他畸形特征还包括乳头内陷、乳头倒置、锥形指、手指屈指畸形、并指/趾、脊柱侧凸等等。虽然在多数患者中有轻微的颅面异常，但无特定可识别的统一表型，畸形表征高度可变，甚至未见颅面畸形，本例报道未见明显畸形的颅面特征及其他肢端畸形，与以往报道的部分病例10-11 一致。尽管 DDVIBA 患者的神经系统症状较明显，但大多数患者的头颅 MI 正常10-11，本例患儿头颅 MI 也未见明显病变。另有一部分患者存在张力减退、癫痫、过度生长、胃肠道问题以及视力问题等，泌尿系统、心血管系统、免疫系统疾病在以往的研究中偶有报道10-11，16，本例患儿尚未出现以上系统异常，后期仍需要进一步随访。本研究发现的 DDVIBA 患儿临床表现较轻，除了智力问题和 ADHD 外，其他未见明显异常，因此很难与其他 ADHD 伴智力落后儿童进行区分。本例患儿早期接受药物治疗，注意力缺陷、多动症状缓解不明显，同时出现明显的药物副反应，如腹部不适、呕吐、心率加快，伴发频发室性早搏。本例患儿在药物治疗效果不佳、出现副反应的情况下，尽管没有家族史，我们进行了外显子测序，结果显示患者儿存在 TCF20 基因新发 c 1198C T 突变，在线 Swiss-Model 同源建模软件进行蛋白三维结构的同源建模分析显示，该变异点导致 TCF20 基因在第1198 号核苷酸由 C 变为 T，发生无义突变，导致蛋白质翻译提前终止，导致 TCF20 基因从 400 位氨基酸开始之后的蛋白质结构均丢失，包括 螺旋、折叠、loop 区域，产生截短蛋白，对蛋白质的功能产生影响。因此对于无明显病因所致儿童发育迟缓，后期伴发一定的行为问题并且临床治疗干预后无明显改善的患者，可能需引起临床医生的重视，及时进行全外显子组测序，以期尽早明确有无遗传变异导致的 DDVIBA。综上，本文报道对药物治疗无效的 1 例 ADHD 患儿，应用外显子组测序技术发现 TCF20 基因新发 c1198C T 突变，Swiss-Model 同源建模分析显示此变异导致 TCF20 基因突变产生截短蛋白，这一突变在国内外尚未见报道，丰富了 TCF20 基因的变异谱。355周亚男，等 TCF20 基因新发 c1198C T 杂合突变致发育迟缓伴各种智力障碍和行为异常一例并文献复习 参考文献 1FEEO G，GUTTMACHE A E，MEFFOED H C，et al Ge-nomics，intellectual disability，and autism J N Engl J Med，2012，366(8):733-743 2VETINI F，MCKEE S，OSENFELD J A，et al De novo andinherited TCF20 pathogenic variants are associated 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